張 旭 徐丹丹 楊 彬 賀顯晶 王建發(fā) 武 瑞

(黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科技學(xué)院，大慶163319)

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隱性乳房炎奶牛乳蛋白含量降低的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制探討

張 旭 徐丹丹 楊 彬 賀顯晶 王建發(fā) 武 瑞*

(黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科技學(xué)院，大慶163319)

乳蛋白是決定牛奶營養(yǎng)品質(zhì)的主要乳成分之一，具有較高的營養(yǎng)價值，含有人體幾乎所有的必需氨基酸。乳蛋白含量和組成受多種因素的影響，除品種、胎次、環(huán)境、奶牛泌乳階段、飼糧組成與營養(yǎng)水平外，疾病也是影響乳汁中乳蛋白含量和組成的重要因素。其中，奶牛隱性乳房炎可以引起乳汁中乳蛋白含量的降低。本文主要探討乳蛋白的合成機理及隱性乳房炎時乳蛋白含量降低的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，旨在為研究在奶?；茧[性乳房炎條件下提高乳蛋白含量的方法提供一些思路和參考。

奶牛；隱性乳房炎；乳蛋白；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制

乳蛋白是構(gòu)成牛奶營養(yǎng)品質(zhì)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，含有人體幾乎所有的必需氨基酸，是人類膳食蛋白質(zhì)的重要來源之一。乳蛋白含量既關(guān)系到牛奶的質(zhì)量安全和消費者的健康，同時又是奶業(yè)核心競爭力的重要標志[1-2]。近幾年，隨著奶業(yè)的發(fā)展和健康消費觀念的提高，人們對高品質(zhì)乳蛋白的需求量不斷增加。因此，當今世界很多國家都把乳蛋白價值放在牛奶價格體系中的首要位置，我國新的巴氏殺菌乳標準(GB 19645—2010)也把乳蛋白(≥2.9%)作為一項重要指標列入。由此可見，提高乳蛋白含量和乳蛋白產(chǎn)量是今后乳制品行業(yè)發(fā)展的必然趨勢。但是，我國奶業(yè)在經(jīng)過多年的快速數(shù)量擴張后，牛奶營養(yǎng)品質(zhì)低下，特別是乳蛋白含量偏低已經(jīng)成為奶業(yè)健康發(fā)展面臨的嚴峻挑戰(zhàn)，由此引發(fā)的“三聚氰胺”事件嚴重損害了我國乳制品消費信心及奶業(yè)健康發(fā)展。因此，提高乳汁中乳蛋白含量是我國奶業(yè)健康發(fā)展的迫切需求。對改善牛奶營養(yǎng)品質(zhì)，提升我國奶業(yè)的核心競爭力具有重要的意義。

乳蛋白的含量和組成受多種因素的影響，除品種、胎次、環(huán)境、奶牛泌乳階段、飼糧組成與營養(yǎng)水平外，疾病也是影響牛奶中乳蛋白含量和組成的重要因素。其中，奶牛乳房炎對乳蛋白的含量和組成具有較大的影響。奶牛乳房炎是一種由于乳腺組織發(fā)生炎癥反應(yīng)而使奶牛產(chǎn)奶量下降、乳品質(zhì)降低的奶牛常見疾病。奶牛乳房炎不僅嚴重影響乳品的產(chǎn)量，還影響乳品的質(zhì)量，使乳汁中體細胞數(shù)增加、乳蛋白含量降低，給現(xiàn)代奶牛養(yǎng)殖業(yè)和乳品加工業(yè)造成了極大的經(jīng)濟損失[3]。尤其是發(fā)病率較高且無明顯臨床癥狀的隱性乳房炎，嚴重制約著奶牛乳蛋白含量和乳蛋白產(chǎn)量的提高。然而，乳腺感染導(dǎo)致乳汁中乳蛋白含量降低的分子機制尚不完全清晰。因此，本文對隱性乳房炎炎癥反應(yīng)與乳蛋白產(chǎn)量降低之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制進行初步的探討。

1 乳蛋白從頭合成過程

乳蛋白是乳汁中的一種重要營養(yǎng)成分，健康奶牛常乳中乳蛋白的含量為3.0%～3.7%[4]，奶牛乳汁中的乳蛋白主要為酪蛋白(αS-酪蛋白、β-酪蛋白、γ-酪蛋白和κ-酪蛋白)和乳清蛋白(whey protein,WP)2大類，除此之外，還含有少量的乳脂球膜蛋白(milk fat globule membrane protein,MFGMP)，其中β-酪蛋白是表征乳蛋白含量的關(guān)鍵指標[5]。乳汁中90%以上的乳蛋白如酪蛋白、α-乳清蛋白和β-乳球蛋白等都是在乳腺組織中由乳腺上皮細胞利用從血液中攝取的氨基酸作為蛋白質(zhì)合成的底物來進行從頭合成的，其合成過程主要為：乳腺組織從血液中攝取氨基酸、各種乳蛋白DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA，tRNA攜帶乳腺組織從血液中攝取的游離氨基酸在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的核糖體上以mRNA鏈上的核糖核苷酸序列為模板進行多肽鏈的合成，然后由信號肽引導(dǎo)進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體內(nèi)進行一系列的磷酸化和糖基化等化學(xué)修飾過程最終形成成熟的蛋白質(zhì)，再由分泌泡將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運到乳腺上皮細胞頂膜并通過胞吐的方式將其釋放到乳腺腺泡腔中[6-7]。能夠?qū)σ陨线@些步驟中的任意一個環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響的因素都能夠影響乳汁中乳蛋白的含量，例如飼糧中的粗蛋白質(zhì)含量少就會導(dǎo)致乳腺組織從血液中攝取的氨基酸含量減少進而引起乳蛋白產(chǎn)量的顯著降低[8]。

2 調(diào)控乳蛋白基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的因素

乳蛋白基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯在乳蛋白的合成過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。近年來，隨著科研人員對乳腺上皮細胞功能調(diào)控研究的逐漸深入，使泌乳細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制得到了人們的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，用于調(diào)控乳蛋白合成的信號通路主要有2條：1)在乳蛋白基因轉(zhuǎn)錄水平上發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的Janus激酶(JAK)-信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)信號通路；2)在乳蛋白基因翻譯水平上發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路。

2.1 乳蛋白基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控

乳蛋白基因的轉(zhuǎn)錄是乳蛋白從頭合成過程中非常重要的一個環(huán)節(jié)，而JAK-STAT信號通路則在乳蛋白基因的轉(zhuǎn)錄水平上發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。JAK是一類非跨膜酪氨酸激酶，JAK家族共有4個成員，分別為：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，激活的JAK可以催化與其相結(jié)合受體上特定的酪氨酸殘基，使其磷酸化。STAT在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活方面發(fā)揮著重要的作用。目前已被發(fā)現(xiàn)的STAT家族成員共有7個,分別為：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。Bionaz等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在牛乳腺組織中顯著表達的主要是STAT5a和STAT5b。調(diào)控乳蛋白合成的相關(guān)激素和細胞因子等都可以通過JAK-STAT信號通路發(fā)揮調(diào)控乳蛋白合成的作用。近些年，科研人員對JAK-STAT信號通路調(diào)控乳蛋白合成的研究主要集中在JAK2-STAT5信號通路上。STAT5是反映乳蛋白基因轉(zhuǎn)錄水平的標識性轉(zhuǎn)錄因子，JAK2是其上游的信號分子。奶牛泌乳期間，催乳素(PRL)、生長激素(GH)、胰島素(INS)、瘦素(leptin)等激素和相關(guān)細胞因子等與乳腺上皮細胞上各自的受體相結(jié)合后,可以激活JAK2，并磷酸化受體上特定的酪氨酸殘基，使之成為STAT5和細胞內(nèi)其他信號分子的結(jié)合位點，激活的JAK2磷酸化募集到該位點上的STAT5,使STAT5被激活，激活的STAT5與受體分離，通過其Src同源結(jié)構(gòu)域2(SH2)形成二聚體后移位到細胞核與β-酪蛋白、κ-酪蛋白等乳蛋白基因上的啟動子結(jié)合，啟動上述基因的轉(zhuǎn)錄，進而參與乳蛋白的合成調(diào)控[9-12]。

2.2 乳蛋白基因的翻譯調(diào)控

乳腺中乳蛋白的翻譯過程主要受mTOR信號通路的調(diào)控，mTOR是一種在結(jié)構(gòu)和功能上較為保守的非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇激酶相關(guān)蛋白激酶(phosphatidyl inositol kinase-like kinase,PIKK)家族的一員[13]，mTOR信號蛋白存在2種蛋白復(fù)合物：一種是對雷帕霉素敏感的mTOR復(fù)合物1(mTOR complex1,mTORC1)，一種是對雷帕霉素不敏感的mTOR復(fù)合物2(mTOR complex2,mTORC2)。mTOR信號通路包含2條上游調(diào)控途徑，分別為磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(PKB或AKT)-mTOR信號途徑和肝激酶B1(LKB1)-磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)-mTOR信號途徑，及2條下游調(diào)控途徑，分別為真核細胞翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1(4E binding protein 1,4EBP1)途徑和核糖體S6蛋白激酶(S6 kinase,S6K)途徑。亮氨酸、異亮氨酸、精氨酸等氨基酸和生長激素、胰島素、胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)等泌乳相關(guān)激素可以通過調(diào)節(jié)哺乳動物mTOR信號蛋白的磷酸化水平，以及下游信號分子70 ku核糖體S6蛋白激酶(p70S6K)及4EBP1的活性，進而分別控制特定亞組mRNA的翻譯過程，影響乳蛋白的合成[14-17]。

在乳蛋白的翻譯過程中起主要調(diào)控作用的是PI3K-AKT-mTOR信號途徑。PI3K是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性和磷脂酰肌醇激酶的活性，AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K下游的一個重要信號分子。泌乳相關(guān)激素與G蛋白耦聯(lián)受體、蛋白酪氨酸激酶受體等相應(yīng)的膜受體結(jié)合后，在細胞膜上激活PI3K，進而催化磷酯酰肌醇二磷酸(PIP2)生成磷酯酰肌醇二磷酸(PIP3)[18]。PIP3做為第二信使進而激活其下游信號AKT。AKT激活后會將信號傳遞給下游底物mTOR，使其磷酸化。mTOR被激活后會磷酸化下游靶蛋白4EBP1和核糖體S6激酶1(S6K1)，4EBP1和S6K1是蛋白質(zhì)翻譯過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，未磷酸化的4EBP1與真核細胞翻譯啟動因子4E(eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E)相結(jié)合后可以抑制翻譯起始復(fù)合體的形成，從而抑制相關(guān)蛋白質(zhì)的翻譯。而未磷酸化的S6K1結(jié)合于真核啟動因子3(eukaryotic translation initiation factor 3,eIF3)上時，處于失活狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，刺激信號磷酸化mTOR后，磷酸化的mTOR復(fù)合體會通過多個位點來磷酸化4EBP1，磷酸化的4EBP1與eIF4E分離從而釋放出eIF4E，使eIF4E的量顯著增高，eIF4E與其他翻譯起始因子相結(jié)合形成翻譯起始復(fù)合體，從而促進mRNA翻譯的起始[19-20]，促進蛋白質(zhì)的合成。除此之外，磷酸化的mTOR復(fù)合體還可以與eIF3結(jié)合，進而使S6K1從eIF3上被活化釋放出來?；罨腟6K1進而磷酸化其下游底物，如核糖體蛋白S6(RPS6)等，進而增強細胞合成蛋白質(zhì)的能力[21-23]，促進蛋白質(zhì)的合成量增加。

3 隱性乳房炎時機體內(nèi)炎癥信號通路的變化

金黃色葡萄球菌可導(dǎo)致奶牛慢性感染是誘發(fā)奶牛隱性乳房炎的主要因素[24]。發(fā)生金黃色葡萄球菌感染時，其表面的脂磷壁酸(LTA)可以作為配體被細胞表面的Toll樣受體2(TLR-2)和Toll樣受體4(TLR-4)所識別，使得核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白(IκB)激酶被激活，并通過髓樣分化因子88(MyD88)依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)炎性細胞因子腫瘤壞死因子α(TNFα)、白細胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8等和趨化因子的產(chǎn)生[25]。乳腺局部乃至機體處于高炎性細胞因子狀態(tài)進而活化核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)。正常情況下，NF-κB在細胞內(nèi)是以抑制因子IκB與NF-κB 2成員的單體結(jié)合而成的非活性的三聚體狀態(tài)存在的。當機體發(fā)生炎癥時，IκB激酶被激活并磷酸化IκB的絲氨酸殘基，使得IκB被泛素化并被26S的蛋白酶體降解，使NF-κB從非活性的三聚體狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槎垠w狀態(tài)從而上調(diào)NF-κB的DNA結(jié)合活性。細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(supressors of cytokine signaling,SOCS)是一種可以被多種細胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生并對細胞因子信號通路具有負向調(diào)節(jié)作用的蛋白質(zhì)分子[26]。SOCS家族最早于1997年由Endo等[27]發(fā)現(xiàn)，至今為止已發(fā)現(xiàn)了8種SOCS家族成員(CIS、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6、SOCS7)。在結(jié)構(gòu)上，SOCS家族的C-末端都是保守的SOCS盒，中間是SH2，但N-末端差異較大。正常情況下，機體細胞內(nèi)SOCS的表達水平極低，但當機體發(fā)生炎癥時過多的炎癥細胞因子可以活化JAK-STAT信號通路，而STAT具有調(diào)控SOCS表達的作用，SOCS基因的啟動子區(qū)域有STAT結(jié)合序列，當JAK-STAT信號通路活化后會啟動SOCS基因的表達誘導(dǎo)巨噬細胞和肝臟細胞在15～20 min內(nèi)迅速合成SOCS分子[28-29]。而產(chǎn)生的SOCS又可以抑制炎癥細胞因子介導(dǎo)的JAK-STAT和NF-κB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，形成一個負向調(diào)節(jié)的通路從而實現(xiàn)對炎癥反應(yīng)的負向調(diào)節(jié)[30-31]。

4 隱性乳房炎時乳蛋白含量降低的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制

乳蛋白基因的轉(zhuǎn)錄主要受STAT5調(diào)控，STAT5是反映乳蛋白基因轉(zhuǎn)錄水平的標識性轉(zhuǎn)錄因子，當奶牛患隱性乳房炎時，致病菌被乳腺上皮細胞和巨噬細胞表面的模式識別受體，即Toll樣受體所識別，使機體處于高炎性細胞因子狀態(tài)，過多的炎癥細胞因子誘導(dǎo)巨噬細胞和肝細胞合成SOCS分子，而SOCS對炎癥細胞因子介導(dǎo)的JAK-STAT信號通路具有負向調(diào)節(jié)的作用，SOCS家族成員可以通過抑制JAK活性、阻斷STAT接近受體結(jié)合位點以及促進蛋白酶體降解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白等多種途徑來抑制JAK-STAT信號通路[32-34]。STAT5需要進入細胞核才能發(fā)揮調(diào)控乳蛋白基因轉(zhuǎn)錄的作用。而JAK-STAT信號通路受到抑制后會導(dǎo)致STAT5磷酸化程度降低，致使STAT5不能與受體分離進入細胞核，這樣JAK-STAT信號通路就不能將膜外信號傳遞到膜內(nèi)，導(dǎo)致STAT5不能與核內(nèi)乳蛋白基因啟動子的STAT5位點結(jié)合啟動基因的轉(zhuǎn)錄，致使乳蛋白基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制從而導(dǎo)致乳蛋白產(chǎn)量降低。Huang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在奶牛乳腺上皮細胞中SOCS3可以負向調(diào)節(jié)JAK2-STAT5信號通路并能夠抑制β-酪蛋白基因的表達，抑制SOCS3的表達可以上調(diào)奶牛乳蛋白的產(chǎn)量。上述研究結(jié)果表明，SOCS抑制JAK-STAT信號通路是隱性乳房炎奶牛乳蛋白含量降低的關(guān)鍵機制之一。

當奶?；茧[性乳房炎時，機體處于高炎性細胞因子狀態(tài)，致使NF-κB信號通路被誘導(dǎo)活化。以往研究認為，NF-κB信號通路主要在機體的免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和腫瘤形成過程中發(fā)揮著重要作用。但近期研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號通路在機體的能量平衡和代謝調(diào)控過程中也發(fā)揮著重要作用[36]。體外研究表明，活化NF-κB信號通路可以抑制人膠質(zhì)瘤細胞U87MG中PI3K-AKT-mTOR信號通路[37]。另外惡病質(zhì)患者骨骼肌萎縮、蛋白質(zhì)合成量減少也與NF-κB信號通路活化后抑制PI3K-AKT-mTOR信號通路有關(guān)[38-39]。而乳腺中乳蛋白基因的翻譯過程主要受PI3K-AKT-mTOR信號通路的調(diào)控，上述研究結(jié)果提示，NF-κB信號通路與PI3K-AKT-mTOR信號通路相互交聯(lián)可能是乳腺感染引起乳蛋白含量降低的關(guān)鍵機制之一，但該推測還有待進一步的研究。

5 小 結(jié)

綜上所述，當奶牛發(fā)生隱性乳房炎時，其體內(nèi)的炎癥信號通路會發(fā)生改變，進而對泌乳細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生影響，使乳蛋白基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程被抑制，致使奶牛乳蛋白含量降低。因此，深入研究隱性乳房炎時乳蛋白降低的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，將使我們更好地了解隱性乳房炎時乳蛋白含量降低的調(diào)控機理，同時也為今后尋求更好的提高奶牛乳蛋白含量的方法提供重要的研究思路以及充分的理論依據(jù)。對改善牛奶營養(yǎng)品質(zhì)，提升我國奶業(yè)的核心競爭力、保障奶業(yè)持續(xù)健康發(fā)展具有重要意義。

致謝：

感謝黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科技學(xué)院孫東波教授對文稿所提的寶貴意見。

[1] 王曉艷,張娜,高學(xué)軍,等.奶牛乳腺對血液游離氨基酸吸收的差異性研究[J].中國乳品工業(yè),2013,41(1):8-10,14.

[2] 秦宜德,鄒思湘.乳蛋白的主要組分及其研究現(xiàn)狀[J].生物學(xué)雜志,2003,20(2):5-7.

[3] DOS REIS C B M,BARREIRO J R,MESTIERI L,et al.Effect of somatic cell count and mastitis pathogens on milk composition in Gyr cows[J].BMC Veterinary Research,2013,9(2):67.

[4] 陳靜廷,馬露,楊晉輝,等.差異蛋白質(zhì)組學(xué)在乳蛋白研究中的應(yīng)用進展[J].動物營養(yǎng)學(xué)報,2013,25(8):1683-1688.

[5] ZHOU Y,SONG F,LI Y S,et al.Double-antibody based immunoassay for the detection of β-casein in bovine milk samples[J].Food Chemistry,2013,141(1):167-173.

[6] GARDNER B,FELDMAN J.Are positive axillary nodes in breast cancer markers for incurable disease?[J].Annals of Surgical,1993,218(3):270-275.

[7] BIONAZ M,LOOR J J.Gene networks driving bovine mammary protein synthesis during the lactation cycle[J].Bioinformatics and Biology Insights,2011,5:83-98.

[8] 王光文.提高乳蛋白的綜合技術(shù)[J].乳業(yè)科學(xué)與技術(shù),2007,30(1):29-35.

[9] HAYASHI A A.Regulation of protein synthesis in the mammary gland[D].Palmerston North:Massey University,2007:12-15.

[10] FRASOR J,BARKAI U,ZHONG L,et al.PRL-induced ERalpha gene expression is mediated by Janus kinase 2 (JAK2) while signal transducer and activator of transcription 5b (STAT5b) phosphorylation involves JAK2 and a second tyrosine kinase[J].Molecular Endocrinology,2001,15(11):1941-1952.

[11] COOPER J C,BOUSTEAD J N,YU C L.Characterization of STAT5B phosphorylation correlating with expression of cytokine-inducible SH2-containing protein (CIS)[J].Cellular Signalling,2006,18(6):851-860.

[12] LEVY D E,DARNELL J E.STATs:transcriptional control and biological impact[J].Nature Reviews Molecular Cell Biology,2002,3(9):651-662.

[13] HARDIE G D.AMP-activated/SNF1 protein kinases:conserved guardians of cellular energy[J].Nature Reviews Molecular Cell Biology,2007,8(10):774 -785.

[14] BRAZIL D P,HEMMINGS B A.Ten years of protein kinase B signalling:a hard Akt to follow[J].Trends in Biochemical Sciences,2001,26(11):657-664.

[15] 綦松智,吳登俊,張中顯.mTOR對信號通路調(diào)控的研究進展[J].中國畜牧雜志,2010,46(1):57-60.

[16] HAY N,SONENBERG N.Upstream and downstream of mTOR[J].Genes & Development,2004,18(16):1926-1945.

[17] XU G,ZHANG W,BERTRAM P,et al.Pharmacogenomic profiling of the PI3K/PTEN-AKT-mTOR pathway in common human tumors[J].International Journal of Oncology,2004,24(4):893-900.

[18] PENE F,CLAESSENS Y E,MULLER O,et al.Role of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and mTOR/P70S6-kinase pathways in the proliferation and apoptosis in multiple myeloma[J].Oncogene,2002,21(43):6587-6597.

[19] PROUD C G.Amino acids and mTOR signalling in anabolic function[J].Biochemical Society Transactions,2007,35(5):1187-1190.

[20] BEUGNET A,TEE A R,TAYLOR P M,et al.Regulation of targets of mTOR (mammalian target of rapamycin) signalling by intracellular amino acid avail ability[J].Biochemical Journal,2003,372(2):555-566.

[21] BURGOS S A,DAI M,CANT J P.Nutrient availability and lactogenic hormones regulate mammary protein synthesis through the mammalian target of rapamycin signaling pathway[J].Journal of Dairy Science,2010,93(1):153-161.

[22] 陳洪菊,屈藝,母得志.mTOR信號通路的生物學(xué)功能[J].生命的化學(xué),2010,30(4):555-561.

[23] LYNCH C J.Role of leucine in the regulation of mTOR by amino acids:revelations from structure-activity studies[J].The Journal of Nutrition,2001,131(3):861S-865S.

[24] GUNTHER J,ESCH K,POSCHADEL N,et al.Comparative kinetics ofEscherichiacoli-andStaphylococcusaureus-specific activation of key immune pathways in mammary epithelial cells demonstrates thatS.aureuselicits a delayed response dominated by interleukin-6 (IL-6) but not by IL-1A or tumor necrosis factor alpha[J].Infection and Immunity,2011,79(2):695-707.

[25] LIU B,ZHANG N S,LIU Z C,et al.RP105 involved in activation of mouse macrophages via TLR2 and TLR4 signaling[J].Molecular and Cellular Biochemistry,2013,378(1/2):183-193.

[26] YOSHIMURA A,NAKA T,KUBO M.SOCS proteins,cytokine signalling and immune regulation[J].Nature Reviews Immunology,2007,7(6):454-465.

[27] ENDO T A,MASUHARA M,YOKOUCHI M,et al.A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases[J].Nature,1997,387(6636):921-924.

[28] ZHENG J M,WATSON A D,KERR D E.Genome-wide expression analysis of lipopolysaccharide- induced mastitis in a mouse model[J].Infection and Immunity,2006,74(3):1907-1915.

[29] JIANG L,S?RENSEN P, R?NTVED C,et al.Gene expression profiling of liver from dairy cows treated intra-mammary with lipopolysaccharide[J].BMC Genomics,2008,9(1):443.

[30] TAMIYA T,KASHIWAGI I,TAKAHASHI R,et al.Suppressors of cytokine signaling (SOCS) proteins and JAK/STAT pathways:regulation of T-cell inflammation by SOCS1 and SOCS3[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,and Vascular Biology,2011,31(5):980-985.

[31] YAN C G,CAO J,WU M,et al.Suppressor of cytokine signaling 3 inhibits LPS-induced IL-6 expression in osteoblasts by suppressing CCAAT/enhancer-binding protein β activity[J].Journal of Biological Chemistry,2010,285(48):37227-37239.

[32] RAM P A,WAXMAN D J.SOCS/CIS protein inhibition of growth hormone- stimulated STAT5 signaling by multiple mechanisms[J].Journal of Biological Chemistry,1999,274 (50):35553-35561.

[33] KIMURA A,NAKA T,MUTA T,et al.Suppressor of cytokine signaling-1 selectively inhibits LPS-induced IL-6 production by regulating JAK-STAT[J].Proceedings of The National Academy of Sciences of the United States of America,2005,102(47):17089-17094.

[34] KREBS D L,HILTON D J.SOCS:physiological suppressors of cytokine signaling[J].Journal of Cell Science,2000,113(16):2813-2819.

[35] HUANG Y L,ZHAO F,LUO C C,et al.SOCS3-mediated blockade reveals major contribution of JAK2/STAT5 signaling pathway to lactation and proliferation of dairy cow mammary epithelial cellsinVitro[J].Molecules,2013,18(10):12987-13002.

[36] TORNATORE L,THOTAKURA A K,BENNETT J,et al.The nuclear factor kappa B signaling pathway:integrating metabolism with inflammation[J].Trends in Cell Biology,2012,22(11):557-566.

[37] PARK S,ZHAO D W,HATANPAA K J,et al.RIP1 activates PI3K-Akt via a dual mechanism involving NF-κB-mediated inhibition of the mTOR-S6K-IRS1 negative feedback loop and down-regulation of PTEN[J].Cancer Research,2009,69(10):4107-4111.

[38] OP DEN KAMP C M,LANGEN R C,SNEPVANGERS F J,et al.Nuclear transcription factor κB activation and protein turnover adaptations in skeletal muscle of patients with progressive stages of lung cancer cachexia[J].American Journal of Clinical Nutrition,2013,98(3):738-748.

[39] SRIVASTAVA D S L,DHAULAKHANDI D B.Role of NF-κB in loss of skeletal muscle mass in cancer cachexia and its therapeutic targets[J].American Journal of Cancer Biology,2013,2(1):1-16.

*Corresponding author, professor, E-mail: fuhewu@126.com

(責任編輯 王智航)

Signal Transduction Mechanism of Milk Protein Content Depression Induced by Subclinical Mastitis in Dairy Cows

ZHANG Xu XU Dandan YANG Bin HE Xianjing WANG Jianfa WU Rui*

(CollegeofAnimalScienceandVeterinaryMedicine,HeilongjiangBayiAgriculturalUniversity,Daqing163319,China)

Milk protein is one of main substances determining nutritional quality of cows’ milk. Milk protein has high nutritional value and contains almost all essential amino acids required by human. The content of milk protein is affected by many factors, in addition to breed, parity, environment, lactation stage, and diet composition and nutrient level. Diseases are also an important factor affecting milk protein content and composition, and subclinical mastitis can cause milk protein to reduce. This paper mainly expounded the mechanism of milk protein synthesis and signal transduction mechanism of milk protein content decreased under by subclinical mastitis, hoping that the review could provide a reference for further study on methods to improve the content of milk protein.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(12)：3757-3762]

dairy cow; subclinical mastitis; milk protein; signal transduction mechanism

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.12.006

2016-06-13

國家自然科學(xué)基金項目(31472249,31402157)；黑龍江省普通本科高校青年創(chuàng)新人才培養(yǎng)計劃(UNPYSCT-2015087)；黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)博士科研啟動基金(XYB2014-12)；黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)研究生創(chuàng)新科研項目(YJSCX2016-Y13)

張 旭(1991—)，男，黑龍江肇東人，碩士研究生，從事牛奶營養(yǎng)品質(zhì)調(diào)控機理研究。E-mail: 1690389827@qq.com

*通信作者：武 瑞，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail: fuhewu@126.com

S823

A

1006-267X(2016)12-3757-06