肝細胞適應(yīng)及再次給藥可能的危險性

劉鴻凌　賴榮陶　溫曉玉

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肝細胞適應(yīng)及再次給藥可能的危險性

劉鴻凌賴榮陶溫曉玉

100039解放軍第三○二醫(yī)院(劉鴻凌)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科(賴榮陶)；吉林醫(yī)科大學(xué)附屬一院肝膽胰內(nèi)科(溫曉玉)

一、重視藥物再激發(fā)反應(yīng)

近年來，新藥研發(fā)及臨床有效運用為許多難治疾病患者帶來曙光，然而隨之而來的藥物不良反應(yīng)，尤其是藥物再激發(fā)反應(yīng)常導(dǎo)致治療中斷、甚至嚴重后果。如何認識再激發(fā)反應(yīng)危險、識別中止治療時機、權(quán)衡患者利益/風(fēng)險等面臨巨大挑戰(zhàn)。與初始肝損傷相比，藥物再激發(fā)所致的肝損傷更為迅速，常伴黃疸(64%)及超敏反應(yīng)的臨床特征(39%)，大部分患者需要住院治療(52%)。藥物再激發(fā)可無臨床癥狀，也可致命。一項前瞻性研究顯示， DILI中可疑藥物再激發(fā)與13%患者死亡率相關(guān)。再激發(fā)DILI需與慢性肝損傷(17%)、中毒性表皮壞死松解征和自身免疫性肝炎等鑒別。因此應(yīng)盡可能避免藥物再激發(fā)，僅在利益明顯大于風(fēng)險時才考慮運用。

需要建立包括生化、超敏反應(yīng)特征、基因組學(xué)等的標準化臨床預(yù)警機制，以進行利益/風(fēng)險評估，保證臨床用藥的有效性和安全性。人為的藥物再激發(fā)必須滿足包括倫理委員會/審查委員會在內(nèi)的機構(gòu)有充足的解釋理由，并能作為實踐指南基礎(chǔ)的前提。藥物再激發(fā)可導(dǎo)致嚴重，甚至致死性的肝損傷。目前在新藥準入中，可得到的信息仍然較少，具體準入信息可在FDA網(wǎng)站獲得。異煙肼臨床應(yīng)用經(jīng)驗表明異煙肼在結(jié)核病治療的安全性，無須每月監(jiān)測血清ALT，如果出現(xiàn)乏力、惡心、納差、黃疸等癥狀，應(yīng)密切隨訪，評估損傷程度。如出現(xiàn)嚴重肝毒性，必須停藥。FDA新藥上市前的肝臟安全性指南指出：當藥物再激發(fā)反應(yīng)發(fā)生，且ALT水平顯著升高(>5倍ULN)時建議停用該藥物。停藥前需要認真分析以下方面：患者是否從該藥物中獲益，是否有替代藥物；是否有數(shù)據(jù)表明該藥物確實有潛在的嚴重肝損傷可能。因此在新藥臨床試驗中，密切評估、綜合判斷、權(quán)衡利弊尤為重要。

二、藥物特征和宿主因素的相關(guān)作用

DILI發(fā)病機制包括氧應(yīng)激蓄積、反應(yīng)性代謝產(chǎn)物、蛋白加合物免疫損傷、炎癥、細胞適應(yīng)及再生障礙、轉(zhuǎn)運蛋白或藥物代謝酶遺傳多態(tài)性、線粒體功能障礙以及ATP能量消耗所致的凋亡、壞死性凋亡或壞死。DILI的發(fā)生和表現(xiàn)可能由藥物和宿主共同作用所致。藥物因素包括理化特性、藥理特性、毒理因素。宿主因素包括遺傳變異、性別、年齡、種族、性激素水平、合并疾病、聯(lián)合用藥及免疫狀態(tài)等。基因組學(xué)等最新發(fā)現(xiàn)，機體針對藥物性損傷刺激引起的免疫和炎癥反應(yīng)，在DILI的發(fā)病中發(fā)揮顯著作用，很大程度上決定個體敏感性和發(fā)生嚴重DILI的可能性。某些藥物明確可誘導(dǎo)特異性T細胞反應(yīng)，可能與其免疫表型與藥物相互作用、發(fā)生DILI風(fēng)險高有關(guān)。組織損傷與修復(fù)平衡也與DILI預(yù)后密切相關(guān)。

三、肝細胞對化學(xué)損傷適應(yīng)的機制

(一)細胞應(yīng)激適應(yīng)性改變在DILI易感性方面的作用藥物引起的細胞初始應(yīng)激可促進細胞死亡和/或增加其對先天性或獲得性免疫系統(tǒng)毒性作用的易感性。藥物可通過促進ROS產(chǎn)生、化學(xué)修飾蛋白，誘導(dǎo)細胞應(yīng)激。針對不同應(yīng)激，可產(chǎn)生許多適應(yīng)反應(yīng)，從而降低毒性，提高生存機會。NRF2(調(diào)控抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄因子)可調(diào)控機體藥物代謝、線粒體損傷和炎癥細胞產(chǎn)生的ROS。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是共價結(jié)合通用伴隨物，引發(fā)適應(yīng)反應(yīng)，并向細胞核發(fā)出信號，產(chǎn)生保護內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的伴侶蛋白。其他適應(yīng)性反應(yīng)包括蛋白質(zhì)合成被暫時抑制，選擇性mRNA被降解，以抑制超量外來蛋白。細胞器應(yīng)激和ROS激活多種信號傳導(dǎo)激酶，從而增加毒性或激活防御因子，程序性死亡也可被上述適應(yīng)性反應(yīng)減輕。對于細胞應(yīng)激的遺傳和環(huán)境改變的適應(yīng)性反應(yīng)，藥物直接毒性和特異質(zhì)性均為重要因素。應(yīng)激減弱和危險信號減少，共同刺激獲得性免疫，產(chǎn)生臨床適應(yīng)，增加肝細胞對免疫介導(dǎo)毒性作用的適應(yīng)性，從而最大程度減少損傷。

(二)DILI適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)的動物實驗研究適應(yīng)性免疫反應(yīng)的臨床特征通常有發(fā)熱、皮疹和/或肝嗜酸性粒細胞浸潤；肝臟病變包含單核細胞，中性粒細胞，嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤。毒性可見于1種以上藥物；易感患者循環(huán)內(nèi)可存在針對藥物或自身蛋白加合物的抗體；易感患者循環(huán)內(nèi)存在藥物代謝產(chǎn)物或藥物特異性T細胞，DILI導(dǎo)致的適應(yīng)性免疫應(yīng)答與HLA相關(guān)。隨著研究進展，在氟烷誘導(dǎo)肝損傷的豚鼠模型也發(fā)現(xiàn)氟烷蛋白質(zhì)加合物釋放入血，既可誘導(dǎo)特異性體液免疫也可誘導(dǎo)T細胞應(yīng)答，進一步證實了肝臟的耐受性。

有學(xué)者認為，肝細胞微環(huán)境處于“穩(wěn)態(tài)”而化學(xué)物質(zhì)等可造成不可逆的損傷，肝臟可通過再生而保持穩(wěn)態(tài)。當發(fā)生不可逆損傷時，則導(dǎo)致適應(yīng)失敗、細胞死亡。肝臟微環(huán)境包含一個廣泛耐受性的先天性免疫系統(tǒng)，如免疫耐受被打破，則肝細胞就會成為免疫細胞的靶細胞。所有壞死性凋亡細胞均表達RIPK3，Caspase8抑制劑也非常必要。關(guān)于壞死性凋亡的小鼠動物實驗證實，經(jīng)死亡受體觸發(fā)，肝細胞可表現(xiàn)為凋亡或適應(yīng)而存活；APAP所引發(fā)的急性DILI是一種受體相互作用蛋白激酶1(RIPK1)相關(guān)、可導(dǎo)致線粒體膜通透性改變(MPT)的調(diào)節(jié)性壞死形式而非壞死性凋亡。鼠肝細胞不表達RIPK3就不發(fā)生APAP誘導(dǎo)DILI的壞死性凋亡。

(本文編輯：易玲)

(收稿日期：2016-04-08)

本次會議對藥物性肝損傷(DILI)中肝細胞適應(yīng)現(xiàn)象、機制、再次用藥危險性等高度重視，并由多位專家發(fā)表了專題報告。