紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的療效及其對(duì)患者血清DcR3及Survivin的影響

張印星，潘春燕，陳小剛

(黃石市中心醫(yī)院湖北省理工學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 黃石 435000)

紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的療效及其對(duì)患者血清DcR3及Survivin的影響

張印星，潘春燕，陳小剛

(黃石市中心醫(yī)院湖北省理工學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 黃石 435000)

目的 觀察紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的療效，探討其對(duì)患者血清誘捕受體3 (DcR3)及凋亡抑制基因(Survivin)水平的影響。方法選擇2014年8月1日至2015年8月1日我院婦產(chǎn)科行子宮切除手術(shù)的局部晚期宮頸癌患者78例，按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對(duì)照組各39例。對(duì)照組患者直接進(jìn)行常規(guī)的子宮全切除手術(shù)治療，觀察組患者術(shù)前先進(jìn)行兩個(gè)療程(連續(xù)四周)的紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療，再進(jìn)行子宮全切除手術(shù)。術(shù)前檢測(cè)兩組患者的病理情況，術(shù)后1個(gè)月檢測(cè)兩組患者體內(nèi)血清中DcR3和Survivin水平，比較兩組患者的臨床療效以及消化道、骨髓抑制等不良反應(yīng)情況。結(jié)果治療前，兩組患者血清DcR3和Survivin水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后，觀察組患者的DcR3和Survivin水平分別為(69.75±11.87)pg/mL和(76.26±14.26)ng/mL，均明顯低于對(duì)照組的(79.52±14.35)pg/mL和(87.32±15.17)ng/mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者的總有效率為82.05%(32/39)，高于對(duì)照組的71.79%(28/39)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組患者的消化道反應(yīng)Ⅰ級(jí)和骨髓抑制Ⅰ級(jí)發(fā)生率分別為51.28%(20/39)和15.38%(6/39)，均高于對(duì)照組的30.77%和2.56%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論局部晚期宮頸癌患者術(shù)前給予2～3個(gè)療程的紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療有助于降低患者血清中的DcR3和Survivin水平，臨床療效顯著。

宮頸癌；紫杉醇；洛鉑；血清誘捕受體3；凋亡抑制基因

臨床上宮頸癌是僅次于乳腺癌的常見惡性腫瘤，發(fā)病初期不易察覺，導(dǎo)致診斷治療不及時(shí)，增加了后期治療難度[1]。目前，局部晚期宮頸癌的臨床治療多采用子宮全切除，整體治療效果尚可，但術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)，易發(fā)生腹腔等其他部位擴(kuò)散轉(zhuǎn)移[2]。資料顯示，在術(shù)前進(jìn)行新輔助化療可縮小腫瘤體積，以提高患者腫瘤組織的切除率，降低癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移等[3-4]。本研究主要分析了兩組患者治療前后的血清誘捕受體3 (DcR3)和凋亡抑制基因(Survivin)水平變化，并觀察紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療對(duì)局部晚期宮頸癌的臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月1日至2015年8月1日本院行子宮切除手術(shù)的局部晚期宮頸癌患者78例，按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組和對(duì)照組各39例。觀察組患者年齡28～65歲，平均年齡(38.2±3.4)歲；體質(zhì)量指數(shù)(32.13±1.89)kg/m2；FIGO分期中Ⅰb2和Ⅱa期分別為18例和21例；病理類型：鱗癌32例，腺癌7例；病理分級(jí)：Ⅰ期9例、Ⅱ期20例、Ⅲ期和Ⅳ期10例。對(duì)照組患者年齡26～68歲，平均年齡(39.6±3.5)歲；體質(zhì)量指數(shù)(31.63±1.82)kg/m2；FIGO分期中Ⅰb2和Ⅱa期分別為19例和20例；病理類型：鱗癌30例，腺癌9例；病理分級(jí)：Ⅰ期10例、Ⅱ期18例、Ⅲ期和Ⅳ期11例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均經(jīng)過臨床病理及相關(guān)檢查確診患有局部晚期宮頸癌；(2)均符合世界衛(wèi)生組織對(duì)于局部晚期宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)均未患有嚴(yán)重的臟器性疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)均排除患有其他惡性腫瘤；(2)癌細(xì)胞均未發(fā)生明顯轉(zhuǎn)移；(3)均排除對(duì)本次研究中所使用的所有試劑和藥物有過敏者。所有患者都簽署知情同意書。兩組患者的年齡、體重指數(shù)和病理類型、分級(jí)等臨床情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較[例（%）]

1.2 治療方法 對(duì)照組在術(shù)前不進(jìn)行任何化療治療，行常規(guī)子宮全切術(shù)。觀察組患者在進(jìn)行手術(shù)前，先給予紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療治療。即觀察組在手術(shù)前給予靜脈注射紫杉醇120 mg/m2(生產(chǎn)廠家：海南全星制藥有限公司，規(guī)格：30 mg/m2，生產(chǎn)批號(hào)：20120315)，然后靜脈注射50 mg/m2的洛鉑注射液(生產(chǎn)廠家：湖南長安國際制藥有限公司，規(guī)格：5 mL，生產(chǎn)批號(hào)：20120518)。兩周為一個(gè)療程，給予這兩種注射液聯(lián)合輔助化療治療兩個(gè)療程后，觀察組再進(jìn)行子宮全切除手術(shù)。

1.3 檢測(cè)方法 在化療前與子宮全切術(shù)后1個(gè)月采集兩組患者的清晨空腹情況下的靜脈血3～6 mL，平均分成兩份置于干燥的試管中在室溫下靜置10 min，再用離心機(jī)進(jìn)行離心處理(3 000 r/min，5 min)，將分離出的血清置于-50℃的冰箱中保存待查。血清DcR3水平采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上?？ㄟ~舒(Kmaels)科技實(shí)業(yè)有限公司提供，血清Survivin水平則用免疫印跡法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上海前塵生物科技有限公司提供。二者的采集和檢測(cè)操作均嚴(yán)格按照試劑說明進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo) 在化療前與子宮全切術(shù)后1個(gè)月后行病理活檢明確手術(shù)效果，并檢測(cè)體內(nèi)血清中DcR3和Survivin水平變化，比較兩組患者的臨床療效以及消化道、骨髓抑制等不良反應(yīng)情況。

1.5 療效及不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)完全緩解(complete remission，CR)：術(shù)后患者所有病灶全部消失，腫瘤標(biāo)記較之前明顯下降，逐漸恢復(fù)至正常，且此階段至少維持一個(gè)月以上；(2)病情得到部分緩解(partial remission，PR)：術(shù)后患者的病灶基本消失，但也有極少部分病灶的存在，腫瘤標(biāo)記稍有降低，且此階段至少維持一個(gè)月以上；(3)病情穩(wěn)定(stable condition，SD)：術(shù)后患者的病灶少部分消失，腫瘤標(biāo)記稍微降低，病情得到控制，未有發(fā)展惡化的趨勢(shì)；(4)病情發(fā)展嚴(yán)重(progression disease，PD)：術(shù)后患者的病灶沒有消失，腫瘤標(biāo)記呈現(xiàn)增多的趨勢(shì)，病情惡化。

1.5.2 不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5]按照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，將術(shù)后不良反應(yīng)分為消化道反應(yīng)和骨髓抑制反應(yīng)，分別分為0～Ⅳ級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件行數(shù)據(jù)分析，DcR3和Survivin水平等以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料則采用χ2檢驗(yàn)，臨床療效比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者血清中DcR3和Survivin水平比較 治療前，兩組患者血清DcR3和Survivin水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的血清DcR3和Survivin水平較治療前均明顯降低(P＜0.05)，且觀察組患者的DcR3和Survivin水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.2 兩組患者的臨床療效比較 觀察組的總有效率為82.05%，高于對(duì)照組的71.79%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較 觀察組消化道反應(yīng)Ⅰ級(jí)和骨髓抑制Ⅰ級(jí)的發(fā)生率分別為51.28%和15.38%，均高于對(duì)照組的30.77%和2.56%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但消化道反應(yīng)和骨髓抑制的Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的不良反應(yīng)的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表2 兩組患者的DcR3和Survivin水平比較(±s)

表2 兩組患者的DcR3和Survivin水平比較(±s)

注：治療前與治療后相比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，aP＜0.05。

組別 例數(shù)t值P值t值P值觀察組對(duì)照組t值P值39 39 DcR3(pg/mL)治療前136.73±18.39 138.83±19.82 0.485 0 0.629 0治療后69.75±11.87a79.52±14.35a2.249 6 0.030 9 19.110 4 15.136 9＜0.000 1＜0.000 1 Survivin(ng/mL)治療前143.52±19.34 142.81±18.78 0.164 5 0.869 8治療后76.26±14.26a87.32±15.17a2.125 0 0.040 7 17.480 6 14.354 3＜0.000 1＜0.000 1

表3 兩組患者的臨床療效比較[例（%）]

表4 兩組患者的不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討 論

宮頸癌是一種威脅著女性身心健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌[6-7]。近年來，宮頸癌呈現(xiàn)出年輕化的趨勢(shì)。宮頸瘤在初期不易察覺，導(dǎo)致臨床治療難度增加，提高晚期宮頸癌手術(shù)效果是治療宮頸癌得研究熱點(diǎn)。目前在臨床治療中常見的手段是進(jìn)行子宮全切除手術(shù)，但術(shù)后效果一般。部分子宮全切患者術(shù)后仍有殘余病灶存在，腫瘤易擴(kuò)散轉(zhuǎn)移至其他臟器[8]。相關(guān)研究顯示，在術(shù)前進(jìn)行一定時(shí)間的新輔助化療，可明顯提高腫瘤的切除率，降低癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。本文將研究紫杉醇聯(lián)合洛鉑作為一種新輔助化療手段，對(duì)晚期宮頸癌進(jìn)行治療，監(jiān)測(cè)并分析患者血清中DcR3和Survivin水平變化，研究紫杉醇聯(lián)合洛鉑輔助化療在提高宮頸癌手術(shù)效果中發(fā)揮的作用。

DcR3可以反映腫瘤細(xì)胞的凋亡狀態(tài)，Survivin是一種可以抑制正常細(xì)胞凋亡的基因。在以往研究中發(fā)現(xiàn)，這兩種因子與宮頸癌病情的發(fā)展程度呈正相關(guān)。當(dāng)宮頸癌腫瘤細(xì)胞及組織得到有效控制時(shí)，這兩種因子表達(dá)水平均呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)[11-12]。目前，雖然這兩個(gè)指標(biāo)之間的關(guān)系及互相作用機(jī)制尚未分析清楚，但臨床已可通過這兩個(gè)指標(biāo)的變化客觀地評(píng)價(jià)患者的病情及臨床療效[13-14]。本研究結(jié)果顯示，不同的治療方案治療后血清中的DcR3和Survivin水平存在差異，術(shù)前接受紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療的患者的指標(biāo)水平均明顯低于直接進(jìn)行常規(guī)切除治療手術(shù)患者指標(biāo)水平。術(shù)前進(jìn)行新輔助化療手段，能夠更加有效地降低DcR3和Survivin水平，從而提高術(shù)后的腫瘤的切除率，降低轉(zhuǎn)移率。充分證明DcR3和Survivin水平的降低能夠提高患者的臨床療效這一觀點(diǎn)，與相關(guān)文獻(xiàn)中術(shù)前輔助化療提高整體手術(shù)效果的結(jié)論一致[15-16]。

本研究還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前進(jìn)行化療的患者總有效率為82.05%，而常規(guī)治療患者的總有效率僅為71.79%，前者更高。紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療在根除病灶，降低腫瘤轉(zhuǎn)移，控制病情方面優(yōu)勢(shì)更明顯。常規(guī)的治療方法沒有化療的輔助，病灶的控制效果不佳，其DcR3和Survivin水平也沒有明顯改善。此外，由于化療伴有很強(qiáng)的副作用，治療效果明顯的同時(shí)，也容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，尤其是消化道和骨髓抑制反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，接受術(shù)前新輔助化療的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)的例數(shù)均高于直接進(jìn)行手術(shù)的患者，主要以Ⅰ級(jí)不良反應(yīng)為主，通過止吐、升白細(xì)胞、加強(qiáng)營養(yǎng)等對(duì)癥支持治療后均有明顯改善，且不影響后期治療。

總之，局部晚期宮頸癌患者術(shù)前給予2～3個(gè)療程的紫杉醇聯(lián)合洛鉑新輔助化療，有助于降低患者血清中的DcR3和Survivin水平，臨床療效顯著。術(shù)前化療對(duì)于消除病灶，降低腫瘤轉(zhuǎn)移和穩(wěn)定患者的病情，起著重要的作用。但由于化療存在著巨大的副作用，在今后新藥或者新輔助治療的研究中，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)治療的安全性的重視程度，盡可能在達(dá)到顯著臨床療效的同時(shí)，還能有效地控制術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率。

[1]全秀琴,何慧儀,林悅歡,等.洛鉑聯(lián)合紫杉醇治療局部晚期宮頸癌的臨床研究[J].廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào),2013,29(6):668-671.

[2]劉芳,段釗.宮頸癌患者血清DcR3及Survivin水平及臨床意義[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(3):117-119.

[3]Wang JQ,Wang T,Shi F,et al.A randomized controlled trial comparing clinical outcomes and toxicity of lobaplatin-versus cisplatin-based concurrent chemotherapy plus radiotherapy and high-dose-rate brachytherapy for FIGO StageⅡandⅢcervical cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2015,16(14):5957-5961.

[4]俞斐,崔冉,朱方,等.白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合洛鉑與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效比較[J].藥學(xué)與臨床研究,2014,22(6): 536-538.

[5]王鳳杰,王科坤,陳顯兵,等.宮頸癌組織中DCR3表達(dá)與外周血T細(xì)胞亞群的相關(guān)性研究[J].免疫學(xué)雜志,2015,31(3):246-249.

[6]Kim SN,Lee WM,Park KS,et al.The effect of Lactobacillus casei extract on cervical cancer cell lines[J].Contemp Oncol(Pozn),2015, 19(4):306-312.

[7]張晶,王宇娟,霍俊玲,等.宮頸癌組織中Survivin的表達(dá)及臨床意義的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2014,14(2):216-224.

[8]Musaev A,Guzel AB,Khatib G,et al.Assessment of primary radical hysterectomy and neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy in stage IB2,IIA bulky cervical cancer[J].Eur J Gynaecol Oncol,2015,36(5):579-584.

[9]葉冬云.紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的療效觀察[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2014,13(7):557-559.

[10]劉少曉,程曉燕,鄭紅楓,等.紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助治療局部晚期宮頸癌的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015, 31(6):432-434.

[11]Symonds RP,Gourley C,Davidson S,et al.Cediranib combined with carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic or recurrent cervical cancer(CIRCCa):a randomised,double-blind,placebo-controlled phase 2 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(15):1515-1524.

[12]丁玉梅,馬麗麗,竇洪濤,等.人宮頸癌組織中survivin的表達(dá)與臨床分析[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2014,11(6):36-39.

[13]房瑋,王明遒,吳紅衛(wèi).洛鉑聯(lián)合紫杉醇方案治療卵巢癌療效觀察[J].中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2012,29(2):211-212.

[14]Fratz EJ,Hunter GA,Ferreira GC.Expression of murine 5-aminolevulinate synthase variants causes protoporphyrin IX accumulation and light-induced mammalian cell death[J].PLoS One,2014,9(4): e93078.

[15]邢艷,吳玉梅.紫杉醇聯(lián)合鉑類新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2015,12(29):17-22.

[16]崔月龍,王博,張建華,等.宮頸癌根治術(shù)后同步放化療與放療序貫化療效果對(duì)比分析[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志,2015,2(9):58-59.

Clinical efficacy of paclitaxel plus neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin in the treatment of patients of locally advanced cervical cancer and its impact on serum DcR3 and Survivin.

ZHANG Yin-xing,PAN Chun-yan, CHEN Xiao-gang.Department of Obstetrics and Gynecology,Huangshi Central Hospital(Affiliated Hospital of Hubei Polytechnic University),Huangshi 435000,Hubei,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical efficacy of paclitaxel plus neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin in patients with locally advanced cervical cancer,and to analyze its impact on serum decoy receptor 3(DcR3)and apoptosis-suppressing gene Survivin level.MethodsSeventy-eight patients of locally advanced cervical cancer undergoing hysterectomy in Department of Obstetrics and Gynecology in our hospital from August 1st,2014 to August 1st, 2015 were chosen and randomly divided into the observation group and the control group according to random number table,with 39 patients in each group.The control group was treated with routine total hysterectomy directly,and the observation group was treated with paclitaxel plus neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin for two courses(four consecutive weeks)before total hysterectomy.Pathological indexes were detected in patients before surgery,and DcR3 and Survivin levels in the two groups of patients were detected 1 month after surgery.The clinical efficacy,and incidence of gastro-intestinal adverse reactions,bone marrow suppression were compared between the two groups.ResultsBefore treatment, serum DcR3 and Survivin levels had no statistically significant difference between the two groups(P＞0.05).After treatment,serum DcR3 and Survivin levels in the observation group were significantly lower than those in the control group ((69.75±11.87)pg/ml vs(79.52±14.35)pg/mL,(76.26±14.26)ng/mL vs(87.32±15.17)ng/mL,P＜0.05).The total effective rate of the observation group was 82.05%(32/39),which was slightly higher than 71.79%(28/39)in the control group,with no statistically significant difference(P＞0.05).The incidence of gradeⅠgastrointestinal reactions and gradeⅠbone marrow suppression was higher in the observation group than the control group(51.28%(20/39)vs 30.77%,15.38%(6/39)vs 2.56%,P＜0.05).ConclusionTwo to three cycles of paclitaxel plus neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin before operation in patients with locally advanced cervical cancer will help to reduce serum levels of DcR3 and Survivin,and improve the clinical effect.

Cervical cancer;Paclitaxel;Lobaplatin;Serum decoy receptor 3(DcR3);Survivin

R737.33

A

1003—6350（2016）18—2948—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.009

2016-01-23)

湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2014年度開放基金（編號(hào)：SB201405）

潘春燕。E-mail：zhangyinxing1981@163.com