急性缺血性腦卒中的臨床研究進(jìn)展

王凱華，黃龍堅(jiān)，鄭光珊，朱新華

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

急性缺血性腦卒中的臨床研究進(jìn)展

王凱華1，黃龍堅(jiān)1，鄭光珊1，朱新華2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西南寧530011；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧530001）

缺血性腦卒中；臨床研究；綜述

急性缺血性腦卒中（AIS）相當(dāng)于祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“中風(fēng)病”的范疇，約占腦血管疾病的70%［1］，該病發(fā)生率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高以及痊愈率低，給家庭帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和痛苦。如何降低腦血管病的致殘率及復(fù)發(fā)率是當(dāng)下臨床醫(yī)務(wù)工作者研究的熱點(diǎn)。現(xiàn)將近年來(lái)急性缺血性腦卒中的臨床治療進(jìn)展綜述如下。

1 西醫(yī)治療

1.1 特異性治療特異性治療指針對(duì)缺血損傷病理生理機(jī)制中某一特定環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)。

1.1.1 改善腦部血管循環(huán)改善腦部血管循環(huán)是近年研究熱點(diǎn)，如溶栓、抗血小板聚集、抗凝、降纖、擴(kuò)容等。①靜脈溶栓和血管內(nèi)介入治療：靜脈溶栓是快速打通缺血性腦卒中責(zé)任血管，挽救缺血半暗帶受損神經(jīng)細(xì)胞的一種有效的方法，而經(jīng)典的靜脈溶栓時(shí)間窗為3～4.5 h內(nèi)。但是IST-3試驗(yàn)［2］通過(guò)對(duì)3 035例缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病6 h內(nèi)使用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓，仍可獲益。②抗血小板聚集：不符合溶栓適應(yīng)證且無(wú)禁忌證的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150～300 mg/d，急性期后可改為預(yù)防劑量（50～325 mg/d）［3］；③抗凝：Cochrane系統(tǒng)［4］將23 748例患者納入24個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選取包括普通肝素、低分子肝素、口服抗凝劑及凝血酶抑制劑等藥物進(jìn)行薈萃分析，其結(jié)果提示：抗凝藥并不能降低隨訪期末患者的病死率，雖然治療組于3 h內(nèi)進(jìn)行抗凝治療，其90 d時(shí)結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組，但由于癥狀性出血顯著增加，因此認(rèn)為超早期抗凝治療目前尚不能代替溶栓療法；④擴(kuò)容：Cochrane系統(tǒng)［5］進(jìn)行了18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果提示：對(duì)于缺血性腦卒中后早期進(jìn)行擴(kuò)容，雖然其稀釋血液的作用有利于降低肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成，但其對(duì)于近期或遠(yuǎn)期的死亡率及神經(jīng)功能結(jié)局均無(wú)明顯影響。

1.1.2 神經(jīng)保護(hù)多項(xiàng)研究均提示依達(dá)拉奉可通過(guò)清除氧自由基、激活ERK1/2活性等途徑，從而改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能結(jié)局，且安全性可靠［6-7］。胞二磷膽堿是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑，幾項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)其在腦卒中急性期的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，單個(gè)試驗(yàn)未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)薈萃分析［8］采納了4個(gè)試驗(yàn)（共包含1 372例患者），分析結(jié)果提示：缺血性卒中發(fā)病后24 h內(nèi)服用胞二磷膽堿，患者3個(gè)月內(nèi)神經(jīng)功能全面恢復(fù)的可能性明顯高于安慰劑組，且兩組之間安全性無(wú)顯著差異。

1.1.3 高壓氧及亞低溫治療多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧預(yù)處理可以通過(guò)增加HIF-1α的表達(dá)、下調(diào)MMP-2、MMP-9活性以及通過(guò)穩(wěn)定腦梗死灶周圍區(qū)域葡萄糖的水平，減小乳酸/丙酮酸的比值和谷氨酸鹽、甘油水平等多種途徑，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［9-13］。對(duì)于缺血性腦卒中患者使用亞低溫治療，相關(guān)研究表明，患者體溫下降2～3℃就能較明顯地減輕腦組織缺血對(duì)神經(jīng)功能造成的損害［11］。但就目前而言，這兩種治療手段從具體的方案到其療效和安全性等諸多問(wèn)題均未確切，尚待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以證實(shí)。

1.1.4 新型抗血小板聚集藥替格瑞洛不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，起效的時(shí)間較氯吡格雷更快，其機(jī)理是與血小板表面的P2Y12受體可逆性結(jié)合從而發(fā)揮更強(qiáng)的抗血小板聚集作用［14］，但其顱內(nèi)出血的發(fā)生率較氯吡格雷高［15］。普拉格雷可以不可逆地抑制ADP，引起更為有效及快速的抗血小板聚集作用。一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)對(duì)普拉格雷和氯吡格雷各方面的作用進(jìn)行了評(píng)估，其研究結(jié)果顯示，終點(diǎn)事件發(fā)生率普拉格雷較氯吡格雷有顯著的降低（P＜0.05），但總的出血風(fēng)險(xiǎn)兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［16］。其另一組分析表明［17］：與氯吡格雷比較，腦梗死及短暫性腦缺血發(fā)作患者服用普拉格雷無(wú)明顯的獲益，但一些糖尿病患者口服普拉格雷獲益明顯。目前臨床上應(yīng)用較廣的靜脈抗血小板聚集藥有阿昔單抗、依替巴肽及替羅非班。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于阿昔單抗治療急性缺血性腦卒中的大型臨床研究［18］表明，阿昔單抗組急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損癥狀的恢復(fù)情況及腦卒中復(fù)發(fā)情況均優(yōu)于對(duì)照組。Martin-Schild等［19］研究結(jié)果表明，阿昔單抗對(duì)于進(jìn)展性皮質(zhì)下急性缺血性腦卒中是安全且有效的。一項(xiàng)關(guān)于替羅非班治療急性缺血性腦卒中的大型臨床實(shí)驗(yàn)表明［20］：觀察組在急性腦梗死患者出現(xiàn)癥狀22 h內(nèi)靜脈應(yīng)用替羅非班，對(duì)照組予靜脈滴注氯化鈉溶液，通過(guò)神經(jīng)功能缺損評(píng)分表評(píng)價(jià)，結(jié)果表明兩組神經(jīng)功能缺損評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顱內(nèi)出血率無(wú)明顯的差異，但其后的隨訪表明觀察組病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)照組（P＜0.01）。

1.2 血管內(nèi)治療急性缺血性腦卒中血管內(nèi)介入是有效的治療措施，對(duì)于符合血管內(nèi)治療適應(yīng)證的患者應(yīng)積極地進(jìn)行介入治療。

1.2.1 動(dòng)脈溶栓及靜脈-動(dòng)脈序貫溶栓相比靜脈溶栓而言，動(dòng)脈溶栓的時(shí)間窗更寬，再通率更高。Berkhemer等［21］對(duì)500例缺血性腦卒中患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果提示，對(duì)于前循環(huán)顱內(nèi)段血管近端阻塞導(dǎo)致的急性腦梗死患者，于腦卒中發(fā)病后6 h內(nèi)使用動(dòng)脈溶栓是安全有效的。除此之外，目前越來(lái)越多學(xué)者開始嘗試靜脈-動(dòng)脈序貫溶栓治療。最新的數(shù)據(jù)顯示，在觀察12個(gè)月良好預(yù)后（mRS得分0～2分）的患者中，中度AIS患者（NIHSS評(píng)分8～19分，452例）靜脈-動(dòng)脈序貫溶栓組和單用靜脈溶栓組達(dá)到良好預(yù)后的比例分別為55.6%和57.7%，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而重度AIS患者（NIHSS評(píng)分＞20分，共204例）達(dá)到良好預(yù)后的比例為32.5%和18.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該研究說(shuō)明靜脈-動(dòng)脈序貫溶栓可能對(duì)重度AIS患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有益。但是到目前為止，靜脈-動(dòng)脈序貫溶栓治療的療效和安全性仍有待大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究提供確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［22］。

1.2.2 機(jī)械取栓激光動(dòng)脈溶栓術(shù)是采用激光裝置將激光能量傳遞至血栓內(nèi)，通過(guò)光的熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)將血栓乳化成微小顆粒，從而使血管再通。因激光在使用過(guò)程中會(huì)對(duì)周圍血管造成一定損傷，該技術(shù)目前還在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。機(jī)械碎栓能進(jìn)一步延長(zhǎng)治療時(shí)間窗，具有再通時(shí)間快、再通率高的優(yōu)點(diǎn)。研究結(jié)果顯示支架置入后其閉塞血管再通的比例越來(lái)越高，血管內(nèi)溶栓、取栓、支架置入有很好的前景［23-24］。但幾項(xiàng)關(guān)于急性腦梗死的大型臨床研究試驗(yàn)［25-27］顯示出不令人滿意的結(jié)果：急性缺血性腦卒中的血管內(nèi)介入治療的療效較靜脈溶栓并沒(méi)有取得較大的優(yōu)勢(shì)。Berkhemer等［28］研究顯示，對(duì)于前循環(huán)顱內(nèi)大動(dòng)脈閉塞引起的急性缺血性腦卒中患者，發(fā)病6 h內(nèi)實(shí)施血管內(nèi)介入聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，其療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。

1.3 支架成形術(shù)目前多項(xiàng)臨床研究均顯示出支架成形術(shù)在血管再通治療中的優(yōu)勢(shì)，但仍缺乏大樣本的臨床依據(jù)證明其療效及安全性，因此在《AHA/ASA急性缺血性腦卒中的早期治療指南（2013）》中推薦級(jí)別不高。球囊擴(kuò)張式支架和自膨式支架亦有各自的弊端。球囊擴(kuò)張支架在球囊放置過(guò)程中血管痙攣的發(fā)生率高，支架植入后可引起遲發(fā)的支架內(nèi)血栓形成；自膨式支架順應(yīng)性良好，血管痙攣的發(fā)生率低，但局限性明顯，僅適用于直徑≥2 mm的血管，并需要藥物輔助溶栓才能使遠(yuǎn)端的血管完全再通。另有2項(xiàng)血管內(nèi)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)［29-30］證實(shí)，血管內(nèi)介入聯(lián)合藥物溶栓，可使急性缺血性腦卒中閉塞血管再通及挽救缺血半暗帶腦組織，較標(biāo)準(zhǔn)藥物治療效果更顯著（P＜0.05）。

2 中醫(yī)辨證論治

2.1 中藥湯劑治療

2.1.1 中臟腑田豐瑋等［31］觀察中醫(yī)圍攻方法治療中風(fēng)病中臟腑閉證的療效，對(duì)照組55例常規(guī)給予單純西藥治療，中醫(yī)圍攻組55例在西藥的基礎(chǔ)上采取中藥灌腸及藥枕等多種形式辨證治療，足療程治療后表明中醫(yī)圍攻方案對(duì)急性缺血性腦卒中中臟腑患者有較好療效，在氣管切開率及尿管、鼻飼管拔出時(shí)間方面均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。李長(zhǎng)聰［32］將60例中風(fēng)病中臟腑患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例，其中對(duì)照組采用西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化治療，而治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予鼻飼或灌腸通腑化痰活血醒腦湯，藥用：生大黃、厚樸、芒硝、枳實(shí)、郁金、石菖蒲、桃仁各10 g，全瓜蔞、川牛膝各30 g，膽南星12 g，水蛭15 g，生地黃20 g。加減：舌苔干者加麥冬、玄參各15 g；肢體抽搐者加蜈蚣2條、全蝎6 g；面赤者加羚羊角粉2.4 g；每日1劑。治療后治療組Glasgow評(píng)分為29.50± 4.20分，對(duì)照組為23.33±3.72分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.01）。

2.1.2 中經(jīng)絡(luò)萬(wàn)海同等［33］將參與治療的急性期缺血性腦梗死氣陰兩虛證及瘀血阻絡(luò)證的患者采用隨機(jī)分組法分為兩組，其中實(shí)驗(yàn)組予以養(yǎng)陰益氣活血方（生地黃、石斛、黃芪各15 g，葛根18 g，水蛭3 g，川芎10 g，每日1劑）隨癥加減，治療1個(gè)月后與應(yīng)用血栓心脈寧的患者相比較，觀察得出氣陰兩虛證及瘀血阻絡(luò)證是兩組的基本證型，實(shí)驗(yàn)組總有效率為91.15%（206/226），對(duì)照組總有效率為76.74%（66/86），實(shí)驗(yàn)組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。王君勝等［34］對(duì)急性缺血性腦梗死患者給予常規(guī)西醫(yī)治療加口服通竅健步湯。中藥組成：黃芪60 g，雞血藤30 g，丹參、赤芍各15 g，當(dāng)歸、川芎、天麻各10 g，紅花、桃仁、地龍各12 g，水蛭6 g，炙甘草5 g。每日1劑，14 d為1個(gè)療程。對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)加安慰湯劑治療。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療后治療組的中醫(yī)癥狀積分明顯減低（P＜0.01）。劉剛等［35］臨床觀察了真方白丸子（白附子、半夏、天南星、天麻、全蝎、川烏頭、枳殼、木香）對(duì)缺血性腦卒中中經(jīng)絡(luò)急性期符合風(fēng)痰入絡(luò)證的治療效果。實(shí)驗(yàn)組予常規(guī)治療加真方白丸子治療，對(duì)照組予常規(guī)治療加安慰劑治療。結(jié)果表明，真方白丸子對(duì)急性缺血腦卒中中經(jīng)絡(luò)患者神經(jīng)功能缺損癥狀有明顯的改善作用（P＜0.05）。王愛(ài)軍［36］隨機(jī)將60例急性缺血性腦卒中痰瘀阻絡(luò)證患者分為兩組，空白組予以常規(guī)治療，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用化痰消栓方（黃芪30 g，半夏、天麻、水蛭、白術(shù)各10 g，地龍、三七各9 g，膽南星6 g，酒大黃3 g）治療，共治療2周，通過(guò)觀察比較兩組患者治療前后的臨床療效及中醫(yī)證候、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分，結(jié)果空白組患者總有效率為73.3%，實(shí)驗(yàn)組患者總有效率為90.0%，實(shí)驗(yàn)組患者相關(guān)中醫(yī)證候積分及神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分均低于空白組，兩組療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 中藥注射液治療雷世文［37］將120例腦梗死患者隨機(jī)分成治療組60例（基礎(chǔ)治療+舒血寧?kù)o脈）和對(duì)照組60例（基礎(chǔ)治療+安慰劑），分別在治療足療程前后采用NIHSS神經(jīng)功能檢查量表評(píng)分表比較舒血寧?kù)o脈輸液及安慰劑治療急性腦梗死的有效性，結(jié)果表明舒血寧組治療急性腦梗死總顯效率為90%，對(duì)照組為25%，兩組療效有顯著性差異（P＜0.01）；治療后治療組NIHSS評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。楊保華等［38］將急性腦梗死高齡患者84例隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各42例，對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)治療方法，觀察組則在常規(guī)西醫(yī)治療方法基礎(chǔ)上聯(lián)合血栓通注射液，結(jié)果顯示觀察組治療后中國(guó)卒中量表評(píng)分為8.11±1.96分，明顯低于對(duì)照組的12.54±1.21分（P＜0.05）；且觀察組治療后即刻、7 d的側(cè)支循環(huán)代償改善率均高于對(duì)照組同期情況（P＜0.05），提示血栓通注射液具有改善急性腦梗死患者顱內(nèi)動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的功能，對(duì)缺血性腦卒中的療效顯著。程發(fā)峰［39］通過(guò)Meta分析結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，使用清熱解毒中藥（清開靈注射液、醒腦靜注射液）治療急性缺血性腦梗死療效較顯著，并在改善神經(jīng)功能評(píng)分方面有顯著作用（P＜0.05或P＜0.01）。李可建［40］對(duì)缺血性卒中急性期中醫(yī)優(yōu)勢(shì)治療方藥進(jìn)行研究，經(jīng)Meta分析后得出治療缺血性卒中的最佳補(bǔ)氣針劑為黃芪注射液和刺五加注射液；最佳補(bǔ)氣養(yǎng)陰針劑為參麥注射液和生脈注射液；最佳活血化瘀針劑為燈盞花注射液、三七制劑和葛根素注射液；最佳清熱養(yǎng)陰活血化瘀針劑為脈絡(luò)寧注射液。

2.3 中成藥蔡建盛等［41］將所納入分析的腦梗死患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組50例和對(duì)照組50例，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)治療的同時(shí)加用心腦舒通膠囊，對(duì)照組加用華法林治療，療程均為1個(gè)月。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組總有效率為98.0%，對(duì)照組為84.0%，實(shí)驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。藥理結(jié)果表明，心腦舒通膠囊可增強(qiáng)心肌收縮功能，改善腦細(xì)胞血液循環(huán)，增加缺血部位血液的流通，從而改善腦細(xì)胞代謝。黃慶松等［42］選取小血管閉塞性腦卒中患者80例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各40例，對(duì)照組給予抗血小板聚集藥及改善腦細(xì)胞代謝等治療，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊治療，結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組總有效率為100%，對(duì)照組的總有效率為82.5%，實(shí)驗(yàn)組療效及臨床癥狀改善均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）；治療后實(shí)驗(yàn)組神經(jīng)功能缺損程度相應(yīng)的評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.01）。

3 針灸治療

劉競(jìng)雄［43］運(yùn)用靳三針?lè)ㄡ槍?duì)急性腦梗死患者18例進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，與對(duì)照組（予常規(guī)西醫(yī)治療）比較，針灸組在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量（NIHSS）評(píng)分、修正的蘭氏量表及獨(dú)立生活能力量表（BI）的得分均明顯升高（P<0.05或P<0.01）。李繼英等［44］對(duì)397例急性腦梗死病例進(jìn)行研究，結(jié)果表明，發(fā)病6 h內(nèi)，采用通腦活絡(luò)針刺療法與溶栓治療的NIHSS及BI評(píng)分無(wú)明顯差異且優(yōu)于降纖治療（P＜0.01）；而6~48 h及48 h~14 d兩個(gè)時(shí)間段，采用通腦活絡(luò)針刺療法治療與體針、常規(guī)治療相比，NIHSS及BI評(píng)分均優(yōu)于后兩者（P＜0.05），提示通腦活絡(luò)針刺療法有利于改善急性缺血性腦卒中的神經(jīng)功能缺損程度以及提高生活能力。

4 民族醫(yī)藥的應(yīng)用

蓮花等［45］薈萃分析了蒙藥額爾敦-烏日勒臨床應(yīng)用于缺血性腦卒中的療效觀察，并與多種治療心腦血管疾病的其它蒙藥進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果表明額爾敦-烏日勒療效最為出色，相對(duì)于其它一些治療心腦血管疾病的藥物臨床療效明顯。陳曉鋒等［46］將120例急性腦梗死患者隨機(jī)分為治療組80例和對(duì)照組40例，治療組在常規(guī)治療上加用壯通飲（主要由扶芳藤、黃花倒水蓮、參三七等特色壯藥組成），對(duì)照組在常規(guī)治療上加用血栓通粉針治療，治療5周后觀察療效，治療組總有效率為91.3%，優(yōu)于對(duì)照組的67.5%（P＜0.05）。

5 小結(jié)

由于急性缺血性腦梗死起病急，腦梗死后致殘率及復(fù)發(fā)率高，因此早期藥物治療及缺血性腦卒中后的二級(jí)預(yù)防顯得尤為重要?，F(xiàn)階段尚無(wú)治療腦梗死的特效藥，中醫(yī)和西醫(yī)在急性缺血性腦梗死癥狀改善方面各有特色，中西醫(yī)結(jié)合可揚(yáng)長(zhǎng)避短、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，從而全方位改善急性腦梗死神經(jīng)功能缺損癥狀，減少患者的并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率，減少患者家庭負(fù)擔(dān)，是臨床治療急性腦梗死的有效措施，值得進(jìn)一步深入研究。

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（編輯 陳明偉）

R743.3；R255.2

A

2095-4441（2016）04－0072－05

2016－08－11

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)課題（編號(hào)：桂科攻1355005-4-3）；廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目（編號(hào)：S201502）；廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目（編號(hào)：S201609）

王凱華（1980-），醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)病學(xué)的臨床、科研與教學(xué)工作

黃龍堅(jiān)，E-mail:26367319@qq.com