董 菲 綜述，孫成銘 審校

(1.青島大學(xué),山東青島 266000；2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院檢驗(yàn)中心,山東煙臺(tái)264000)

·綜 述·

節(jié)律基因在腫瘤中的研究進(jìn)展*

董 菲1綜述，孫成銘2△審校

(1.青島大學(xué),山東青島 266000；2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院檢驗(yàn)中心,山東煙臺(tái)264000)

生物晝夜節(jié)律； 節(jié)律基因； 腫瘤； 細(xì)胞周期； 凋亡

生物晝夜節(jié)律是生物體內(nèi)具有自我調(diào)節(jié)功能、以生命活動(dòng)24 h為周期的一種生理節(jié)律系統(tǒng)，因其節(jié)律特性類似于鐘表而被叫做生物鐘。生物晝夜節(jié)律依照周期的長(zhǎng)短分為亞日節(jié)律(ultradian rhythm)，周期短于1 d，如呼吸、心跳等；近日節(jié)律(circadian rhythm)，周期接近于24 h，如體溫、血壓、血細(xì)胞數(shù)量、激素分泌等；超日節(jié)律(infradian rhythm)，周期超過(guò)1 d，以月、年為周期，如遷徙、繁殖和冬眠等。近日節(jié)律是研究、應(yīng)用最多的節(jié)律行為。生物晝夜節(jié)律調(diào)控著生物的生理、代謝和行為，與人類健康有著密切的關(guān)系，其異?？蓪?dǎo)致疾病或腫瘤的發(fā)生。近幾年來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和人類認(rèn)知水平的提高，興起了研究生物晝夜節(jié)律的學(xué)科——時(shí)間生物學(xué)(Chronobiology)。時(shí)間生物學(xué)不斷與多種學(xué)科交叉，為生命科學(xué)的探索注入了新鮮的血液。從20世紀(jì)70年代開(kāi)始，隨著分子生物學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展，調(diào)控生物晝夜節(jié)律的基因相繼被發(fā)現(xiàn)和研究應(yīng)用，生物節(jié)律及其機(jī)制研究有了突破性的進(jìn)展，其在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中的作用也不斷顯現(xiàn)?，F(xiàn)就生物晝夜節(jié)律基因的分子生物學(xué)機(jī)制及其在腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 節(jié)律基因調(diào)節(jié)生物節(jié)律的分子生物學(xué)機(jī)制

生物鐘的功能是通過(guò)某些組織特異性基因的節(jié)律表達(dá)來(lái)一步步實(shí)現(xiàn)的，這些基因被稱作節(jié)律基因或鐘基因。迄今為止，在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的節(jié)律基因主要有Per1/2/3(Period1/2/3)、Tim(Timeless)、Clock、Npas2、Cry1/2(Crytochrome1/2)、Bmal1(brain and muscle ARNT-like-1)、孤兒核受體Rev-Erbα、Rorα(retinoic acid receptor-related orphan receptor α)、CKIε(Casein kinase 1ε)和Dec1/2(Differentiated embryo-chondrocyte expressed gene 1/2)等。生物節(jié)律的內(nèi)源性機(jī)制主要由3個(gè)部分組成：(1)生物振蕩器，由一組呈節(jié)律表達(dá)的基因及編碼的蛋白質(zhì)組成；(2)輸入系統(tǒng)，接受信號(hào)傳入到振蕩器，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，光照、溫度和食物都可以作為輸入信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)和重置節(jié)律；(3)輸出系統(tǒng)，由鐘基因和一些鐘控基因[1](如c-Myc，cyclin D，Wee1)及其蛋白產(chǎn)物組成，負(fù)責(zé)信號(hào)的輸出。哺乳動(dòng)物的主生物鐘位于下丘腦的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)[2]，不同的物種對(duì)于生物節(jié)律的調(diào)節(jié)具有相似性，其基本模式都是由正調(diào)控元件和負(fù)調(diào)控元件組成的轉(zhuǎn)錄翻譯反饋回路(transcription-translation feedback loops，TTFL)組成。

1.1 節(jié)律基因參與的反饋回路 真核生物的正向調(diào)控因子為Clock、Bmal1和Rora，能啟動(dòng)負(fù)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄；負(fù)向調(diào)控因子為Per 1/2/3和Cry 1/2，當(dāng)負(fù)調(diào)控蛋白達(dá)到一定的水平后，則通過(guò)負(fù)反饋回路抑制正向調(diào)控因子的轉(zhuǎn)錄激活；隨后負(fù)調(diào)控蛋白被磷酸化和降解，正調(diào)控基因又重新啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。Bmal1是調(diào)節(jié)生物節(jié)律的重要轉(zhuǎn)錄因子，位于時(shí)鐘體系的上游。BMAL1蛋白是正反饋回路的調(diào)節(jié)因子之一，分子伴侶是CLOCK 蛋白，兩者都含有BHLH-PAS(basic helix-loop-helix,Period-Arnt-Single minded)結(jié)構(gòu)域而具有與靶基因 DNA 轉(zhuǎn)錄激動(dòng)結(jié)構(gòu)E-box(enhancer box)5′-CAC GTG-3′結(jié)合進(jìn)而促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄的能力。其具體分子水平調(diào)節(jié)機(jī)制如下所述。

1.1.1 核心通路 該反饋回路包括Per(Per1、2、3)和Cry(Cry1、2)。Bmal1基因作為時(shí)鐘體系的起始因子，其產(chǎn)物BMAL1與CLOCK在bHLH 的介導(dǎo)下形成BMAL1/CLOCK異二聚體[3]。此二聚體通過(guò)結(jié)合Per和Cry基因啟動(dòng)子的E-box元件來(lái)激活基因轉(zhuǎn)錄，形成產(chǎn)物PER和CRY，在細(xì)胞質(zhì)中組成PER/CRY復(fù)合物，隨后PER/CRY復(fù)合物被轉(zhuǎn)入神經(jīng)核內(nèi)，抑制BMAL1/CLOCK的活性，進(jìn)而抑制自身基因的轉(zhuǎn)錄[4-5]。Npas2是Clock的同源基因，其蛋白產(chǎn)物與BMAL1形成異二聚體，促進(jìn)Per和Cry基因的轉(zhuǎn)錄，從而維持生物節(jié)律[6]。

1.1.2 輔助通路 該反饋回路包括Rev-erb和Ror，產(chǎn)物為ROR (α、β、γ) 和REV-ERB (α、β) 蛋白，是核受體亞家族的成員。RORs作為轉(zhuǎn)錄激活因子，REV-ERBs作為轉(zhuǎn)錄抑制因子[7]，兩者分別識(shí)別并結(jié)合位于靶基因上的ROREs調(diào)控元件。BMAL1/CLOCK與Ror及Rev-erb的E-box元件結(jié)合并激活其轉(zhuǎn)錄，隨后RORs和REV-ERBs反過(guò)來(lái)結(jié)合位于Bmal1上ROREs的啟動(dòng)子來(lái)調(diào)節(jié)Bmal1的節(jié)律性表達(dá)[7]。

1.1.3 其他通路 節(jié)律系統(tǒng)也通過(guò)一些節(jié)律控制相關(guān)基因來(lái)影響其他生理過(guò)程。如核受體基因(the peroxisome proliferator-actived receptors α，PPARα)和PPAR γ[8]；細(xì)胞周期基因c-MYC、WEE1、 cyclinD和p21等。

1.2 節(jié)律基因的轉(zhuǎn)錄及翻譯后調(diào)控 生物鐘遵循著接近24 h的節(jié)律，這種節(jié)律的維持不僅與節(jié)律基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)，更與轉(zhuǎn)錄后對(duì)于mRNA和蛋白質(zhì)水平的調(diào)節(jié)有關(guān)[9]。鐘基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控主要表現(xiàn)在：(1)mRNA的選擇性剪接；(2)多聚腺苷酸化水平的調(diào)控，如SCN中加壓素mRNA的轉(zhuǎn)錄水平是嚴(yán)格受到晝夜節(jié)律性調(diào)控的；(3)mRNA代謝轉(zhuǎn)化調(diào)控[9]。生物鐘基因的翻譯后調(diào)控主要表現(xiàn)在：(1)細(xì)胞質(zhì)中的磷酸化作用，如DBT使PER磷酸化，通過(guò)調(diào)節(jié)PER的穩(wěn)定性和PER-TIM復(fù)合物進(jìn)核時(shí)間影響果蠅生物鐘基因表達(dá)的時(shí)相[10]；(2)細(xì)胞核中的磷酸化作用，許多生物鐘元件的磷酸化過(guò)程主要發(fā)生在細(xì)胞核中[11]。另外，乙酰化[12]、泛素化[13]等表觀遺傳學(xué)修飾也在一定程度上參與了鐘基因翻譯后的調(diào)控。

2 生物晝夜節(jié)律與腫瘤的關(guān)系

生物節(jié)律的變化可使機(jī)體節(jié)律振幅延長(zhǎng)或縮短，造成機(jī)體與環(huán)境失同步，導(dǎo)致節(jié)律失常性疾病。大量的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂使節(jié)律基因表達(dá)異常并增加了腫瘤的易感性，包括乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌和血液系統(tǒng)腫瘤等。世界衛(wèi)生組織屬下的“國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)”專家小組將常導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂的夜班工作列為了致癌因素之一，由此可見(jiàn)，晝夜節(jié)律紊亂引起的節(jié)律基因異常對(duì)腫瘤的發(fā)生具有重要作用。

2.1 節(jié)律基因在腫瘤中的表達(dá) Per基因作為分子鐘反饋回路中的重要基因，在大部分的腫瘤中是低表達(dá)的，如肝細(xì)胞癌(HCC)[14]、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)[15]、乳腺癌[16]、胰腺癌[17]、結(jié)直腸癌(CRC)[18]和膠質(zhì)瘤[19]等，因此Per基因常被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因。Zhao等[20]對(duì)246例胃癌(GC)患者研究發(fā)現(xiàn)其Per1、Per2表達(dá)水平是下降的，并且Per2表達(dá)越低患者的生存期越短。與此相反，Hu等[21]的研究顯示GC中Per2表達(dá)水平顯著上調(diào)，并且Per3的表達(dá)水平與腫瘤患者的生存相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，Cry1在GC[21]和CRC[22]晚期患者中的表達(dá)水平升高，并且與CRC患者預(yù)后呈正相關(guān)，過(guò)表達(dá)Cry1基因可促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖和遷徙。在其他腫瘤如肺癌、黑色素瘤和前列腺癌等惡性腫瘤中也發(fā)現(xiàn)了生物鐘基因或其振蕩節(jié)律的異常[23]。

節(jié)律基因除了在實(shí)體腫瘤中表達(dá)異常，在惡性血液腫瘤中也存在著表達(dá)變化。研究顯示，Per2在急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者中的表達(dá)明顯降低，Per2的異?？赡軈⑴cAML的起始和進(jìn)展[24]。慢性粒細(xì)胞白血病(CML)慢性期和急變期Per1、Per2、 Per3、Cry1、 Cry2、 Cki和 Bmal1表達(dá)顯著受損，而Clock和Tim基因的表達(dá)變化無(wú)時(shí)間依賴差異[25]。體外培養(yǎng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)Per2可通過(guò)阻斷細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡來(lái)抑制K562細(xì)胞生長(zhǎng)[26]。PER2還作為CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(C/EBPα)的直接下游靶標(biāo)在AML[27]和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)[27]的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著作用。病例報(bào)告顯示，非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者喪失了正常的睡眠節(jié)律，對(duì)其遺傳和功能分析提示CRY2可能對(duì)NHL的發(fā)展有重要作用[28]。研究證明CRY可作為慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)疾病進(jìn)展早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，其中CRY1：PER2可作為CLL的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[29]。

2.2 節(jié)律基因在腫瘤中的作用機(jī)制

2.2.1 節(jié)律基因參與細(xì)胞周期

2.2.1.1 c-Myc c-Myc作為癌基因參與G0/G1期轉(zhuǎn)換，是細(xì)胞周期的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，它通過(guò)調(diào)控細(xì)胞周期蛋白E(Cyclin E)/細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶2(Cdk2)復(fù)合物的活性參與細(xì)胞周期。c-Myc啟動(dòng)子含有E-box可被CLOCK/BMAL1結(jié)合，直接抑制c-Myc的轉(zhuǎn)錄[30]。

2.2.1.2 Cyclin D1/E Cyclin D1/E是G1/S期轉(zhuǎn)換基因，決定細(xì)胞進(jìn)入分裂期還是靜止期。CyclinD1與Cdk形成復(fù)合物CyclinD1/Cdk4-6，使抑癌基因pRb蛋白磷酸化，細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，促使細(xì)胞增殖。CyclinD1受生物鐘調(diào)控，晝夜節(jié)律的紊亂可導(dǎo)致CyclinD1表達(dá)異常[31]。CyclinE是細(xì)胞周期的啟動(dòng)基因，可被CLOCK-BMAL1直接抑制，阻斷CyclinE/Cdk2復(fù)合物的形成，從而阻止細(xì)胞G1/S期轉(zhuǎn)換。

2.2.1.3 Wee1 Wee1為G2/M期轉(zhuǎn)換基因。Wee1啟動(dòng)子含有E-box，受CLOCK/BMAL1復(fù)合物的正向調(diào)控。Bmal1表達(dá)達(dá)峰值時(shí)可激活Wee1，Wee1磷酸化失活CDK，激活CyclinB1，促使細(xì)胞從G2到M期轉(zhuǎn)換。

2.2.1.4 p21 p21作為Cdks的抑制劑，能夠被BMAL1調(diào)控的REV-ERBα蛋白抑制表達(dá)，從而激活Cdk1和Cdk2，促進(jìn)細(xì)胞向S期和M期發(fā)展。

2.2.2 節(jié)律基因參與細(xì)胞凋亡 p53反應(yīng)元件與E-Box有重疊，可阻止BMAL1/CLOCK與Per2的啟動(dòng)子結(jié)合[32]。過(guò)表達(dá)RORα可明顯增加p53蛋白穩(wěn)定性，從而增強(qiáng)p53功能，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[33]。敲除膠質(zhì)瘤細(xì)胞的Clock基因可改變凋亡相關(guān)基因的表達(dá)，c-Myc和Cyclin B1蛋白表達(dá)降低，p53表達(dá)升高，導(dǎo)致細(xì)胞增殖降低、凋亡加速[34]。最近的研究表明，Cry還參與腫瘤壞死因子α(TNFα)的合成并激活凋亡通路[35]。這些結(jié)果提示鐘基因與腫瘤細(xì)胞的凋亡過(guò)程密不可分。

3 小 結(jié)

如上所述，節(jié)律基因通過(guò)復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制對(duì)腫瘤產(chǎn)生重要的影響。近年來(lái)，科研人員不斷對(duì)節(jié)律基因進(jìn)行多學(xué)科交叉研究，使生物節(jié)律在中、西醫(yī)學(xué)和空間治療學(xué)中(重力的變化可能會(huì)影響生物的節(jié)律[36])發(fā)揮作用，產(chǎn)生了新的相關(guān)學(xué)科如時(shí)間藥理學(xué)、時(shí)間治療學(xué)等。研究者可以利用節(jié)律基因在不同腫瘤及不同時(shí)間的表達(dá)水平變化，設(shè)計(jì)靶向藥物，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。然而，利用鐘基因?qū)δ[瘤實(shí)施靶向治療既是機(jī)遇又是挑戰(zhàn)，同時(shí)也存在制約性。靶向治療忽略了藥物靶標(biāo)維護(hù)機(jī)體穩(wěn)定性的基本生理功能，有可能使原來(lái)不平衡的體系更加惡化，從而給患者帶來(lái)潛在的甚至致命的危險(xiǎn)[37]。因此，最大限度地增加腫瘤的靶向效率和保護(hù)正常宿主細(xì)胞是成功應(yīng)用靶向藥物抵抗腫瘤的最大的挑戰(zhàn)。生物節(jié)律本身還有無(wú)窮的奧妙有待人們?nèi)パ芯块_(kāi)發(fā)，因此需對(duì)生物節(jié)律展開(kāi)更加深入的探索，人類必將更加重視并利用其研究成果。

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山東省英才基金項(xiàng)目(2015ZRA06016)。

董菲，女，碩士，主要從事白血病的發(fā)病機(jī)制研究。

△，E-mail：18953569897@163.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.07.028 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673-4130(2016)07-0941-04

2015-11-28)