周 露 曾榮華 黃 萍

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試論三陰性乳腺癌陰虛證及方藥治療

周 露 曾榮華 黃 萍

總結(jié)三陰性乳腺癌的臨床病理特征以及三陰性乳腺癌陰虛證的病機(jī)特點(diǎn)，分析三陰性乳腺癌中醫(yī)體質(zhì)證候分型，發(fā)現(xiàn)陰虛證在三陰性乳腺癌病例中所占的比率較低，探討陰虛在三陰性乳腺癌發(fā)病中的重要作用，歸納三陰性乳腺癌陰虛證的中醫(yī)藥治療方藥，包括名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)舉隅和經(jīng)典名方的運(yùn)用，為臨床選擇滋陰方治療三陰性乳腺癌提供經(jīng)驗(yàn)參考。

乳腺癌；三陰性；陰虛證；滋陰

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，在西方國(guó)家長(zhǎng)期居于女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，我國(guó)一直是女性乳腺癌的低發(fā)地區(qū)，但近些年隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，生態(tài)環(huán)境劇變，工作、生活節(jié)奏的加快以及一系列社會(huì)、家庭、環(huán)境等因素的影響，我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病率已躍升至女性惡性腫瘤發(fā)病率首位，嚴(yán)重威脅女性的身心健康[1]。乳腺癌的治療西醫(yī)目前以輔助放化療、手術(shù)以及內(nèi)分泌治療為主。費(fèi)用高，患者負(fù)擔(dān)重，不良作用高，治愈率低，生存期短，手術(shù)切除乳房給女性患者生理及心理同時(shí)造成巨大的創(chuàng)傷。而中醫(yī)在治療乳腺癌方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢(shì)，經(jīng)濟(jì)高效，抗癌殺瘤、提升免疫力，提高患者帶瘤生存期，達(dá)到有效防治腫瘤的目的。本文收集近10年來關(guān)于中醫(yī)藥治療乳腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)綜述如下。

1 三陰性乳腺癌的特征

乳腺癌根據(jù)不同的分子表達(dá)特征分為5個(gè)亞型，即 Luminal A、Luminal B、 Her- 2過表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型等[2]。三陰性乳腺癌的概念首次由Bryan等明確提出，分型的標(biāo)準(zhǔn)是微陣列基因譜分析，但目前難以在臨床開展應(yīng)用。三陰乳腺癌 (TNBC)是指ER(雌激素受體)、PR(孕激素受體)和HER-2(人表皮生長(zhǎng)因子受體2)均為陰性的乳腺癌。在我國(guó)女性乳腺癌病例中Luminal A型占50%～55%，三陰型乳腺癌占15%～20%，Luminal B型占10%～15%[3],居于第二位。三陰性乳腺癌常見于絕經(jīng)前(<40歲)的年輕婦女，以侵襲性的臨床表現(xiàn)為特征，易較早發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，早期診斷困難，易錯(cuò)失最佳治療時(shí)期，預(yù)后差，與其它類型相比，有著最差的總生存率和無病生存期[4]。TNBC患者腫瘤平均直徑比較大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高，在較小時(shí)即可發(fā)生轉(zhuǎn)移。組織學(xué)Ⅲ級(jí)比例高，與非三陰性乳腺癌不同。TNBC的鉬靶X線表現(xiàn)以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌多見，可表現(xiàn)為鈣化、腫塊、結(jié)構(gòu)扭曲或腫塊并腋窩淋巴結(jié)腫大等[5]。乳腺癌主要治療方法如內(nèi)分泌治療和靶向治療，前提是腫瘤細(xì)胞表達(dá)相應(yīng)的受體。而三陰性乳腺癌既不表達(dá)ER(雌激素受體)、PR(孕激素受體)，也不過度表達(dá)HER- 2(人表皮生長(zhǎng)因子受體2)，對(duì)放化療也不敏感，因此療效較差，預(yù)后極差[6]。

2 三陰性乳腺癌中醫(yī)體質(zhì)證候分型

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過對(duì)乳腺癌不同分子表型進(jìn)行分型來分類治療，與中醫(yī)學(xué)辨證論治的原則不謀而合。在分子層面上實(shí)施辨證論治是中醫(yī)藥治療乳腺癌的發(fā)展趨勢(shì)，在因人制宜的前提下達(dá)到辨病與辨證的高度結(jié)合是治療三陰性乳腺癌的關(guān)鍵所在。目前中醫(yī)“辨體-辨病-辨證”三位一體的診療模式越來越受到重視，為臨床提供新的診療思路，三位一體相結(jié)合有利于全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)，提高臨床療效。

黃羚等[7]將71例三陰性乳腺癌患者體質(zhì)類型進(jìn)行分析，將患者體質(zhì)分為氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、氣郁質(zhì)等九類，其中陰虛質(zhì)占16.90%，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌患者體質(zhì)主要為偏頗體質(zhì)。張莉等[8]對(duì)132例乳腺癌患者中醫(yī)體質(zhì)類型與中醫(yī)證候的相關(guān)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)陰虛質(zhì)占3.0%，陰虛型患者中陰虛質(zhì)較多，陰虛質(zhì)與陰虛型呈正相關(guān)(P<0.05),體現(xiàn)了中醫(yī)體質(zhì)與中醫(yī)證候的相關(guān)性。牟微娜[9]將78例三陰性乳腺癌與359 例非三陰性乳腺癌患者辨證分型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌氣陰兩虛證占41.0%，非三陰性占15.3%，兩組相比，三陰組患者氣陰兩虛證比例較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=30.777，P=0.000)。吳心力等[10]將180例三陰乳腺癌患者采用八綱、氣血、臟腑辨證進(jìn)行證、復(fù)證的中醫(yī)辨證分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)陰虛證占4.95%。通過上述的相關(guān)臨床文獻(xiàn)報(bào)道，發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌中，陰虛證在三陰性乳腺癌病例中所占的比率較低，三陰性乳腺癌陰虛證在臨床上往往容易被忽略，導(dǎo)致三陰性乳腺癌陰虛證患者治療效果不佳，預(yù)后較差。

3 陰虛在三陰性乳腺癌中的作用地位

目前關(guān)于本病形成的機(jī)理尚不明確,多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為正氣虧損因虛致實(shí)，是導(dǎo)致其發(fā)病的根本原因,而由正氣虧損中的陰氣虛衰所導(dǎo)致的肝腎陰虛,沖任失調(diào)是形成本病的基本病機(jī), 七情內(nèi)傷,肝郁氣結(jié)是本病致病的重要因素。手術(shù)創(chuàng)傷、放療的輻射傷害、化療的毒副作用,內(nèi)分泌失調(diào)、雌激素水平失衡導(dǎo)致耗氣傷陰,真陰內(nèi)耗易出現(xiàn)肝腎陰虛等證型,由此可見,腫瘤的發(fā)展過程中尤其是合并放化療或者類更年期綜合癥狀,易出現(xiàn)陰虛甚或氣陰兩虛。而陰愈虛正愈虛導(dǎo)致機(jī)體無力抗邪無法遏制腫瘤的生長(zhǎng),這可能是腫瘤發(fā)生發(fā)展及術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因之一。故肝腎陰虛不僅可以是疾病的病因,而且可以是該病導(dǎo)致的結(jié)果[11],兩者之間互為因果。因此,可通過滋陰扶正來調(diào)整機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化,降低腎陰的損耗,并根據(jù)臨床癥狀辨證的加以中醫(yī)中藥治療,而從達(dá)到理想的治療效果,為臨床上防治腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供有益的參考[12]。

4 三陰性乳腺癌陰虛證治療

4.1 名老專家臨床經(jīng)驗(yàn)舉隅裴曉華教授[13]認(rèn)為三陰性乳腺癌與肝、 脾、 腎三臟關(guān)系最為密切，對(duì)三臟的調(diào)治應(yīng)貫穿全程，肝失條達(dá)則氣滯血瘀，進(jìn)而導(dǎo)致脾失健運(yùn)，濕邪凝滯郁而為痰，痰邪阻滯血脈，痰瘀互結(jié)于乳房；三臟長(zhǎng)期虧耗，則氣血兩虛，陰傷毒凝，終引癌變。在臨證中強(qiáng)調(diào)分期論治，病證兼顧，堅(jiān)持調(diào)肝益腎，補(bǔ)氣滋陰為主的治療原則，常選用黃芪、女貞子、黨參、太子參、枸杞子、玉竹、麥冬、鱉甲等益氣滋陰藥。對(duì)氣血虧虛的手術(shù)患者多選用生地黃、阿膠、當(dāng)歸、生黃芪等養(yǎng)陰生血、補(bǔ)肝益腎藥,臨床療效顯著,顯著提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。

徐力教授[14]幾十年臨床生涯中，認(rèn)為提高機(jī)體未受邪之地的正氣是治療三陰性乳腺癌的當(dāng)務(wù)之急。徐教授在臨證對(duì)三陰乳腺癌強(qiáng)調(diào)應(yīng)用截?cái)嗯まD(zhuǎn)法，核心方法是先發(fā)制病，先證而治，藥先于證。通過臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沖任失調(diào)、肝腎陰虛是患者3年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要條件。在治療上不論患者是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，時(shí)時(shí)以肝腎為本，不忘滋養(yǎng)肝腎，用藥上常用復(fù)方斑蝥膠囊配合當(dāng)歸、白芍、天冬、麥冬養(yǎng)陰生津、滋養(yǎng)肝腎，在臨床上取得了滿意的療效。郭勇教授[15]在多年的臨床中總結(jié)經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以往中醫(yī)治療腫瘤往往忽略相同腫瘤不同疾病發(fā)展階段中醫(yī)證候辨證的規(guī)律性特點(diǎn)，只是進(jìn)行單一的辨證治療，提出了“四階段理論”。“四階段理論”是對(duì)腫瘤在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療下的中醫(yī)病因病機(jī)演化的高度概括。郭教授認(rèn)為放療輻射傷害是一種熱毒，邪熱傷陰易耗竭陰精，造成氣陰兩虛之證，因而常在放療過程中酌加麥冬、沙參、天冬、石斛、玉竹、百合等滋陰之品，兼陰虛生熱者，則加玄參、沙參、玉竹、麥冬等養(yǎng)陰清熱之品。郭教授在治療過程中充分把握辨證與辨階段相統(tǒng)一的原則，做到增敏、減毒，最終提高臨床療效。

4.2 滋陰經(jīng)典名方運(yùn)用

4.2.1 二至丸二至丸出自《醫(yī)方集解》，為平補(bǔ)肝腎的代表方劑之一。本方證由肝腎陰虧所致,陰虛生內(nèi)熱,虛火灼煎津液,傷灼脈絡(luò),主以滋養(yǎng)肝腎之陰,對(duì)于肝腎陰虛內(nèi)熱而導(dǎo)致的腫瘤, 在該方基礎(chǔ)上隨癥加減，用于乳腺癌各階段及保守治療的患者。二至丸可有效改善體內(nèi)環(huán)境, 預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，提高生存質(zhì)量，從而達(dá)到防治腫瘤的效果。尚廣彬[16]通過DMBA誘導(dǎo)大鼠乳腺癌，再運(yùn)用二至丸藥物干預(yù)，然后檢測(cè)乳腺癌大鼠腫瘤組織中VEGF、MMP- 9的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二至丸能夠干預(yù)乳腺癌組織中VEGF 和 MMP- 9 的表達(dá)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)惡化。林毅等[17]常以二至丸合六味地黃丸為主滋陰補(bǔ)腎,使得正氣得固,正氣強(qiáng)盛足以抵抗邪氣的侵入,痰濕則無從內(nèi)生,因而可以達(dá)到預(yù)防與抑制乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效果。

4.2.2 一貫煎一貫煎出自《續(xù)名醫(yī)類案》，本方證由放化療火毒熱邪耗傷肝腎陰精，以致肝腎陰虛血燥氣郁引起胸脘脅痛，吞酸吐苦，咽干口燥，舌紅少津等癥，在大隊(duì)滋陰養(yǎng)血藥中，少佐川楝子疏肝理氣，補(bǔ)疏相合，諸藥合用共奏滋陰疏肝之功，用于乳腺癌放化療導(dǎo)致的類更年期綜合征，提高機(jī)體免疫力，改善患者內(nèi)分泌紊亂癥狀。王振飛[18]將64 例晚期乳腺癌患者隨機(jī)將其分為單純AT 方案化療組和AT方案化療加一貫煎組，治療2個(gè)周期后檢測(cè)肝腎功能、T 細(xì)胞亞群、NK 細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一貫煎可減輕患者化療所致毒副作用, 改善生活質(zhì)量，顯示出了其獨(dú)特的療效。

4.2.3 六味地黃湯六味地黃湯出自《小兒藥證直訣》，全方以滋養(yǎng)腎陰為主,通補(bǔ)開合合為一方，本方證多由沖任失調(diào),天癸枯竭，加之手術(shù)、放化療等攻伐，導(dǎo)致機(jī)體熱耗過盛,傷陰耗氣等陰不斂陽(yáng)、虛火燔灼的陰虛火旺的病理狀態(tài)。郁仁存[19]教授認(rèn)為乳腺癌的發(fā)生與腎精的虛實(shí)極為相關(guān)，沖任不足、陰陽(yáng)失調(diào)是乳腺癌的重要病因。方以六味地黃丸、左歸丸、一貫煎為主，配合患者放化療等不同疾病發(fā)展階段隨證加減，在前方基礎(chǔ)上加用枸杞子、女貞子、阿膠、龜甲、鱉甲等以滋陰養(yǎng)血，益腎調(diào)經(jīng)。臨床效果上可顯著抑制腫瘤的惡化及延長(zhǎng)生存期，提高患者生存質(zhì)量[20]。鄭里翔等[21]以自發(fā)乳腺癌小鼠為模型然后用六味地黃丸治療直至瀕死期取瘤組織進(jìn)行病理分析，測(cè)定其瘤重及瘤體內(nèi) VEGF 及 CyclinsD3基因表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)六味地黃丸能通過抑制VEGF、 Cycling D3的基因表達(dá)，抑制腫瘤組織血管的生成，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)展。

5 總結(jié)

三陰性乳腺癌較非三陰性乳腺癌相比因其特殊性，惡性程度更高，治療手段更少，治愈率更低，故臨床治療上難度更大。中醫(yī)藥以其辨證與辨病相結(jié)合，處方靈活，個(gè)體化治療等獨(dú)特優(yōu)勢(shì)展現(xiàn)出了對(duì)三陰性乳腺癌治療的優(yōu)勢(shì)，但我們也看到關(guān)于中醫(yī)藥治療三陰性乳腺癌的分子機(jī)理的基礎(chǔ)研究仍很欠缺，有待進(jìn)一步研究，臨床研究和病例報(bào)道多以小樣本為主，缺乏大樣本數(shù)據(jù)循證醫(yī)學(xué)支持，臨床治療應(yīng)用尚不普遍，中醫(yī)藥防治三陰性乳腺癌任重而道遠(yuǎn)。

[1] N. Saltana, Globdan 2012:Estimated Cancer incidence Mortality and prevalence Worldwide in 2012.Available from http://globocan iarc fv/pefault aspx[Accessed en 31 August, 2014]

[2] Perou CM，Sorlie T，Eisen MB，el a1.Molecular portraits of human breast tumours[J].Nature，2000，406(6797)：747-752.

[3] 鄭瑩,吳春曉,張敏璐.乳腺癌在中國(guó)的流行狀況和疾病特征[J].中國(guó)癌癥雜志, 2013, 23(8):561-569.

[4] Morris G J, Naidu S, Topham A K, et al. Differences in breast carcinoma characteristics in newly diagnosed African-American and Caucasian patients[J].Cancer,2007,110(4):876-884.

[5] 張春靈,孫靖,華玫.三陰性乳腺癌病理特征及鉬靶X線表現(xiàn)分析[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志, 2012, 10(5):451-452.

[6] 宋海濤,孫剛,馬斌林.三陰性乳腺癌的特征[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2011,24(3):270-272.

[7] 黃羚,江媚,劉寧遠(yuǎn),等.三陰性乳腺癌患者中醫(yī)體質(zhì)類型分析及其與TOP2A基因表達(dá)的相關(guān)性[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2015，22(1):14-17.

[8] 張莉,田歡,李清琴,等.132例乳腺癌患者中醫(yī)體質(zhì)特征與中醫(yī)證候的相關(guān)性研究[J].云南中醫(yī)中藥雜志, 2012, 33(8):13-15.

[9] 牟微娜,李苗,謝長(zhǎng)生.78例三陰性乳腺癌的臨床特征和中醫(yī)證型分析[J].腫瘤學(xué)雜志,2014,20(2):106-109.

[10] 吳心力,高雅靜,盧雯平.三陰乳腺癌的證型分布規(guī)律探討[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志,2013,35(1):11-14.

[11] 王巧鳳,鄭里翔.六味地黃丸治療乳腺癌研究進(jìn)展[J].江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014，26(1):87-90.

[12] 鄭里翔,張玉仁,朱衛(wèi)豐,等. 陰虛對(duì)荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2007，18(12):3001-3002.

[13] 梁晨.裴曉華教授治療三陰乳腺癌經(jīng)驗(yàn)舉隅[J].中醫(yī)學(xué)報(bào),2013,28(6):790-791.

[14] 趙瑞娟,徐力.徐力治療三陰乳腺癌經(jīng)驗(yàn)[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2014，38(3)：237-239.

[15] 鄭麗丹,鄭賢炳,鄒建華,等.郭勇應(yīng)用中醫(yī)藥治療輔助期三陰性乳腺癌臨床經(jīng)驗(yàn)[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016, 26(2)：99-101.

[16] 尚廣彬,曾莉萍,趙益,等.二至丸對(duì)誘發(fā)性乳腺癌組織中VEGF和MMP-9表達(dá)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013, 19(13):270-273.

[17] 朱華宇,司徒紅林,李玉潔.林毅從六郁治乳學(xué)術(shù)思想探析[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2015，26(2):469-471.

[18] 王振飛.一貫煎在晚期乳腺導(dǎo)管癌AT化療中的應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2007,4(33):66-67.

[19] 富琦,張青,趙文碩.郁仁存應(yīng)用六味地黃湯加減治療乳腺癌經(jīng)驗(yàn)[J].北京中醫(yī)藥,2015，34(11):867-868.

[20] 張青,胡鳳山.郁仁存治療三陰性乳腺癌經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)雜志,2013,54(9):737-739.

[21] 鄭里翔,劉紅寧,喬玉丹,等.六味地黃丸對(duì)自發(fā)乳腺癌小鼠瘤塊中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和周期蛋白D3基因表達(dá)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2010,16(11):117-119.

Discussion on Yin-deficiency Syndrome Triple Negative Breast Cancer and Recipe-Medicines-Treatment

ZHOU Lu ZENG Ronghua HUANG Ping

(Basic Medical College, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Jiangxi, Nanchang 330004, China)

The clinical pathology features and pathogenesis characteristics of yin-deficiency syndrome triple negative breast cancer was summarized, and TCM physique of yin-deficiency syndrome triple negative breast cancer was analyzed. We found that yin-deficiency syndrome in triple negative breast cancer had lower ratio, discussed the important role of yin-deficiency in onset of triple negative breast cancer, deduced TCM treatment prescription, including experience of famous doctor of TCM and the application of classical prescription, and provided for clinical experience reference for selecting nourishing yin therapy in the treatment of triple negative breast cancer.

Breast cancer; Triple negative yin; Yin deficiency syndrome; Nourishing yin

江西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(南昌 330004)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.21.005

1003-8914(2016)-21-2078-03

?建民

2016-04-25)