王艷苓　張蓉

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原發(fā)性肝癌發(fā)生相關(guān)因素研究進(jìn)展

王艷苓張蓉

273500山東鄒城兗礦集團(tuán)總醫(yī)院消化一科

原發(fā)性肝癌(primary carcinoma of liver)是指發(fā)生在肝細(xì)胞內(nèi)或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的癌腫，其中肝細(xì)胞癌占原發(fā)性肝癌的絕大多數(shù)，膽管細(xì)胞癌不足5%，本病惡性程度較高。近年來(lái)在全球范圍內(nèi)均有增加趨勢(shì)，居腫瘤的第5位，死亡率占惡性腫瘤的第3位。我國(guó)是肝癌的高發(fā)國(guó)家，肝癌病例約占全球的55%，死亡率僅次于肺癌，位居第二。肝癌的發(fā)病率在不同的地域間具有明顯差異。東南亞的發(fā)病率最高，其次為非洲撒哈拉地區(qū)、東南亞和南歐,而北歐及美洲的發(fā)病率最低。肝癌病死率高發(fā)地區(qū)集中在江蘇、廣西、福建和黑龍江等省區(qū)；肝癌低發(fā)地區(qū)大多分布在云南、貴州、北京、天津等省市，考慮與各地區(qū)地理環(huán)境、水源及飲食習(xí)慣有關(guān)，男女之比為2.7∶1[1]。本文綜述原發(fā)性肝癌常見的臨床高危因素，預(yù)測(cè)肝癌的發(fā)生，提高肝癌的早期診斷早期治療及治療后較高的臨床存活率。

一、嗜肝病毒感染

(一)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)世界上大約 5%的人口長(zhǎng)期感染 HBV， 而HCC的發(fā)生約53%由HBV引起[2]。HBV 的 X基因是肝炎病毒的轉(zhuǎn)錄因子， 通過基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控和多種信號(hào)途徑影響細(xì)胞增生和凋亡、 抑制損傷DNA 的修復(fù)、 影響細(xì)胞周期進(jìn)程并促腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等[3]。

HBV DNA與HCC的發(fā)生相關(guān)，因而通過有效抗病毒治療能夠延緩或阻止疾病進(jìn)展至肝硬化和HCC。隨著抗病毒藥物( 特別是高基因屏障低耐藥的抗HBV藥物如恩替卡韋、潤(rùn)眾、替諾福韋等)的不斷問世及CHB防治路線圖的提出，控制病毒載量進(jìn)而達(dá)到延緩疾病進(jìn)展、減少HCC發(fā)生已被研究證實(shí)。但是有效抗病毒治療仍未能阻止部分患者發(fā)生HCC的可能原因是在開始治療之前，HBV DNA已與宿主基因整合，引起肝細(xì)胞基因改變和(或)染色體不穩(wěn)定， 開始了成瘤過程，肝細(xì)胞已經(jīng)攜帶HCC易感基因，這些與HCC發(fā)生的持續(xù)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的病毒和宿主因素并未隨著病毒的有效抑制而解除[4，5]。在一項(xiàng)希臘的大型隊(duì)列研究中，818例HBeAg陰性的CHB患者，伴或不伴肝硬化，均使用LAM治療，中位隨訪時(shí)間為4.7年，年齡較大和基線時(shí)即存在肝硬化是發(fā)生HCC的高風(fēng)險(xiǎn)因素，而治療中的病毒學(xué)應(yīng)答則未顯示與HCC發(fā)生相關(guān)[6]，如隨訪中只關(guān)注HBV DNA的變化，有可能會(huì)遺漏HCC的早期發(fā)現(xiàn)。

變異的HBV更易整合進(jìn)宿主肝細(xì)胞，引起宿主細(xì)胞染色體變異，增加宿主細(xì)胞的不穩(wěn)定性，因此許多HCC細(xì)胞可檢出染色體重復(fù)、反向、缺失、易位，病毒基因與宿主基因的融合可活化原癌基因，也可引起抗腫瘤基因的變異，進(jìn)而引起細(xì)胞增殖分化的失控，最終引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[7，8]。有研究顯示，對(duì)于LAM和ADV聯(lián)合有效抗病毒治療中的乙型肝炎肝硬化患者，初始治療時(shí)年齡≥50歲和存在rtM204V/I變異，尤其是rtM204I變異是發(fā)生HCC的高風(fēng)險(xiǎn)因子，因此在這些患者中需要加強(qiáng)HCC的相關(guān)隨訪監(jiān)測(cè)[9]。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，與使用LAM相關(guān)的YMDD變異是發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[10]。亦有研究提出，rtAl81T的存在增加LAM耐藥患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

臨床觀察到即便對(duì)抗HBV治療發(fā)生早期完全應(yīng)答的患者也有發(fā)生HCC的可能。有文獻(xiàn)報(bào)道在CHB患者中，抗病毒治療發(fā)生早期完全應(yīng)答的患者發(fā)生HCC的比例約為4%，而在已經(jīng)進(jìn)展為肝硬化的患者中，3～5年的比例可達(dá)到6.6%～13.8%[12，13]。表明病毒學(xué)應(yīng)答只是抗病毒治療的最初反應(yīng)，而組織學(xué)應(yīng)答可能更直接反映肝損傷，后者最終可能轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)局的不同，而病毒學(xué)應(yīng)答必須維持足夠長(zhǎng)的時(shí)間才能顯現(xiàn)改善臨床結(jié)局的效果。

(二)丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus， HCV)急性HCV感染者大約85%會(huì)轉(zhuǎn)為慢性丙型病毒性肝炎，其中5%～20%患者在5～20年間會(huì)發(fā)展為肝硬化，而每年有1%～2%的患者會(huì)發(fā)展為肝癌。在歐美國(guó)家，超過60%的肝癌與HCV感染相關(guān)；而在亞非國(guó)家，20%肝癌與HCV感染相關(guān)[14]。丙型肝炎肝硬化患者每年肝癌的發(fā)生率約為3%～8%。其中感染HCV基因1型與3型患者更易發(fā)生肝硬化與肝癌[15，16]。在同時(shí)合并HBV、HCV感染的患者中，前S區(qū)缺失，A1762T/G1764A基因突變以及HCV基因1型者更易導(dǎo)致肝癌發(fā)生[17]。

HCV 是 RNA 病毒,通過其負(fù)鏈形式復(fù)制，無(wú) DNA中間體，不能以病毒基因組形式在宿主基因組整合后潛伏和染色體基因組的整合來(lái)解釋 HCV 慢性化及HCV 感染與肝癌發(fā)生的密切關(guān)系。

HCV 核心蛋白在體外有潛在的直接致癌作用。HCV 可能不直接參與細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化， 而間接激活生長(zhǎng)因子、 癌基因或DNA 連接蛋白。HCV 通過引起肝硬化 造成肝細(xì)胞異型增生而間接導(dǎo)致肝癌[18]。

HBV 、HCV 感染是中國(guó)人群PLC 高發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 ，HBV-HCV雙重感染在PLC發(fā)生過程中呈協(xié)同作用[1]。

二、酒精攝入

飲酒是肝癌的高危因素之一[19]，酒精與肝癌的發(fā)生密 切相關(guān) ，其機(jī)制是乙醇可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450E1，活化外源致癌物 ，使自由基生成增多，產(chǎn)生氧化應(yīng)激 ，促使肝損傷、肝硬化，進(jìn)而誘發(fā)肝癌。酒精對(duì)肝細(xì)胞有直接損傷作用,也可通過增加氧自由基(reactive oxygen species, ROS)活性和氧應(yīng)激作用損傷肝細(xì)胞, 酒精還可激活某些參與細(xì)胞損害的細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子-α等)，誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450等微粒體酶的活性，影響DNA甲基化和細(xì)胞信號(hào)通路，增加鐵在肝沉積等途徑，協(xié)同病毒通過激活癌基因(如RAS等)，干預(yù)細(xì)胞凋亡或直接促進(jìn)基因突變而致癌， 有少數(shù)肝癌患者并沒有肝硬化。一項(xiàng)對(duì)歐州38個(gè)國(guó)家2006年新發(fā)PLC 患者(共48 000 例)影響因素的調(diào)查顯示 ，飲酒在 所有PLC致病因素中占到 9.4%，在歐洲南部及東部甚至更高。Chuang等[20]研究了平均每日飲酒量和PLC 的關(guān)系 ，發(fā)現(xiàn)每天攝入酒精0～25 g、25～50 g、50～100 g的相對(duì)危險(xiǎn)度 (RRs) 分別為1.10、1.40、1.81，說明隨著飲酒量的增加原發(fā)性肝癌的發(fā)病率有增高的趨勢(shì)。

三、黃曲霉素

黃曲霉素(aflatoxins)是天然存在不可避免的，由黃曲霉、寄生曲霉、特曲霉等產(chǎn)生的一類具有生物活性的次生代謝物，在糧食油料干果調(diào)味品等100多種農(nóng)產(chǎn)品和食品中均有檢出，污染范圍廣，毒性大，致癌性強(qiáng)，在1993年被國(guó)際研究所定為1類致癌物，黃曲霉毒素B1能誘發(fā)p53基因特定密碼子的特定堿基突變，從而誘發(fā)癌變，為遺傳毒性致癌物[21]。黃曲霉毒素屬肝臟毒，除抑制DNA、RNA的合成外，也抑制肝臟蛋白質(zhì)的合成，既可引起人類的急性中毒，也可引起慢性中毒。世界衛(wèi)生組織報(bào)導(dǎo)，黃曲霉毒素含量在30～50 μg/kg時(shí)為低毒，50～100 μg/kg時(shí)為中毒，100～1 000 μg/kg時(shí)為高毒，大于1 000 μg/kg為極毒，有極強(qiáng)的致癌性，長(zhǎng)期攝進(jìn)黃曲霉毒素會(huì)誘發(fā)肝癌，它誘發(fā)肝癌的能力比二甲基亞硝胺大75倍，是目前公認(rèn)的致癌性最強(qiáng)的物質(zhì)之一[22]。

四、幽門螺旋桿菌感染

幽門螺旋桿菌(H.pylori)是革蘭氏陰性、微需氧的、 輕微彎曲的螺旋狀細(xì)菌， 主要生存于胃部及十二指腸的各區(qū)域內(nèi)[23]。被世界衛(wèi)生組織(WHO)及國(guó)際癌癥研究中心(IAIC)認(rèn)為是1類致癌因子[24-25]。Huang等[26]研究表明， 幽門螺旋桿菌可以激活肝癌細(xì)胞的 TOll樣受體2，并與之產(chǎn)生反應(yīng)，活化腫瘤細(xì)胞的有絲分裂原蛋白激酶和 NFκB， 二者在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)的過程中起著重要作用。幽門螺旋桿菌感染會(huì)上調(diào)NFκB 水平[27]，而Chiba等[28]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)由此途徑入肝細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)活化的胞苷脫氨酶超常表達(dá)并誘導(dǎo)基因突變。徐美華等[29]檢測(cè)患者血清中HplgG陽(yáng)性率， 肝硬化患者為42.57%， 肝硬化并發(fā)肝癌患者為69.05%， 肝硬化并發(fā)肝癌患者 Hp 感染率顯著高于肝硬化未并發(fā)肝癌患者， 表明Hp 與肝硬化及肝硬化合并肝癌有關(guān)， 并可能促進(jìn)肝癌形成。李東復(fù)等[30]試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)， 肝硬化患者Hp 感染率77.1%，說明幽門螺旋桿菌可能對(duì)肝硬化的形成有影響， 并進(jìn)一步為肝癌的發(fā)生起間接推動(dòng)作用。Wu等[31]研究也表明， 丙型肝炎表達(dá)陽(yáng)性與幽門螺旋桿菌感染存在一定的聯(lián)系， 有可能丙型肝炎是肝癌組織幽門螺旋桿菌感染的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素， 只有丙型肝炎病毒感染但是沒有發(fā)生肝硬化的則可能需要幽門螺旋桿菌的感染，以共同致病的方式導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。而HP的感染目前是可以得到根治的。

五、微量元素

近年來(lái)硒是研究人員的重要關(guān)注點(diǎn)。盡管它在人體內(nèi)含量極少,但卻發(fā)揮著重要作用。它是谷胱甘肽過氧化酶的重要成份，具有抗氧化，清除自由基和修復(fù)生物膜損傷的作用；此外,它還具有提高機(jī)體免疫功能、防止細(xì)胞畸變，有防癌、抑癌的作用[32]，HBV引起的肝部病變與硒水平呈負(fù)相關(guān)[33,34]，這可能與患者機(jī)體攝入減少吸收障礙、丟失增多有關(guān)。肝硒儲(chǔ)備量下降對(duì)過氧化物的清除力下降,導(dǎo)致肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損害,引起肝細(xì)胞壞死、變異,并最終形成一個(gè)惡性循環(huán)。為了防止病情的發(fā)展及惡化,有必要及早補(bǔ)充硒,以起到保護(hù)肝臟及防止癌變的作用。鐵代謝障礙、低維生素D、鉬、鋅、錳的及高鎳、砷等也被認(rèn)為與肝癌發(fā)生相關(guān)。

六、糖尿病

鐘秋安等[35]研究發(fā)現(xiàn)DM 與 HCC 的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)性, 提示 DM 可能是 HCC 的致病危險(xiǎn)因素。有報(bào)道認(rèn)為胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ號(hào) (IGF2Ⅱ) 基因是 HCC 的原癌基因之一[36]。但 DM 致癌作用機(jī)制尚不明確, 一般認(rèn)為可能與高胰島素血癥表達(dá)促細(xì)胞有絲分裂作用有關(guān)[37]。HCC 發(fā)生、發(fā)展是多因素、 多效應(yīng)、 多階段的過程,DM 作為其可疑致病危險(xiǎn)因素越來(lái)越受到重視。

七、家族史及遺傳因素

肖開銀等[38]對(duì)598例切除的肝癌進(jìn)行研究101例有肝癌家族史。這可能與家族成員攜帶有共同的易感基因，且生活在共同的致癌環(huán)境中有關(guān)。對(duì)啟東肝癌家族聚集現(xiàn)象分析發(fā)現(xiàn)，41.59%肝癌有肝癌家族史。說明肝癌有遺傳性及家族聚集現(xiàn)象，分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)研究的證據(jù)表明，正常細(xì)胞的惡變要涉及遺傳物質(zhì)在結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)控制方面的改變，從上一代遺傳下去的并非腫瘤的本身，而是對(duì)腫瘤的易感性[39]。對(duì)有肝癌家族史的人群應(yīng)定期檢查。

八、其他因素。

上海中醫(yī)藥大學(xué)的孫立紅[40]研究發(fā)現(xiàn)甜食及貝殼類對(duì)原發(fā)性肝癌的發(fā)生起促進(jìn)作用。Qiu等[41]發(fā)現(xiàn)早先的血吸蟲感染與肝癌 (OR=3.7) 的發(fā)生有顯著相關(guān)性。某些化學(xué)物質(zhì)、偶氮芥類、有機(jī)氯農(nóng)藥、雄激素、苯并芘以及某些類固醇激素致癌危險(xiǎn)因素，HBV或HCV感染者若長(zhǎng)期服用避孕藥可增加肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，精神焦慮、抑郁、人際關(guān)系差等也是PLC等高危因素之一。

九、小結(jié)和展望

綜上所述，HCC的發(fā)生是多種因素、多步驟、和多基因綜合作用的結(jié)果[42]。不同原因所致的肝硬化是大多數(shù)肝癌的共同特征，超過 90% 的肝硬化最終發(fā)展為肝癌， 在這些肝硬化病人中主要的基礎(chǔ)肝臟疾病是 HBV、 HCV 感染， 酒精性肝病與非酒精性脂肪性肝病，有證據(jù)顯示世界范圍內(nèi) 50% 的肝癌與、HBV 感染相關(guān)，25%與HCV 感染相關(guān)[43]。以上因素導(dǎo)致的肝臟持續(xù)處于炎癥狀態(tài)時(shí)間越長(zhǎng)，越易致肝硬化的發(fā)生，因此積極的控制炎癥是首要因素(筆者臨床選用異甘草酸鎂200 mg 1次/d等)。雖然形成肝硬化的原因不同， 發(fā)展為肝癌的風(fēng)險(xiǎn)程度也不盡相同， 但是指南并沒有將之區(qū)分， 所有肝硬化患者為獨(dú)立的肝癌高危群體[44]。而病毒(HBV、HCV)感染是原發(fā)性肝癌的主要原因，而飲酒、黃曲霉素感染、超重和肥胖、飲食及社會(huì)因素等促進(jìn)了肝癌的發(fā)生。

根據(jù)聯(lián)合國(guó)2008年發(fā)布的WorldPopulationProspects[45]，預(yù)測(cè)我 國(guó)未來(lái)20年肝癌 的發(fā)病數(shù)和 死亡數(shù) ：在未來(lái)20年內(nèi)無(wú)論男性還是女性，肝癌的發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)均將呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，每5年發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)將各增加約5萬(wàn)人，至2015年發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)將超過45萬(wàn) (發(fā)病數(shù)為48.7萬(wàn)，死亡數(shù)為45.1萬(wàn))。

有研究發(fā)現(xiàn)微小RNA(miRANs)與HCC等腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程密切相關(guān)，它可能在診斷與治療癌癥方面推動(dòng)創(chuàng)新概念的發(fā)展[46]。我國(guó)香港中文大學(xué)消化疾病研究所Hsiang等近日完成的一項(xiàng)研究表明，他汀類藥物可使慢性HBV感染患者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低32%，聯(lián)合應(yīng)用核苷(酸)類似物(NA)和他汀類藥物，具有附加的預(yù)防作用。預(yù)防肝癌的發(fā)生刻不容緩，迫在眉睫。

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(本文編輯：張苗)

通信作者：王艷苓，Email：doctor_wyl@163.com

(收稿日期：2015-12-31)