關(guān)哲　王文波

150001，　　哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨三科

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大骨節(jié)病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

關(guān)哲王文波

150001，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨三科

摘要大骨節(jié)病(KBD)發(fā)病與居住環(huán)境低硒營養(yǎng)狀態(tài)、T-2毒素及遺傳因素與環(huán)境的相互作用等密切相關(guān)。近年來，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)諸多異常表達(dá)的基因與蛋白參與了KBD的細(xì)胞代謝、細(xì)胞凋亡、離子通道蛋白合成與分解、亞細(xì)胞定位、分子功能發(fā)揮及與凝血級聯(lián)通路相關(guān)的補(bǔ)體系統(tǒng)作用，并在KBD的發(fā)病中發(fā)揮作用。該文就近年來KBD微量元素學(xué)說、毒素學(xué)說、基因組學(xué)及蛋白組學(xué)方面的前沿成果作一綜述。

關(guān)鍵詞大骨節(jié)??；軟骨；基因組學(xué)；蛋白組學(xué)

大骨節(jié)病(KBD)是一種慢性地方性變形性骨關(guān)節(jié)病，主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)對稱性關(guān)節(jié)變形。臨床上絕大部分KBD發(fā)生于兒童管狀骨干骺閉合前，KBD患者多在5歲甚至更早出現(xiàn)手指、腳趾及鄰近關(guān)節(jié)變形，甚者腿部畸形及類骨關(guān)節(jié)炎(OA)癥狀[1]。與正常人相比，KBD患者軟骨組織存在由壞死軟骨細(xì)胞簇構(gòu)成的大量壞死區(qū)。骨骺生長板局灶性壞死是造成KBD患者骨骼發(fā)育不良及身材矮小的原因。

Lv等[2]研究發(fā)現(xiàn)，陜西省麟游縣KBD發(fā)生率為10.9%。 王治倫等[3]對我國KBD病情進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測18年發(fā)現(xiàn)，全國KBD病情呈波浪式改變。一些KBD發(fā)病率呈下降趨勢的地區(qū)X線檢出率也有小幅提升，表明近年來對于KBD的防治工作雖取得一定成果，但致病因素仍存在于病區(qū)中。

雖然對于KBD致病機(jī)制的研究繁多，主要涉及環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素、毒素及疾病相關(guān)基因等，但至今尚未出現(xiàn)較為完善的發(fā)病機(jī)制學(xué)說。目前研究認(rèn)為，硒缺乏和谷物污染是KBD主要環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，多個環(huán)境和遺傳因素同時相互作用與KBD病因相關(guān)。近年出現(xiàn)KBD相關(guān)基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的研究，為KBD的發(fā)病機(jī)制研究提供了新方向。

1軟骨病理表現(xiàn)

關(guān)節(jié)軟骨與骨骺生長板為KBD最常受累部位。關(guān)節(jié)鏡下可見KBD患者關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)軟骨多病灶性退行性變化，主要有以下3點(diǎn)表現(xiàn)。①軟骨細(xì)胞出現(xiàn)凋亡和壞死, 其內(nèi)線粒體及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹、基質(zhì)密度降低、囊泡擴(kuò)張及游離核糖體增加。在胎兒和少年軟骨發(fā)育過程中，軟骨壞死范圍上述改變逐漸積累并形成局灶性肥厚性軟骨，覆蓋于軟骨增殖區(qū)與肥大區(qū)的過渡區(qū)域，晚期最終累及至全關(guān)節(jié)軟骨。長骨軟骨壞死可導(dǎo)致軟骨內(nèi)骨化，甚至誘發(fā)早期骨骺生長板閉合，導(dǎo)致患者生長遲緩、發(fā)育畸形和晚期殘疾。此外，關(guān)節(jié)軟骨壞死還可誘發(fā)瘢痕、骨贅和游離體形成及關(guān)節(jié)間隙狹窄，進(jìn)一步加重患者關(guān)節(jié)癥狀[1]。②受損軟骨深層壞死區(qū)域蛋白多糖含量降低，其降解產(chǎn)物如軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)和Ⅱ型膠原端肽在血清中含量的增加可作為關(guān)節(jié)損傷的潛在標(biāo)志[4-5]。同時，粘連蛋白降低與大量軟骨骨化也構(gòu)成次級慢性骨關(guān)節(jié)病的病理基礎(chǔ)。③KBD患者的炎癥反應(yīng)與升高的自身免疫標(biāo)志物提示KBD為一種全身系統(tǒng)性疾病[6]。

2發(fā)病機(jī)制

2.1微量元素缺乏

Li 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，KBD流行地區(qū)硒缺乏廣泛存在。王權(quán)等[8]進(jìn)行KBD病區(qū)與非病區(qū)硒元素含量薈萃分析，將異質(zhì)性較大的數(shù)據(jù)排除后，結(jié)果顯示KBD病區(qū)飲用水、土壤、玉米、大米等中的硒元素低于非病區(qū)，同時KBD病區(qū)患者全血、血清、尿和毛發(fā)硒水平均低于病區(qū)健康人。Lv等[9]對KBD流行地區(qū)土壤樣品中的硒濃度進(jìn)行測定，結(jié)果顯示在典型KBD病區(qū)內(nèi)土壤樣品中硒濃度在0.08～0.215 μg/g之間，硒元素的生物利用度處在邊緣狀態(tài)，而這一特點(diǎn)正是從其低硒狀態(tài)的母系土壤中繼承而來。因此，硒元素不足被認(rèn)為是KBD重要的環(huán)境危險(xiǎn)因素，這為研究KBD病因及發(fā)病機(jī)制提供了新的證據(jù)，同時硒補(bǔ)充劑的應(yīng)用也為KBD防治工作作出了突出貢獻(xiàn)。盡管氟和鋅等元素被認(rèn)為與KBD相關(guān)，但它們的作用機(jī)制并未得到進(jìn)一步證實(shí)。

2.2毒素

流行病學(xué)研究[10]顯示，除硒缺乏外，T-2毒素的毒素作用與KBD發(fā)病機(jī)制相關(guān)，在ATDC5軟骨形成細(xì)胞中，T-2毒素通過活性氧(ROS)/核因子-κB(NF-κB)/低氧誘導(dǎo)因子-2α(HIF-2α)途徑增強(qiáng)分解代謝并損傷ATDC5軟骨形成細(xì)胞。Guan等[11]、Chen等[12]對大鼠進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，將低硒飲食與T-2毒素同時作用于實(shí)驗(yàn)組大鼠中，結(jié)果顯示低水平和高水平T-2毒素加硒缺乏飲食組大鼠的膝關(guān)節(jié)軟骨深層均出現(xiàn)類似人類KBD壞死的表現(xiàn)，同時伴有蛋白多糖和抗氧化劑水平下降。雖然該結(jié)果顯示其病理改變類似于人類KBD，但尚未出現(xiàn)確切解釋。

Zhou等[13]采用組織染色法研究硒缺乏飲食以及T-2毒素大鼠血清和軟骨中白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α的變化，結(jié)果顯示與正常飲食對照組相比，低硒飲食組、T-2毒素組及低硒加T-2毒素組大鼠血清和軟骨中IL-6表達(dá)明顯升高，而僅低硒加T-2毒素組大鼠血清中IL-1β和TNF-α含量顯著高于對照組。上述結(jié)果同時印證了微量元素學(xué)說與毒素學(xué)說，也表明KBD發(fā)病機(jī)制與多方面環(huán)境因素密切相關(guān)，提示KBD病因的復(fù)雜性，為其病理機(jī)制研究提供新方向。

薩如拉等[14]觀察Ⅱ型膠原對T-2毒素誘導(dǎo)Wistar大鼠關(guān)節(jié)軟骨損傷的作用發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型膠原可拮抗T-2毒素對軟骨的損傷。這不僅為T-2毒素造成軟骨損傷提供了證據(jù)，更為KBD防治提供了新思路。

2.3基因組學(xué)與蛋白組學(xué)

流行病學(xué)調(diào)查[15]顯示，KBD病區(qū)農(nóng)民患病率較高，從非流行地區(qū)移民的群體也受此影響，KBD病區(qū)4 938例家庭聚集研究數(shù)據(jù)顯示，第1個后代的患病率在10%以上，而這種家族聚集僅出現(xiàn)在父母均患病或僅有父親患病家庭。Lv等[2]對陜西省麟游縣進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，KBD患者一級親屬患病率為41.76%，二級親屬患病率為37.20%，推測KBD的發(fā)展可能需要1個以上的突變基因。因此，KBD家族聚集可能主要?dú)w因于環(huán)境及基因，環(huán)境與基因共同作用成為KBD的重要發(fā)病機(jī)制之一。

2.3.1KBD相關(guān)基因表達(dá)及基因表達(dá)譜分析

大多數(shù)疾病的發(fā)生是由與之相關(guān)聯(lián)的個體基因、遺傳與環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用所致。單核苷酸多態(tài)性分析表明，生長分化因子(GDF)-5、雙血管性血友病因子(vWF)A和IL-1β、谷胱甘肽過氧化物酶1、谷胱甘肽過氧化物酶4、TNF-α和細(xì)胞表面死亡受體(Fas)、硒蛋白P基因與KBD相關(guān)[16-21]。Yang等[22]研究發(fā)現(xiàn)， HLA-DRB1和CD2AP基因是KBD易感基因。 Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，ABI3BP基因?yàn)镵BD的新型易感基因。任何疾病都是由易感基因與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致，環(huán)境應(yīng)答基因會影響人體對環(huán)境因素的易感性。

Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，在培養(yǎng)的KBD關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中存在55個上調(diào)基因和24個下調(diào)基因，它們共同參與細(xì)胞代謝、凋亡、增殖和基質(zhì)降解等過程。Wang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，KBD患者存在83個上調(diào)基因和14個下調(diào)基因，這些基因共同參與細(xì)胞代謝、細(xì)胞凋亡、免疫防御自適應(yīng)、細(xì)胞骨架運(yùn)動與細(xì)胞外基質(zhì)組成等過程。Zhang等[26]、Li等[27]、Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，KBD患者體內(nèi)細(xì)胞凋亡、缺氧和線粒體相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在顯著上調(diào)，如DNA損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、適應(yīng)性免疫相關(guān)基因表達(dá)等。上述研究結(jié)果表明，軟骨細(xì)胞代謝和細(xì)胞凋亡可大大促進(jìn)KBD軟骨損傷及其進(jìn)展。 Wu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，KBD軟骨細(xì)胞吸收葡萄糖增多，糖原大量堆積于軟骨細(xì)胞內(nèi)，證實(shí)KBD患者存在糖代謝紊亂。

Duan等[30]、Zheng等[31]通過對KBD和OA基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，與OA相比，KBD存在195個上調(diào)基因和38下調(diào)基因，如CSGALANACT、PIM2、EFNA1、SMAD-9、STK11、AQP、T細(xì)胞因子/LEF、PTN、APCDD和CAV等，這233個基因均與軟骨細(xì)胞代謝、離子通道蛋白和細(xì)胞凋亡相關(guān)。Luo等[32]研究發(fā)現(xiàn)，免疫組化和蛋白質(zhì)分析顯示在KBD和OA軟骨中，與Hapln-1相關(guān)的CSGALNACT基因表達(dá)減少。Zhang等[33]在對KBD與OA軟骨基因富集分析中發(fā)現(xiàn)，在KBD軟骨細(xì)胞中蛋白多糖合成相關(guān)酶表達(dá)較低，與蛋白聚糖分解相關(guān)的成分表達(dá)則較高，一氧化氮(NO)相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在KBD軟骨細(xì)胞中顯著上調(diào)，而ROS和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在OA軟骨細(xì)胞中顯著上調(diào)。以上結(jié)果與軟骨細(xì)胞過度凋亡,BCL-2、Bax蛋白、Fas和一氧化氮合成酶(iNOS)異常表達(dá)，以及NO和iNOS升高相一致[4]。以上結(jié)果也支持ROS所引起的軟骨損傷在OA發(fā)病中起著重要作用，同時NO介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡有助于KBD進(jìn)展。

Zhang等[34]通過基因表達(dá)分析和血清補(bǔ)體測定發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體和凝血級聯(lián)通路的上調(diào)與KBD發(fā)病機(jī)制相關(guān)，與正常軟骨相比，凝血級聯(lián)通路相關(guān)CFD、A2M、C5、CD46基因顯著上調(diào)，KBD患者血清C5補(bǔ)體水平也顯著高于正常人。以上結(jié)果首次證明凝血級聯(lián)通路相關(guān)補(bǔ)體系統(tǒng)與KBD發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

2.3.2KBD相關(guān)蛋白表達(dá)及蛋白組學(xué)分析

武世勛等[35]采用免疫組化染色法檢測程序化細(xì)胞死亡分子(PCD)-5和早期生長反應(yīng)蛋白(EGR)-1在KBD軟骨損傷中的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KBD軟骨深層PCD-5顯著上調(diào)，軟骨表層和深層EGR-1顯著高表達(dá)，推測此兩種因子在KBD軟骨破壞過程中發(fā)揮重要作用。李若飛等[36]提取了針對于生長因子-β基因的特異引物，通過逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)技術(shù)檢測該目的基因在mRNA水平上的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生長因子-β在KBD患者中表達(dá)差異低于正常人。Guo等[37]通過蛋白質(zhì)表達(dá)譜分析比較KBD患者軟骨細(xì)胞和正常細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)27個差異表達(dá)蛋白質(zhì)，包括10個上調(diào)蛋白和17個下調(diào)蛋白，其中在KBD中多種低表達(dá)酶參與碳水化合物代謝，包括脯氨酰-4羥化酶、錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)和蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶(PDI)。Ma等[38]研究發(fā)現(xiàn)，熱休克蛋白-1β、過氧化還原酶(PRDX)-1、肌動蛋白、絲切蛋白-1、調(diào)寧蛋白和接頭蛋白C-CRK在KBD軟骨細(xì)胞中表達(dá)較豐富。以上研究表明，KBD軟骨細(xì)胞的細(xì)胞代謝、亞細(xì)胞定位和分子功能均存在異常。

KBD作為一種流行于中國東北及西南地區(qū)、主要累及軟骨組織的慢性變形性骨關(guān)節(jié)病，因其較高的致殘率,嚴(yán)重危害人民健康。其發(fā)病原因目前尚無統(tǒng)一觀點(diǎn)，也從側(cè)面反映KBD病因的復(fù)雜性。近年來隨著基因組學(xué)與蛋白組學(xué)的興起，對KBD病因及發(fā)病機(jī)制有了新的發(fā)現(xiàn)，為KBD早期診斷和治療提供了新策略。

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(收稿：2015-11-28；修回：2016-02-08)

(本文編輯：李圓圓)

DOI：10.3969/j.issn.1673-7083.2016.02.006

通信作者：王文波E-mail: gztxwd1234@126.com