包利文，武革

(廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科，廣東 湛江 524001)

利拉魯肽治療肥胖研究進展

包利文，武革

(廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院內分泌科，廣東 湛江 524001)

肥胖是代謝性疾病以及各種腫瘤的危險因子，治療肥胖包括生活方式干預、藥物治療、外科手術，如果生活干預的效果不理想，則需要加用藥物治療。2014年12月，利拉魯肽被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于治療肥胖，本文就利拉魯肽利拉魯肽相關基礎研究以及臨床應用做一綜述。

利拉魯肽；肥胖；胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)；GLP-1類似物；GLP-1激動劑

肥胖是以不斷增加身體脂肪堆積為特征的慢性新陳代謝疾病[1]。肥胖相關的合并癥如2型糖尿病、心血管疾病、某些腫瘤等增加了肥胖的嚴重性；從1980至2013年，肥胖和超重的成年人發(fā)病率增加27.5%，兒童發(fā)病率增加47.1%，據統(tǒng)計，2013年全球肥胖或者超重的患患者數為21億人，中國成人男性超重、肥胖發(fā)病率分別為28.3%、3.8%，中國成年女性分別為27.4%、5.0%[2]。肥胖已成為全球公共衛(wèi)生問題。

1 利拉魯肽基礎研究

GLP-1由腸粘膜L細胞分泌，一旦進入循環(huán)，迅速被DPP-Ⅳ酶降解，其半衰期低于2 min。利拉魯肽是一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，和人類GLP-1結構97%同源，它能降低糖化血紅蛋白、收縮壓、和甘油三脂、自由脂肪酸、副作用少[3-5]。在中樞神經系統(tǒng)，GLP-1存在于尾部腦干(Caudal brainstem)孤束核(NTS)的神經元中[6]，孤束核神經元發(fā)送GLP-1到參與進食行為與能量平衡的腦組織調節(jié)食物攝取。GLP-1通過G耦聯(lián)蛋白的G樞神經系統(tǒng)的GLP-1受體mRNA主要分布在和食物攝取、體重減輕相關的區(qū)域，如：下丘腦弧形和背內側核、臂旁核、伏核、孤束核和最后區(qū)(Area postrema)[7]。研究表明，GLP-1通過外周和中樞GLP-1受體降低食物攝入減緩胃排空、降低體重；外周使用GLP-1受體阻斷劑Exendin(9-39)可以抑制GLP-1(全身性用藥時)的作用，在中樞使用Exendin(9-39)則不能抑制GLP-1(全身性用藥時)的作用[8-13]。分別給非肥胖大鼠外周予利拉魯肽和Exendin-4，發(fā)現抑制食物攝入的作用和藥物劑量相關，但是只有利拉魯肽才可以降低體重[14]。在給藥方式上，腹膜內注射比皮下注射利拉魯肽效果更為明顯。給飲食誘發(fā)肥胖的大鼠予7 d療程的利拉魯肽和Exendin-4，產生同樣的減少食物攝入和體重的作用。當在大鼠中樞預先給予GLP-1阻斷劑Exendin(9-39)，兩種激動劑產生的降低食物攝入的作用則被阻斷。這表明這兩種激動劑也是通過激動GLP-1受體起作用的[15]。

為了解外周給藥利拉魯肽和Exendin-4產生效果的位置是在外周還是中樞，一些研究采用了外科手術聯(lián)合藥理學的方法，外周給藥Exendin(9-39)不能阻斷利拉魯肽和Exendin-4的效果；而在中樞給藥Exendin (9-39)能夠減弱、但不完全消除利拉魯肽和Exendin-4降低食物攝入效果，也不能逆轉利拉魯肽引起的體重變化[16]。而對傳入性迷走神經受到阻滯的動物，予GLP-1受體激動劑后，其食物攝入依然可以被抑制，但是需要較高的藥物劑量；這些研究表明外周給藥利拉魯肽和Exendin-4同時作用于外周和中樞的GLP-1受體，從而產生抑制食物攝入降低體重的作用；這也說明長效GLP-1受體激動劑在抑制食物攝入和減輕體重體重效果的機制和原生GLP-1有些差異。這種差異可能是GLP-1類似物有更長的半衰期在外周產生出持續(xù)的生理作用。同時也有一些證據表明利拉魯肽能夠通過血腦屏障刺激中樞GLP-1受體。

利拉魯肽減少食物攝入和體重的一個潛在的機制是在能量消耗方面起作用，在嚙齒動物中樞注射利拉魯肽能刺激棕色脂肪生熱作用和誘發(fā)白色脂肪組織變成棕色脂肪[17]。通過在下丘腦各個核分別注射利拉魯肽，實驗結果證明下丘腦腹內側核(VMH)中介這個作用。因為VMH里面的AMPK和棕色脂肪組織的生熱作用有關聯(lián)，AMPK和利拉魯肽引起的棕色脂肪組織生熱作用的重要性也已經被評估。在第三腦室給予AICAR，一種AMPK催化劑，能夠阻止利拉魯肽引起的體重減輕，但是不能影響抑制食物攝取作用，這表明VMH的AMPK參與了中樞GLP-1對棕色脂肪組織和白色脂肪組織的作用。大量的研究表明，下丘腦弓狀核也在利拉魯肽引起體重減少扮演了關鍵角色[18]。長期的利拉魯肽治療明顯增加了弓狀核可卡因的表達和苯丙胺的轉錄，但是并不增加神經肽Y (NPY)和刺鼠相關蛋白(AgRP)基因表達，利拉魯肽在體重減輕的過程中出現能量不足時，阻斷NPY/AgRP系統(tǒng)對食物攝入正常刺激，從而有利于持續(xù)減輕體重。利拉魯肽的另一個作用機制和肝臟的腺苷酸環(huán)化酶3(AC3)有關。早在2007年，Nordmen等在瑞典對2型糖尿病和肥胖患者進行一項遺傳相關性研究，其報告稱AC3遺傳多態(tài)性和體重指數(BMI)有關，且具有保護作用[19]。Wang等開發(fā)出AC3缺乏的小鼠，并發(fā)現隨著時間的增加，小鼠的脂肪和脂肪細胞也增加[20]。Liang等在C57BL/6-J和db/db鼠上的實驗結果提示在肥胖以及糖尿病的小鼠上使用利拉魯肽，AC3在mRNA和蛋白質層面上的表達則增加，而BMI、空腹血糖，胰島素抵抗指數降低，他們認為是利拉魯肽激活了AC3的表達，從而降低BMI[21-22]。

除了上述機制，GLP-1對食物攝取的影響和獎勵行為(reward behavior)有關。和獎勵行為相關的傳統(tǒng)中樞是中腦邊緣的腹側被蓋區(qū)(VTA)和伏核(NAc)。VTA發(fā)送多巴胺到NAc協(xié)調形成目標導向的動機行為，從而增強對食物的需求。許多與進食有調節(jié)作用的經典激素都對VTA、NAc核有直接的影響，GLP-1也不例外，早在1999年就有GLP-1涉及獎勵行為的神經解剖學跡象被發(fā)現，GLP-1受體mRNA和GLP-1免疫反應性被發(fā)現在VTA、NAc和其他相關的區(qū)域，包括外側下丘腦、外側系帶等等。GLP-1在中樞神經系統(tǒng)的后腦孤束核(NTS)GLP-1神經元產生，中腦緣的VTA、NA接受NTS的神經支配。根據立即早期基因(Immediate early gene)表達分析，GLP-1和它的類似物增強中腦邊緣系統(tǒng)的神經活性。在NAc局部應用GLP-1，表達立即早期基因，c-foc，的神經元數量較前增加；VTA是關鍵調節(jié)獎勵行為的神經核，它包含分泌多巴胺激素的神經細胞主體；選擇性地在VTA局部注射Exendin-4同樣引起減少食物攝入和體重減輕。一些在NAc上類似研究也得出同樣的結論[23-25]。

2 利拉魯肽治療肥胖臨床試驗

LEAD研究包括6個隨機試驗，這些試驗表明利拉魯肽能除了能控制2型糖尿病患者血糖外，還能有效降低體重[26]。目前已經開展很多臨床試驗用于評估利拉魯肽治療非2型糖尿肥胖患者的安全性、耐受性和有效性。Astrup等[27]在歐洲行多中心雙盲，安慰劑對照和比較試驗，共有564例患者(BMI：30～40 kg/m2)參與這個研究。對患者的隨機干預包括：安慰劑、利拉魯肽1.2 mg、1.8 mg、2.4 mg或者3.0 mg每天一次皮下注射，或者奧利司他120 mL口服，每天3次。研究歷時20周，開始4周為劑量增加期，隨后16周為劑量恒定期。該研究設定的兩個主要終點值：體重減輕5%、10%的患者比例和體重減少數值。次要終點值為血壓、膽固醇水平等代謝參數。20周后，利拉魯肽組平均減少體重4.8 kg，安慰劑組平均減少2.8 kg，奧利司他組減少4.1 kg。體重減少超過5%的患者比例在利拉魯肽1.2 mg組、1.8 mg組、2.4 mg組、安慰劑組組間差異有統(tǒng)計學意義，體重減少超過5%的患者比例在利拉魯肽3.0 mg組最高。為了觀察利拉魯肽在維持體重的有效性和安全性，該研究進一步擴展至104周。奧利司他組保持不變，安慰劑組和利拉魯肽組予利拉魯肽2.4 mg每天一次，共32周，然后52周至104周增至3.0 mg。1年后，利拉魯肽體重減少5%、10%的患者比例分別為73%、37%，明顯比奧利司他的44%、14%多。持續(xù)使用利拉魯肽2年后，體重減少5%、10%的利拉魯肽組患者比例分別為52%、26%，也明顯比奧利司他組的29%、16%多[27]。

Pi-Sunyer等[28]開展了一個56周的利拉魯肽隨機、雙盲試驗。試驗將3 731個非2型糖尿病、BMI≥30或者≥27(伴有血脂紊亂、高血壓)的患者按照2:1的比例隨機分為每天一次、皮下注射利拉魯肽3.0 mg組和安慰劑組。兩組患者的基線特征大致相同。主要聯(lián)合終點值：體重變化，體重減少超過5%、10%的患者比例。次要終點值：BMI、腰圍血糖控制變量、心血管生物指標、健康相關的生活質量的改變。結果顯示，在第56周，利拉魯肽組患者平均減重8.4 kg，安慰劑組患者平均減重2.8 kg。體重減少超過5%、10%的患者比例利拉魯肽組為63.2%、33.1%，安慰劑組為27.1%、10.6%。在次要終點值方面利拉魯肽組，安慰劑組更能降低BMI、腰圍、血糖水平和改善心血管生物指標、健康相關的生活質量。

SCALE-Maintenance試驗用于觀察利拉魯肽在減重后對體重維持的作用。該試驗是對有高血壓或者血脂紊亂的肥胖患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。在隨機化之前，患者必須通過減少熱量攝入的方式減少體重5%以上。在開始的4到8周里，體重減少5%以上的患者按照1:1方式隨機分到安慰劑組或者利拉魯肽3.0 mg組，兩組患者的基線特征大體相同。在主要終點值方面，利拉魯肽組體重比隨機化時平均減少6%，81%利拉魯肽組患者能夠維持之前的減重5%，安慰組只有48.9%。50.5%左右利拉魯肽組患者能夠在隨機化后繼續(xù)減輕5%。安慰組只有21.8%。在次要終點值方面，利拉魯肽明顯降低BMI、縮小腰圍、降低HbA1c和空腹血糖，改善甘油三酯濃度、降低C反蛋白、降低收縮壓[29]。

多囊卵巢綜合征和肥胖緊密相關，發(fā)病率高達50%～80%。適當減輕體重，甚至體重減少低于10%就能明顯改善患者生殖功能。然而，目前對該類患者的減重治療并不令人滿意，Sever等[30-32]通過12周的臨床試驗，表明能夠明顯降低此類患者的體重；對二甲雙胍不敏感的多囊卵巢綜合征患者，他們使用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍也明顯降低此類患者的體重。

3 展 望

肥胖的基本原因是攝入和消耗的能量平衡，高熱量食物的攝入和城市化、交通方式和采用坐姿的工作方式導致肥胖發(fā)病率不斷上升。在生活方式改變的基礎上，利拉魯肽能抑制食物攝入、減低體重；其發(fā)生機制尚未明確，它同時作用于外周和中樞GLP-1受體。它的作用中樞可能是在下丘腦、后腦以及和獎勵活動相關的區(qū)域。一系列臨床試驗表明，它比安慰劑以及奧利司他減重效果更好，并有很好的持續(xù)性、耐受性、安全性，是一種非常有潛力的肥胖治療用藥。

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Progress of liraglutide applied to obesity.

BAO Li-wen,WU Ge.Department of Endocrinology,the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA

Obesity is a risk factor for metabolic diseases,as well as a variety of tumors.The treatments of obesity include lifestyle intervention,medication,and surgery.If the effect of life intervention is not ideal,drugs are needed. In December 2014,liraglutide was approved by U.S.Food and Drug Administration(FDA)for the treatment of obesity. This review summarized the basic research and clinical application.

Liraglutide;Obesity;Glucagon-like peptide 1(GLP-1);GLP-1 analog;GLP-1 agonist

R589.2

A

1003—6350（2016）09—1474—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.034

2016-01-21)

廣東省科技計劃項目(編號：2011B031800231)；廣東省醫(yī)學科研項目(編號：B2011243)；湛江市科技計劃項目（編號：201B01099)

武革。E-mail：wuge427427@126.com