馮娟 夏維波

·綜述·

維生素D結(jié)合蛋白研究進展

馮娟 夏維波

維生素D結(jié)合蛋白(DBP)最初被稱為簇特異性成分(group-specific component)，簡稱Gc蛋白，是一種多功能的糖蛋白，具有高度多態(tài)性，DBP基因多態(tài)性會影響其水平及其與維生素D及其代謝產(chǎn)物的親和力，從而可能影響功能性25(OH)D3水平。它不僅與骨質(zhì)疏松相關(guān)，同時也與多種骨外疾病相關(guān)。

維生素D結(jié)合蛋白；基因多態(tài)性；維生素D；骨質(zhì)疏松

維生素D結(jié)合蛋白(DBP)對人類健康至關(guān)重要，近年來有越來越多的研究涉及DBP，其中DBP與骨礦鹽代謝的關(guān)系為該領(lǐng)域的研究熱點，DBP與骨外疾病的關(guān)系也日益受到學(xué)者們的重視。本文將從DBP的一般特征、基因多態(tài)性、對血25(OH)D3水平的影響、與骨質(zhì)疏松及骨外疾病的關(guān)系等方面作一綜述。

1 DBP的一般特征

1.1 DBP的理化和生物學(xué)性質(zhì) 1959年Hirschfeld首次發(fā)現(xiàn)人血漿中有一種新的蛋白質(zhì)，根據(jù)其免疫學(xué)特性命名為簇特異性成分(group-specific component)，簡稱Gc蛋白，同年Thomas等也發(fā)現(xiàn)人血漿中有一種新的蛋白質(zhì)，因其能結(jié)合維生素D而稱之為DBP，但二者的關(guān)系并未被注意到，直到1975年Daiger等證明Gc蛋白也能結(jié)合維生素D，且這種結(jié)合是特異性的，二者在電泳行為、親和力、結(jié)合容量等許多特性方面都幾乎相同，從而認定二者是同一種蛋白質(zhì)，現(xiàn)在普遍稱之為DBP[12]。人DBP基因位于4號染色體(4q12-q13)，基因長度約為35 kb，包含13個外顯子和12個內(nèi)含子[3]。DBP基因在人體多個組織中表達，血漿DBP主要由肝臟合成，由458個氨基酸組成，包含3個結(jié)構(gòu)域，相對分子質(zhì)量52 000～59 000(取決于其糖基化狀態(tài))，其正常血漿濃度5.52×106～7.93×106mol/L(0.32～0.46 g/L)，蛋白電泳行為屬于α2-球蛋白[3]。DBP的血漿半衰期為2.5～3 d[3-4]。Bouillon等[5]研究發(fā)現(xiàn)，妊娠或口服雌激素時血清DBP水平升高，并且觀察到DBP的水平全年恒定，沒有明顯季節(jié)差異。而在有肝臟疾病、腎病綜合征或嚴重營養(yǎng)不良時DBP水平降低[3]。

1.2 DBP的功能 眾多人口研究并未發(fā)現(xiàn)DBP基因缺失或重大改變，推測該基因的缺失或重大改變的個體可能難以生存下來，提示DBP對人類生存至關(guān)重要[6-7]。DBP是血漿中維生素D及其代謝產(chǎn)物最主要的轉(zhuǎn)運蛋白，對它們的親和力依次為25(OH)D3=24，25(OH)2D3=25，26(OH)2D3>1，25(OH)2D3>維生素D3，并且DBP對維生素D3和維生素D2的親和力沒有明顯差異[1]。1999年Safadi等對野生型小鼠(DBP+/+小鼠)和不表達DBP的小鼠(DBP-/-小鼠)的研究提示，DBP顯著延長了25(OH)D3的半衰期，對于維持血清維生素D濃度穩(wěn)定、調(diào)節(jié)其生物活性及靶器官反應(yīng)性起重要作用[4]。此外，DBP在循環(huán)中的濃度遠高于其主要的配體25(OH)D3，只有不到5%的DBP與維生素D結(jié)合，提示它還有其他功能[7]。DBP上有肌動蛋白結(jié)合位點，位于第373～403氨基酸殘基之間。研究發(fā)現(xiàn)DBP還參與脂肪酸運輸、肌動蛋白清除、活化巨噬細胞(通過DBP-巨噬細胞活化因子)和趨化作用等[3，6]。

2 DBP基因多態(tài)性

人類DBP具有高度基因多態(tài)性，已有超過120種基因變異體被報道，其中最常見的3種類型是Gc1F、Gc1S、Gc2，它們最初是通過電泳方法發(fā)現(xiàn)的，各自的等電點不同，Gc1F、Gc1S和Gc2的等電點為分別為4.94～4.84、4.95～4.85、5.1[8-9]。DBP與維生素D代謝產(chǎn)物的親和力可能和等電點相關(guān)，等電點低的DBP與維生素D代謝產(chǎn)物的親和力高[8，10]。另外，這些常見等位基因的分布頻率有種族、地區(qū)差異，且可能與皮膚色素沉著和日照強度相關(guān)：色素沉著的(黑色)和角化的(黃色)皮膚的人群中Gc1F等位基因的頻率高于白種人，而白種人中Gc1S頻率更高[11]。這種種族差異在Powe等[12]的研究中得到進一步證實，在658名黑人純合子中，3種等位基因純合子所占的比例依次為Gc1F(92.7%)>Gc1S(5.2%)>Gc2(2.1%)，而在367名白人純合子中依次為Gc1S(76.0%)>Gc2(18.0%)>Gc1F(6.0%)。此外該研究還發(fā)現(xiàn)DBP水平在不同人種間有差異，即黑人的DBP水平低于白人，而DBP基因多態(tài)性可以獨立解釋79.4%的DBP水平差異。實際上這3種分子在結(jié)構(gòu)上的差異很有限，Gc1S、Gc2與Gc1F相比僅是單個核苷酸差異，即單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。Rs7041和rs4588是DBP基因編碼區(qū)(第11外顯子)常見的兩個SNP，rs7041(1296T>G)引起第432位天冬氨酸(Gc1F)變成谷氨酸(Gc1S)，而rs4588(1307C>A)引起第436位蘇氨酸(Gc1F)變成賴氨酸(Gc2)[12-13]。由此可見，DBP具有基因多態(tài)性，黑人中Gc1F表型更常見，其血清DBP水平較低而與維生素D代謝產(chǎn)物親和力較高；而白人中Gc1S表型更常見，其血清DBP水平較高。此外最近Moy等[14]對1 380名男性的全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)了與血清DBP水平高度相關(guān)的兩個獨立的DBP基因SNP，即rs7041(位于外顯子區(qū))和rs705117(位于內(nèi)含子區(qū))，二者的DBP水平均隨最小等位基因拷貝增加而降低。綜上，DBP基因多態(tài)性可能影響DBP水平和親和力，雖然二者之間的關(guān)系尚未完全明確，但對其深入研究有助于了解維生素D的結(jié)合、運輸以及維生素D狀態(tài)對機體健康的影響。

3 DBP對血25(OH)D3水平的影響

維生素D對維持骨骼健康至關(guān)重要,而它的骨外作用也日益受到重視，維生素D不足對骨骼的影響相對明確，包括佝僂病、骨軟化癥、骨折等，其他可能與維生素D不足相關(guān)的骨外疾病包括糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤、多發(fā)性硬化等[15-16]。由于25(OH)D3的半衰期長(15～35 d)及肝臟25羥化酶缺乏激素調(diào)節(jié)，血漿總25(OH)D3濃度被認為是機體維生素D狀態(tài)的指標，用于判定維生素D充足與否[17]。血漿25(OH)D3濃度受多種因素影響，如膚色、日照、飲食等，但眾多研究顯示遺傳因素如DBP基因多態(tài)性也在其中發(fā)揮作用。Wang等[15]對33 996名歐洲血統(tǒng)的受試者進行GWAS，發(fā)現(xiàn)DBP基因rs2282679影響維生素D狀態(tài)，其等位基因C與維生素D不足風(fēng)險增加相關(guān)。Ahn等[16]對4 501名歐洲血統(tǒng)的受試者進行研究，發(fā)現(xiàn)DBP基因rs2282679、rs7041、rs1155563與血漿25(OH)D3水平相關(guān)，rs2282679的C等位基因與維生素D不足風(fēng)險增加相關(guān)。而McGrath等[18]系統(tǒng)評價亦發(fā)現(xiàn)DBP基因rs4588的A等位基因、rs7041的T等位基因與低血漿25(OH)D3水平相關(guān)。維生素D缺乏呈世界流行趨勢，某些兒童和青少年人群也受到影響，Santos等[19]對巴西南部的198名10～18歲女孩的橫斷面研究顯示，循環(huán)25(OH)D3充足(≥75 nmol/L)者僅占9.1%，而維生素D缺乏(<50 nmol/L)者占31.3%，DBP基因rs4588的AA基因型、rs7041的TT基因型以及CT-AT/AT-AT(Gc1F-2/2-2)雙體型和低25(OH)D3水平顯著相關(guān)，即使在調(diào)整了年齡和季節(jié)后也是如此，所以DBP基因型可能與女性兒童和青少年低25(OH)D3易感性相關(guān)。類似地，一項涉及3 129名西非兒童的研究發(fā)現(xiàn)其人群中DBP基因型不同，機體25(OH)D3水平不同，Gc1F/Gc1F攜帶者與25(OH)D3的親和力最高，其25(OH)D3水平最高[20]。此外，北京協(xié)和醫(yī)院的Xu等[21]對來自北京7個社區(qū)的1 494名漢族絕經(jīng)后女性的研究顯示，89.6%的女性維生素D缺乏，DBP基因rs2298849與25(OH)D3水平顯著相關(guān)，其等位基因G可能是25(OH)D3的保護因素。雖然已有大量研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D3水平與DBP基因多態(tài)性相關(guān)，但如何界定維生素D不足或缺乏仍沒有定論。研究發(fā)現(xiàn)，僅使用血漿總25(OH)D3濃度來界定機體維生素D的狀態(tài)可能不夠科學(xué)，如盡管黑人體內(nèi)總25(OH)D3水平較白人低，但黑人的骨密度確高于白人，且其發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險亦低于白人，這難以用總25(OH)D3水平解釋[12]。DBP是維生素D及其代謝產(chǎn)物的主要運載蛋白，血漿總25(OH)D3中85%～90%與DBP緊密結(jié)合，10%～15%與白蛋白結(jié)合，還有不足1%以游離形式存在，后兩者一同被稱為25(OH)D3的非DBP結(jié)合部分[17]。游離激素假說認為與結(jié)合蛋白結(jié)合激素相對不具有活性，而游離狀態(tài)的激素可以發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，即某特定激素的生物活性受其游離狀態(tài)濃度的影響[22]。根據(jù)這一假說，非DBP結(jié)合部分的25(OH)D3可以發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，稱之為功能性25(OH)D3。Powe等[12]研究發(fā)現(xiàn)，盡管黑人體內(nèi)總25(OH)D3水平較白人低，但其DBP水平也較白人低，從而使得二者功能性25(OH)D3的濃度類似，DBP基因多態(tài)性的種族差異似乎可以解釋這個現(xiàn)象。所以對不同人群體內(nèi)維生素D狀態(tài)的判斷，應(yīng)結(jié)合血漿25(OH)D3和DBP水平綜合評估。功能性25(OH)D3的測量方式有直接測量和間接計算兩種，由于前者耗時、耗人力，大多數(shù)的研究尚采用間接計算[23]。但Schwartz等[24]的研究顯示，間接計算得到的功能性25(OH)D3與直接測量差異較大，更進一步的直接測量方法是非常有必要的。

4 DBP與骨質(zhì)疏松

DBP與骨質(zhì)疏松的關(guān)系目前尚未完全明確。已有大量研究顯示DBP基因多態(tài)性與維生素D水平相關(guān)，而維生素D對于維持鈣磷穩(wěn)定和骨健康至關(guān)重要。此外DBP被B細胞和T細胞的糖苷酶去糖基化后轉(zhuǎn)變成強有力的巨噬細胞活化因子(MAF)，即DBP-MAF或GcMAF[25]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，DBP-MAF可能是破骨細胞激活劑，接受DBP-MAF治療的骨硬化癥小鼠破骨細胞數(shù)量增加[26]。此外，近年來有不少研究探討DBP基因多態(tài)性與骨質(zhì)疏松的關(guān)系。Lauridsen等[27]對丹麥595名45～58歲的圍絕經(jīng)期女性進行DBP表型Gc1-1(Gc1S-1S，Gc1S-1F，Gc1F-1F)、Gc1-2(Gc1S-2，Gc1F-2)、Gc2-2與圍絕經(jīng)期骨折風(fēng)險的研究，結(jié)果顯示，3種表型間至少發(fā)生1次圍絕經(jīng)期骨折的風(fēng)險差異很大，在低能量創(chuàng)傷(如站高水平的跌倒)引起的骨折中尤為明顯，其中Gc1-1表型最易發(fā)生骨折，與Gc1-1表型相比，Gc2-2表型發(fā)生圍絕經(jīng)期骨折的相對危險度是0.32(0.13～0.80)，并且發(fā)現(xiàn)Gc1-1表型的DBP水平和可溶性CD163(巨噬細胞標記物)水平較Gc2-2表型高，從而推測DBP表型差異可能引起破骨細胞活性不同；但三者在骨密度和骨轉(zhuǎn)換方面無明顯差異。另一項對俄羅斯伏爾加-烏拉爾地區(qū)絕經(jīng)年后女性DBP基因(TAAA)n多態(tài)性與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究顯示，與對照組相比，DBP(TAAA)10基因型者骨折發(fā)生率更低，而DBP(TAAA)11基因型者骨折發(fā)生率更高。DBP(TAAA)11基因是發(fā)生骨折的一個高危標志(OR=1.93，95%CI：1.06～3.48)，并發(fā)現(xiàn)與DBP(TAAA)10(TAAA)10和DBP(TAAA)10(TAAA)11基因型者相比，DBP(TAAA)10(TAAA)8基因型者股骨頸和腰椎骨密度有降低趨勢[28]。除絕經(jīng)后女性，老年男性也是骨質(zhì)疏松的高發(fā)人群，Taes等[29]對社區(qū)211名男性(>70歲)的研究顯示，DBP基因(TAAA)(n)-Alu多態(tài)性對骨密度、骨轉(zhuǎn)換指標無明顯影響。然而也有研究得出不同結(jié)論，DBP基因(TAAA)(n)-Alu多態(tài)性對DBP水平、骨密度和男性骨折風(fēng)險有影響。Papiha等[30]對26名男性椎體骨折組和21名男性對照組的研究顯示，盡管DBP表型對骨密度無明顯影響，但某些特定的(TAAA)(n)-Alu重復(fù)序列與骨密度降低和椎體骨折相關(guān)，(TAAA)(n)-Alu重復(fù)序列為10/8的基因型是椎體骨折組最主要的基因型，該基因型者血漿DBP濃度較高，而腰椎和股骨頸的骨密度較低，從而認為DBP基因(TAAA)(n)-Alu多態(tài)性可能對男性血漿DBP水平、骨密度和骨折風(fēng)險有重要影響。Al-oanzi等[31]研究中也證實，DBP基因(TAAA)(n)-Alu多態(tài)性與骨密度相關(guān)，它可能影響骨折風(fēng)險，其機制可能是血漿DBP濃度改變從而影響游離維生素D濃度。綜上，目前關(guān)于DBP與骨質(zhì)疏松、骨折的關(guān)系尚無定論，還需要進一步研究。

5 DBP與骨外疾病

研究顯示，維生素D不足可能與糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤、多發(fā)性硬化等骨外疾病相關(guān)。Wang等[32]的一項薈萃分析顯示，DBP基因多態(tài)性與亞洲人2型糖尿病易感性增加相關(guān)，但在白種人中未發(fā)現(xiàn)類似的關(guān)聯(lián)。至于心血管疾病方面，Leong等[33]進行了一項孟德爾隨機化研究，結(jié)果表明DBP與平均動脈壓、缺血性卒中、冠心病等無因果關(guān)系。Michos等[34]在社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險(ARIC)研究中發(fā)現(xiàn)，白人低25(OH)D3水平與冠心病發(fā)生相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)25(OH)D3與DBP基因型(rs7041、rs4588)之間有關(guān)。然而也有研究得出不同結(jié)論，Lutsey等[35]對ARIC研究部分人群隨訪21年，結(jié)果顯示白人低25(OH)D3與心力衰竭發(fā)生相關(guān)，而黑人則不存在此相關(guān)性，但亞組分析顯示，兩個種族在具有高DBP水平遺傳傾向的人群中低25(OH)D3均與心力衰竭相關(guān)。Schneider等[36]研究發(fā)現(xiàn)，高DBP水平的遺傳易感人群卒中風(fēng)險可能更高。關(guān)于DBP與惡性腫瘤的研究結(jié)果也存在爭議：Jorde等[37]的研究顯示，與Gc1S/1S、Gc2/2表型者相比，DBP的Gc1F/1F表型者惡性腫瘤風(fēng)險降低23%～26%(P<0.02)，且Gc1F/1F表型的保護作用難以用25(OH)D3水平差異解釋。此外Peng等[38]針對中國人的研究顯示，DBP基因多態(tài)性rs7041可能增加中國人乙肝相關(guān)肝癌的易感性。也有報道顯示DBP水平可能影響25(OH)D3水平與直腸癌的關(guān)系[39]。然而，Weinstein等[40]進行了一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，較高的維生素D水平大大降低結(jié)直腸癌風(fēng)險，但并未發(fā)現(xiàn)DBP與其相關(guān)。另外，也有研究報道DBP與多發(fā)性硬化、慢性阻塞性肺病等有關(guān)[41-43]。

總之，DBP具有多種重要的生物學(xué)功能，特別是在骨礦鹽代謝方面。它是血漿維生素D及其代謝產(chǎn)物最主要的轉(zhuǎn)運蛋白，目前認為與DBP結(jié)合的25(OH)D3不能被靶組織利用，而非DBP結(jié)合的部分(包括與白蛋白結(jié)合的和游離的部分)可以發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，所以即使血清總25(OH)D3水平相同，由于個體間DBP水平或親和力等的差異，其功能性25(OH)D3的狀態(tài)可能大不相同。值得注意的是DBP具有高度基因多態(tài)性，除了常見的3個分子形式Gc1F、Gc1S、Gc2，還有超過120種罕見的變異類型已被發(fā)現(xiàn)。此外，DBP基因多態(tài)性存在種族差異，并且基因多態(tài)性可能影響DBP濃度、DBP與25(OH)D3親和力等，從而影響功能性25(OH)D3的狀態(tài)，進一步可能影響骨健康。但目前對于功能性25(OH)D3的測量、DBP與骨健康的關(guān)系等仍有待更多更深入的研究。此外，DBP與骨外疾病的關(guān)系也日益受到人們的重視，如糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤、多發(fā)性硬化等，但目前多為觀察性研究，且結(jié)果存在爭議，有待更進一步的研究。

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ResearchprogressofvitaminDbindingprotein

FengJuan,XiaWeibo.

KeyLaboratoryofEndocrinologyofTheMinistryofHealth,DepartmentofEndocrinology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China

XiaWeibo,Email:xiaweibo@medmail.com.cn

Vitamin D binding protein (DBP), originally known as group-specific component(Gc-globulin), is a multifunctional glycoprotein with high polymorphism.In addition，the polymorphism may influence the level of DBP and its affinity with vitamin D and its metabolites，which may eventually influence the level of functional 25-hydroxyvitamin D3.DBP not only has an association with osteoporosis, but also with a variety of diseases outside bone.

Vitamin D binding protein; Gene; Polymorphism; Vitamin D; Osteoporosis

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.017

100730 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點實驗室

夏維波，Email：xiaweibo@medmail.com.cn

2015-05-27)