熊興龍綜述 楊劍審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004; 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，貴州 貴陽 550004)

右美托咪定神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

熊興龍1,2綜述 楊劍2△審校

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)，貴州 貴陽 550004; 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，貴州 貴陽 550004)

右美托咪定； 神經(jīng)保護(hù)； α2受體激動(dòng)劑

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感活性等作用。本文回顧了近年來國內(nèi)外學(xué)者對DEX神經(jīng)保護(hù)方面的研究，并對其可能的作用機(jī)制作一綜述。

1 DEX神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制的研究

近年來研究發(fā)現(xiàn)DEX對重要器官損傷具有保護(hù)作用[ 1-2]，其中包括腦神經(jīng)保護(hù)作用。DEX的神經(jīng)保護(hù)作用首先由WE.Hoffman等[3]提出，其研究發(fā)現(xiàn)在大鼠腦缺血模型中，腦缺血前腹腔注射右美托咪定能顯著降低血漿中兒茶酚胺水平，從而減輕腦缺血性損害，并且其效應(yīng)呈劑量依賴型，而阿替美唑(α2-腎上腺素受體阻滯劑)可拮抗這一效應(yīng)。

1.1 抑制電壓門控鈣通道和谷氨酸興奮性毒性 DEX可呈濃度依賴性增強(qiáng)爪蟾卵母細(xì)胞中EAAT3對谷氨酸的表達(dá)活性，提示DEX能通過增加EAAT3表達(dá)降低細(xì)胞外谷氨酸濃度，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)及抗驚厥作用，而這一效應(yīng)可能是通過蛋白激酶C(PKC)和磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3-K)介導(dǎo)[4]。KM.Chiu等[5]的研究觀察到DEX可激活大腦皮層神經(jīng)末梢的α2A腎上腺素受體，通過抑制N型和P/Q型電壓門控性鈣通道及促分裂原活化蛋白激酶(MPK)的活性，抑制谷氨酸的釋放，減少細(xì)胞外谷氨酸沉積，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。國內(nèi)學(xué)者研究[6]發(fā)現(xiàn)DEX預(yù)先給藥可使羅哌卡因誘發(fā)中樞神經(jīng)毒性時(shí)腦組織中谷氨酸含量顯著降低，而天冬氨酸、甘氨酸及γ-氨基丁酸含量降低程度與咪唑安定組相近，DEX預(yù)先給藥提高了羅哌卡因產(chǎn)生神經(jīng)毒性的閾值，其機(jī)制可能是降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的谷氨酸水平，這一結(jié)果也說明DEX預(yù)先給藥可預(yù)防局麻藥中毒。

1.2 激活星形膠質(zhì)細(xì)胞和促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá) 研究[7]還發(fā)現(xiàn)，DEX的作用能被α2受體拮抗劑育亨賓阻斷。但也有研究[ 8]認(rèn)為，DEX能抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)及炎性因子TNF-α表達(dá)，而對大鼠腦缺血再灌注損傷產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。V.Degos等[9]報(bào)道DEX能增加體內(nèi)BDNF蛋白表達(dá)及體外培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞中BDNF的濃度，從而抗谷氨酸誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但對體外培養(yǎng)神經(jīng)元細(xì)胞中BDNF的表達(dá)無影響，其機(jī)制可能與細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶途徑有關(guān)。戚志超等[10]研究認(rèn)為，DEX通過提高BDNF表達(dá)可以增加ChAT表達(dá)，從而改善老齡大鼠術(shù)后認(rèn)知功能。DEX也能緩解七氟烷麻醉導(dǎo)致的患者BDNF和外周血神經(jīng)生長因子(NGF)的降低，減少七氟烷對神經(jīng)細(xì)胞的損害，保護(hù)神經(jīng)功能，使患者認(rèn)知功能恢復(fù)速度加快，減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[11]。

1.3 抑制交感活性和調(diào)節(jié)腦血流 已有研究[12]證明，DEX能降低健康志愿者的腦血流(CBF)及腦代謝率(CMR)。對于手術(shù)患者DEX能降低顱內(nèi)壓，減少腦氧代謝，維持腦氧供需平衡，減少蘇醒期躁動(dòng)及術(shù)后譫妄的發(fā)生[13]。O.Z.Chi等[14]亦證實(shí)，在腦缺血再灌注時(shí)，DEX通過降低混合靜脈血氧飽和度(SvO2)異質(zhì)性使低氧飽和度的小靜脈數(shù)量減少，減少局部腦血流及腦氧耗，維持腦氧供需平衡，使缺血再灌注早期的腦梗死面積減少。此外，有報(bào)道[15]認(rèn)為DEX依賴于α2腎上腺素受體，與大鼠頸上神經(jīng)節(jié)上失活的鈉通道及乙酰膽堿受體通道優(yōu)先結(jié)合，呈劑量依賴性抑制鈉通道及乙酰膽堿受體通道，且對乙酰膽堿受體通道的抑制作用更敏感，同時(shí)DEX對鈉通道及乙酰膽堿受體通道的這一抑制作用不能被育亨賓、酚妥拉明及阿托品所阻斷，這可能為DEX產(chǎn)生中樞性抗交感活性作用的機(jī)制。

1.4 抑制兒茶酚胺的釋放 DEX能使血漿中去甲腎上腺素和腎上腺素明顯低于用藥前，能降低顱腦外傷患者圍術(shù)期血漿兒茶酚胺水平，抑制應(yīng)激反應(yīng)，其機(jī)制可能是DEX抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，減少神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺類遞質(zhì)，也可能是DEX直接作用于腦內(nèi)單胺能神經(jīng)元胞體和樹突上α2受體[ 16]。JW.Park等[17]認(rèn)為DEX通過激活α2腎上腺素能受體，直接與去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互作用，競爭性抑制運(yùn)輸?shù)孜铮种迫ゼ啄I上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)，其作用的靶點(diǎn)可能與抗抑郁藥結(jié)合位點(diǎn)重疊。DEX通過抑制兒茶酚胺釋放，改善局部缺血灌注及代謝障礙，減少神經(jīng)細(xì)胞損傷。

1.5 抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用 研究[18]發(fā)現(xiàn)，在小鼠皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)中，DEX呈劑量依賴性地抑制十字孢堿和渥曼青霉素誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷；同時(shí)體內(nèi)試驗(yàn)中，DEX能部分抑制異氟醚誘導(dǎo)的caspase-3表達(dá)，并能逆轉(zhuǎn)異氟醚引起的B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)表達(dá)減少。此外，DEX一方面能通過抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號通路激活，另一方面能作用于磷酸化磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶b(PIK3/Akt)通路抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，減少異氟醚誘導(dǎo)的新生大鼠海馬神經(jīng)元凋亡[19]。X.Duan等[20]通過對7 d齡新生大鼠研究得出，DEX能有效緩解氯胺酮引起的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡和大鼠腦發(fā)育高峰期學(xué)習(xí)記憶功能障礙，并且單獨(dú)給予DEX無明顯神經(jīng)毒性。在氧糖缺失/復(fù)氧復(fù)糖模型中，DEX能降低大鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞中丙二醛(MDA)含量，提高抗氧化酶SOD活性，上調(diào)8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶(OGGl)mRNA表達(dá)，減輕神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷[21]。KA.Freeman等[22]通過離體培養(yǎng)脊髓神經(jīng)元細(xì)胞，建立氧糖剝脫模型，進(jìn)而模擬主動(dòng)脈術(shù)后形成截癱時(shí)神經(jīng)元的異常代謝狀態(tài)，該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DEX能夠保持神經(jīng)元活性，減少神經(jīng)元凋亡，并減少炎性因子IL-6，而這一神經(jīng)保護(hù)作用可能通過AKT通路形成。DEX同樣能抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中氧糖剝奪所致的細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與激活I(lǐng)2咪唑啉受體上的PIK3/AKT通路，上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1α)、血管內(nèi)皮生長因子、RTP801基因表達(dá)有關(guān)[23]。

1.6 抗炎作用 對于膿毒癥大鼠，DEX能降低海馬組織中TNF及IL-6水平，減輕腦組織炎性反應(yīng)，其機(jī)制可能與下調(diào)Toll樣受體-4 mRNA表達(dá)有關(guān)[24]。XL.Qian等[25]研究認(rèn)為，小鼠在脾切除術(shù)后第一天及第三天出現(xiàn)明顯認(rèn)知功能障礙，海馬中IL-1 β、TNF-α、凋亡蛋白Bax 及caspase-3 水平增加，使用DEX能顯著逆轉(zhuǎn)上述改變，提示海馬炎性反應(yīng)及神經(jīng)細(xì)胞凋亡共同作用造成小鼠術(shù)后認(rèn)知功能障礙，而使用DEX對此具有神經(jīng)保護(hù)作用。此外，DEX能有效減少微循環(huán)障礙時(shí)，脂多糖誘導(dǎo)的白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用，改善微循環(huán)灌注[26]。

1.7 誘導(dǎo)低溫 RM.McAdams等[27]給予新生大鼠DEX或聯(lián)合低溫治療，發(fā)現(xiàn)DEX急性暴露或持續(xù)性暴露均不會引起新生大鼠腦組織發(fā)生異常病理改變，血漿中與腦組織中DEX濃度呈相關(guān)性，低溫組大鼠腦組織內(nèi)DEX水平在給藥15min內(nèi)達(dá)高峰，并且在給藥后30min內(nèi)將中樞溫度由32℃降至30℃，這一結(jié)果提示DEX聯(lián)合低溫療法可用于治療急性顱腦損傷。

2 右美托咪定神經(jīng)保護(hù)作用的臨床應(yīng)用

一項(xiàng)研究[28]DEX對術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙影響的Meta分析顯示，DEX能有效降低患者術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率，提高患者簡易精神量表(MMSE)評分，減輕炎癥反應(yīng)。同樣，對于全麻術(shù)后老年患者，與生理鹽水組相比，DEX組患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，定向力恢復(fù)時(shí)間縮短，MMSE評分提高，術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率明顯降低[29]。DEX還能降低腦膜瘤切除術(shù)患者血液中膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)和肌酸激酶腦型同工酶(CK-BB)濃度，下調(diào)腦氧攝取(CEO2)，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)[30]。S100β蛋白為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物，血液中S100β蛋白可反映神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損害程度，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)為神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)蛋白，是神經(jīng)元損傷的標(biāo)志酶，NSE和S100β蛋白水平變化能反映缺血性腦損傷嚴(yán)重程度及預(yù)后。研究[31]發(fā)現(xiàn)，DEX能減輕術(shù)中血壓增高、心率增快等不良反應(yīng)，能有效預(yù)防神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的損害，預(yù)防患者血清中S100β蛋白和NSE水平的升高，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

3 結(jié) 語

DEX神經(jīng)保護(hù)作用的具體機(jī)制尚未十分明確，其具體作用的靶點(diǎn)以及通路需要進(jìn)一步探討。對于嬰幼兒DEX目前主要用于術(shù)前用藥、輔助檢查、復(fù)合麻醉、預(yù)防蘇醒期躁動(dòng)及ICU鎮(zhèn)靜中，且不良反應(yīng)少。但DEX對于嬰幼兒是否同樣具有神經(jīng)保護(hù)作用，目前僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，需在現(xiàn)研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)。

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