劉功蓮 綜述 吳建躍 審校

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無錫214023；2.無錫市第十人民醫(yī)院骨科，江蘇 無錫214011)

重組人生長激素在矮小癥替代療法中的不良反應(yīng)

劉功蓮1綜述 吳建躍2審校

(1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 無錫214023；2.無錫市第十人民醫(yī)院骨科，江蘇 無錫214011)

生長激素； 重組人生長激素； 不良反應(yīng)； 兒科； 矮小癥

1985年，基因重組人生長激素(rhGH)問世，為廣大矮身材患兒的治療帶來了希望。隨后rhGH在臨床得到迅速應(yīng)用，其療效也得到廣泛驗(yàn)證[1]，不但被用于兒童生長激素缺乏癥，還逐漸應(yīng)用于非生長激素缺乏癥如慢性腎功能衰竭、特納綜合征、宮內(nèi)生長遲緩、普拉德—威利綜合征、先天性身材矮小癥、SHOX基因單倍劑量不足和努南綜合征[2]等疾病的治療。但rhGH的廣泛應(yīng)用也帶來了一些安全隱患。本文對文獻(xiàn)報(bào)道的rhGH治療相關(guān)的不良反應(yīng)如良性顱高壓、糖代謝的影響、甲狀腺功能低下、股骨頭滑脫、脊柱側(cè)彎、色素痣、手腳變大以及誘發(fā)腫瘤的可能性等作一綜述，供臨床參考。

1 rhGH治療對兒童糖代謝的影響

生長激素的生理特性有拮抗胰島素在葡萄糖和類脂代謝中的作用，它通過刺激肝糖原分解和脂解，抑制肝糖原和脂肪生成。GHD患者胰島素敏感性增高，因此在臨床上可以觀察到GHD患者的新生兒出生時(shí)會出現(xiàn)持續(xù)性嚴(yán)重的低血糖[3]。rhGH在治療GHD患者新生兒、糖尿病、GH過量的肢端肥大癥的過程中，空腹、餐后血糖及血漿中胰島素水平有所升高，但不足以超過糖耐量閾值[4-5]。青春期前男性乳腺發(fā)育是一種稀少和自限性不良反應(yīng)，相關(guān)研究證明GHD患者在應(yīng)用rhGH治療后很少出現(xiàn)青春期前乳腺發(fā)育的副作用。文獻(xiàn)曾報(bào)道Malozowski和Stadel兩家制藥公司rhGH治療GHD的患兒，其中22例年齡2～12歲青春期前男性乳腺發(fā)育的病例，從開始接受rhGH治療到診斷為男性乳腺發(fā)育，時(shí)間跨度長達(dá)6個(gè)月至8年，且未統(tǒng)計(jì)暴露在rhGH下的患兒人數(shù)，故無法估算發(fā)生率，其中2例停藥的患兒和5例繼續(xù)用藥的患兒乳房都停止了發(fā)育，其他病例數(shù)據(jù)缺失[6-7]。青春期前男性乳房發(fā)育是自限性的，隨著時(shí)間會自行消退，通常沒有必要調(diào)整rhGH劑量或中斷用藥。

2 骨骼改變

骨骼改變包括股骨頭骨骺滑脫(SCFE)、脊柱側(cè)彎、手腳變大等。骨骼改變是由于生長速度過快所致，并非rhGH的直接不良反應(yīng)。 SCFE表現(xiàn)為股骨頭骨骺通過骺板在干骺端向上向外移位，經(jīng)常發(fā)生在身高迅速增長期。GHD的兒童更傾向于發(fā)展為SCFE，而rhGH替代療法將這種風(fēng)險(xiǎn)提高了7倍。在最近的KIGS(Kabi International Growth Study)報(bào)道中，57 968例rhGH治療的患兒中有52例出現(xiàn)SCFE，發(fā)生率為73.4/10萬，而普通人群中發(fā)生率為10.8/10萬。臨床上GHD患兒主訴臀部或膝蓋疼痛時(shí)就要考慮SCFE，常使用外科治療[8]。在正常的生長高峰期，股骨頸干角隨時(shí)間推移而減小，然而在rhGH治療過程中它會顯著增大，從而增加骺滑脫的風(fēng)險(xiǎn)。故在rhGH治療開始就要行骨盆前后位X線檢查，并在后續(xù)治療中需每年至少一次的骨盆前后位X線檢查，以測量股骨頸干角來評估個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)。脊柱側(cè)凸和手腳變大多見于Turner綜合征以及Prader-Willi綜合征。

3 良性顱內(nèi)高壓(BIH)

BIH或假性腦瘤是人生長激素抗利尿作用的生理效應(yīng)，并不明顯減少腎小球?yàn)V過率。故在rhGH治療GHD患兒中呈現(xiàn)輕微短暫的血漿腎素活性和醛固酮升高，而很少發(fā)展為BIH，除非有其它誘因?；純褐髟V頭痛、惡心、嘔吐，眼底檢查出現(xiàn)視神經(jīng)乳頭水腫，臨床將懷疑為假性腦瘤。要警惕誤診為先天性或GHD引起的視神經(jīng)發(fā)育不良和視盤發(fā)育不良引起的視神經(jīng)乳頭水腫[9]。出現(xiàn)假性腦瘤相關(guān)癥狀的患兒要進(jìn)行成像檢查，如果確診，rhGH要暫時(shí)中止，控制病情后再用小劑量治療。

4 惡性腫瘤

因?yàn)镚H和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)有促有絲分裂和抗凋亡特性，所以rhGH可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。GH和腫瘤誘發(fā)之間的關(guān)系存在三個(gè)問題：(1)以前治療的腫瘤復(fù)發(fā)；(2)誘發(fā)另外的腫瘤；(3)出現(xiàn)新發(fā)惡性腫瘤。在各種腫瘤治療中，GHD是一種極其普遍的內(nèi)分泌后效應(yīng)。頭頸部腫瘤、白血病的全身化療和外科顱腦手術(shù)都可能刺激下丘腦—腦垂體軸而導(dǎo)致GHD。日本的文獻(xiàn)報(bào)道就提出了rhGH療法的安全性問題，12例白血病患兒中8例有先天性生長激素缺乏癥，因此白血病是新發(fā)惡性腫瘤；3例是癌癥治療繼發(fā)的GHD；還有1例先天性全血細(xì)胞減少癥，這種情況本身就有很高的白血病發(fā)病率[10]。目前認(rèn)為rhGH替代療法的非日本患兒的白血病發(fā)病率并不比普通人群高[6]。兒童期癌癥存活研究機(jī)構(gòu)(CCSS)跟蹤了13 539例惡性腫瘤患兒幸存者，在361例用rhGH替代治療的患兒中，繼發(fā)腦脊膜瘤的相對風(fēng)險(xiǎn)最高，為3.21(置信區(qū)間為95%，1.88～5.46)，追加跟蹤該群體32個(gè)月，相對風(fēng)險(xiǎn)降低到2.15(置信區(qū)間為95%，1.33～3.47)，仍然顯著[11-12]。相對風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間而降低表明rhGH替代治療繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際是惡性腫瘤幸存者本來已經(jīng)存在的。這個(gè)推斷需要更長期的跟蹤調(diào)查數(shù)據(jù)證實(shí)。另外，顱骨放射本身提高了繼發(fā)腫瘤、特別是腦脊膜瘤的危險(xiǎn)。實(shí)際上，Mackenzie和他的團(tuán)隊(duì)并沒有發(fā)現(xiàn) rhGH治療和未經(jīng)rhGH治療但應(yīng)用顱骨放射療法的患兒的繼發(fā)腫瘤發(fā)生率存在顯著不同[13]。因此，根據(jù)這三個(gè)問題，現(xiàn)行的數(shù)據(jù)顯示應(yīng)用rhGH并不會升高罹患惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

5 遠(yuǎn)期死亡率

2010年12月,法國藥事機(jī)構(gòu)(AFSSAPS)和歐洲藥物機(jī)構(gòu)(EMA)公布了歐洲多國流行病學(xué)研究機(jī)構(gòu)(SAGhE)研究的初步數(shù)據(jù)，目的是建立統(tǒng)計(jì)并監(jiān)測1985年1月至1997年4月期間開始接受rhGH治療的嬰幼兒和青少年的遠(yuǎn)期死亡率。法國是第一個(gè)開始這項(xiàng)研究的國家，6 928例被認(rèn)為是低死亡率風(fēng)險(xiǎn)的患兒(包括單一性先天性GHD、身材矮小的小胎齡兒、特發(fā)性身材矮小者)，其中93例死于各種原因，比基于法國人口提供的70例的預(yù)期死亡率高出30%。在接受rhGH治療的低死亡率風(fēng)險(xiǎn)的患兒中，有3例因骨與關(guān)節(jié)惡性腫瘤死亡，2例發(fā)生心肌病和心臟擴(kuò)大癥而死亡，4例發(fā)生非外傷性的顱內(nèi)大出血死亡，提示應(yīng)用rhGH劑量高50mcg/kg/d與更高的死亡率相關(guān)[14-16]。更重要的是SAGhE初步數(shù)據(jù)來源于瑞典、比利時(shí)和荷蘭，他們在2011年9月出席第50屆歐洲社會小兒內(nèi)分泌年會上報(bào)道了2 858例低風(fēng)險(xiǎn)患兒，無一例因惡性腫瘤、骨與關(guān)節(jié)及腦血管疾病而死亡；根據(jù)他們的觀點(diǎn)，F(xiàn)DA和EMA發(fā)布藥物安全通告，SAGhE遠(yuǎn)期監(jiān)測研究繼續(xù)實(shí)施，在沒有得出結(jié)論前，rhGH的使用范圍不會改變。

6 色素痣的生長

黑色素細(xì)胞痣可能作為TS特征出現(xiàn)，TS患兒黑色素痣的數(shù)量比GHD患兒和開始rhGH治療前作為對照的兒童多。盡管rhGH能激活黑素細(xì)胞增殖，但研究顯示痣的數(shù)量與rhGH治療持續(xù)時(shí)間沒有關(guān)系，皮膚癌的發(fā)生率在TS患兒中也沒有升高，這些數(shù)據(jù)證明TS患兒黑素痣在rhGH治療中惡變的證據(jù)不足[17]。

7 其它

此外，rhGH治療引發(fā)其它疾病，如腎上腺皮質(zhì)功能不全、胰腺炎等雖較少發(fā)生，但亦應(yīng)引起警惕[18]。

綜上所述，rhGH雖為矮身材患者帶來了福音，總體不良反應(yīng)的發(fā)生率低于3%，但為了規(guī)避上述可能的不良反應(yīng)，在治療前應(yīng)常規(guī)檢測甲狀腺功能、空腹血糖、胰島素值，同時(shí)行垂體MRI檢查。臨床醫(yī)師要熟悉rhGH治療過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并在治療過程中密切監(jiān)測。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.基因重組人生長激素兒科臨床規(guī)范應(yīng)用的建議[J].中華兒科雜志，2013,51:426-432.

[2] Richmond E, Rogol AD. Current indications for growth hormone therapy in children and adolescents[J]. Endocr Dev， 2010，18:92-108.

[3] Ogilvy-Stuart AL. Growth hormone deficiency (GHD) from birth to 2 years of age: diagnostic specifics of GHD during the early phase of life[J]. Horm Res， 2003，60(1):2-9.

[4] Vicens-Calvet E, Seijo G, Potau N,et al. Efectividad de la hormona de crecimiento recombinante en el déficit de talla debido a retraso de crecimiento intrauterino[J]. Med Clin (Barc), 1999,112(16):601-605.

[5] Hansen BR, Haugaard SB, Jensen FK, et al. Long-term high-physiological-dose growth hormone reduces intra-abdominal fat in HIV-infected patients with a neutral effect on glucose metabolism[J]. HIV Med, 2010,11(4):266-275.

[6] Allen DB. Safety of human growth hormone therapy: Current topics[J].J Pediatr，1996,128(5 pt 2):8-13.

[7] Malozowski S, Stadel BV. Prepubertal gynecomastia during growth hormone therapy[J]. J Pediatr, 1995,126(4):659-661.

[8] Peck D. Slipped capital femoral epiphysis: diagnosis and management[J]. Am Fam Physician, 2010,82(3):258-262.

[9] Collett-Solberg PF, Liu GT, Satin-Smith M, et al. Pseudopapilledema and congenital disc anomalies in growth hormone deficiency[J]. J Ped Endocrinol Metabol, 1998,11,261-265.

[10] Seif AE. Pediatric leukemia predisposition syndromes: clues to understanding leukemogenesis[J]. Cancer Genet, 2011,204(5):227-244.

[11] Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, et al. Risk of disease recurrence and second neoplasms in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the Childhood Cancer Survivor Study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87(7):3136-3141.

[12] Ergun-Longmire B, Mertens AC, Mitby P, et al. Growth hormone treatment and risk of second neoplasms in the childhood cancer survivor study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006,91:3494-3498.

[13] Mackenzie S, Craven T, Gattamaneni HR, et al. Long-term safety of growth hormone replacement after CNS irradiation[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011,96:2756-2761.

[14] Carel J C, Ecosse E, Landier F, et al. Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated childhood short stature: report of the French SAGhE study[J]. Endocr Rev, 2011,32:LB-5.

[15] Kaufman DB. Growth hormone and renal osteodystrophy: a case report[J]. Pediatr Nephrol, 2008,12:157-159.

[16] Ricotti S, Petrucci L, Carenzio G, et al. Prevalence and incidence of scoliosis in Turner syndrome: a study in 49 girls followed-up for 4 years[J]. Eur J Phys Rehabil Med, 2011,47(3):447-453.

[17] Wyatt D. Melanocytic nevi in children treated with growth hormone[J]. Pediatrics, 1999,104(4 Pt 2):1045-1050.

[18] Carel JC,Ecosse E,Landier F,et al.Long-term mortality after recombinant growth hormone treatment for isolated growth hormone deficiency or childhood short stature:preliminary report of the French SAGhE study[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97:416-425.

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