汪　鷺，彭　惠

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·文獻(xiàn)綜述·

治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的抗VEGF藥物研究進(jìn)展

汪鷺，彭惠

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性；抗VEGF治療；研究進(jìn)展

引用：汪鷺，彭惠.治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的抗VEGF藥物研究進(jìn)展.國際眼科雜志2016;16(10):1847-1851

0　引言

年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是65歲以上人群不可逆視力損傷的主要原因之一，根據(jù)病理改變主要分為濕性(滲出性、新生血管性)和干性(非滲出性、非新生血管性)兩種類型，其中濕性AMD更易導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失。伴隨著人口老齡化加劇，濕性AMD的患病率、發(fā)病率、病情進(jìn)展及惡化程度預(yù)計在未來會進(jìn)一步增加。

新生血管形成是由多種因子來激發(fā)和調(diào)控的，其中最為重要、研究最廣泛的是VEGF家族。從十多年前抗VEGF藥物問世以來，其作為治療濕性AMD的一線藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，但仍有部分濕性AMD患者治療效果欠佳，往往需要以月為單位反復(fù)多次接受治療，不僅給患者帶來了經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，更增加了玻璃體腔注藥術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險。

在此基礎(chǔ)上，無論是臨床醫(yī)生還是制藥巨頭都在不斷開拓創(chuàng)新，探索未來的抗新生血管之路，力求最大程度的改善濕性AMD長期預(yù)后，也為我們提出新的課題與挑戰(zhàn)。我們思考能否通過相同或不同的抗新生血管靶點(diǎn)發(fā)揮藥物作用，采用聯(lián)合治療來鞏固提高抗VEGF的功能，改變給藥方式以達(dá)到更理想的療效。比較有代表性的包括VEGF-R2和PDGF-B雙靶點(diǎn)抑制劑Axitinib(阿西替尼片)、ranibizumab(雷珠單抗)的同門師弟、分子量更小的抗VEGF藥物RTH258；與PDGF抑制劑FovistaTM/E10030或Ang2抗體nesvacumab的聯(lián)合應(yīng)用；或是利用ranibizumab緩釋裝置以達(dá)到更穩(wěn)定持久的藥效、甚至是通過點(diǎn)用“Tat PTD-Es-RGD眼藥水”簡化治療方式降低治療風(fēng)險。

1　年齡相關(guān)性黃斑變性

黃斑疾病尤其是新生血管性(滲出性、濕性)年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，wet-AMD)是造成不可逆視力損傷的主導(dǎo)原因。2010年一項(xiàng)全球范圍的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示15例盲人中有1例患有黃斑疾病，32例視力受損患者中有1例患黃斑疾病，且黃斑疾病的致盲率逐年上升[1]。AMD是65歲以上人群不可逆視力損傷的主要原因之一，根據(jù)病理改變主要分為濕性(滲出性、新生血管性)和干性(非滲出性、非新生血管性)兩種類型，雖然80%的AMD患者為非新生血管性的，但在視力嚴(yán)重喪失(視力低于0.1或以下)的AMD中，90%是由于以脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)為特點(diǎn)的濕性AMD 類型引起的[2-4]。伴隨著人口老齡化加劇，濕性AMD的患病率、發(fā)病率、病情進(jìn)展及惡化程度在未來會進(jìn)一步增加。

2　VEGF家族

新生血管形成是由多種因子來激發(fā)和調(diào)控的,包括堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor,bFGF),血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) ,血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF),血管生成素-1(angiopoietin-1),肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF),轉(zhuǎn)移生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF -β),白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)等。其中,VEGF是目前發(fā)現(xiàn)的最為強(qiáng)大和專一的刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生的因子，VEGF分為VEGF-A,B,C,D,F和胎盤生長因子(placental growth factor，PlGF)。已發(fā)現(xiàn)的VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要受體包括fms樣酪氨酸激酶VEGF-R1,即Flt-1(Fms-like tyrosine),胎兒肝激酶插入?yún)^(qū)受體VEGF-R2,即KDR/Flk-1(Kinase insert domain- containing receptor)和VEGF-R3(Flt-4),三者均具有酪氨酸活性，分別在新生血管形成和淋巴管形成中發(fā)揮作用，此外還有一些相關(guān)受體,如神經(jīng)纖維網(wǎng)蛋白(Neuropilin-1,2,NRP-1,2)等非激酶受體[5-6]。參與濕性AMD病理過程的主要因子有VEGF-A和VEGF-R2，它的主要作用是介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,趨化內(nèi)皮細(xì)胞和增加血管通透性等功能，因此，VEGF-R2是VEGF的主要功能受體[7-9]。

3　濕性AMD的抗VEGF治療現(xiàn)狀

21世紀(jì)以后，濕性AMD的治療迎來了新的曙光，隨著2004-12引入哌加他尼鈉(Pegaptanib)批準(zhǔn)治療濕性AMD，抗VEGF藥物改寫了濕性AMD治療棘手的歷史，國際國內(nèi)的臨床指南均推薦抗VEGF為濕性AMD的一線治療方法[10]。

目前國際上抗VEGF藥物主要包括玻璃體腔注射ranibizumab(雷珠單抗)和aflibercept(阿柏西普注射液)以及bevacizumab(貝伐珠單抗注射液)的超說明書用藥;而在中國以ranibizumab與國內(nèi)自主研發(fā)的Conbercept(康柏西普眼用注射液)平分秋色?？筕EGF藥物療效備受認(rèn)可，使很多患者得以維持視力免受失明之苦[11]，但是由于不同類型的抗VEGF 藥物作用機(jī)制不同，患者往往需要以月為單位反復(fù)接受治療[12]，加之個體差異，對疾病的應(yīng)答效果各異，不僅給患者帶來了經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，更增加了玻璃體腔注藥術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，給患者帶來了病情和經(jīng)濟(jì)上的雙重負(fù)擔(dān)。

無論是臨床醫(yī)生還是制藥巨頭都認(rèn)為，改善濕性AMD長期預(yù)后更好的方案是通過相同或不同的抗新生血管靶點(diǎn)發(fā)揮作用、采用聯(lián)合治療來鞏固提高抗VEGF的功能、改變給藥方式以達(dá)到更持久的藥效、甚至可以更加簡化給藥方式來減少治療風(fēng)險等，涌現(xiàn)出的多種新藥物已悄然步入臨床試驗(yàn)階段[13-15]。

4　抗VEGF藥物研究進(jìn)展

4.1VEGF-R2和PDGFR-B雙靶點(diǎn)抑制劑AxitinibAxitinib(阿西替尼片)是一種口服小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，高選擇性作用于VEGF-R2、PDGFR-B 和 KIT受體，臨床前期試驗(yàn)表明Axitinib通過抑制腫瘤新生血管形成對多種腫瘤細(xì)胞生長有抑制作用[16]。Axitinib于2012-01獲得FDA上市批準(zhǔn)用于晚期腎細(xì)胞癌，于2015-06經(jīng)CFDA審批通過Axitinib作為我國腎細(xì)胞癌(Renal Cell Carcinoma，RCC)靶向治療藥物[17-18]。Axitinib作為VEGF-R2和PDGFR-B雙靶點(diǎn)抑制劑[19]，在體外視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HRMVECs)和腦血管周細(xì)胞 (HBVRs)的共培養(yǎng)試驗(yàn)中，Axitinib能有效抑制CNV形成，且其抑制作用呈劑量依賴性；動物試驗(yàn)中低劑量的Axitinib(0.875mg/d) 可有效減輕大鼠激光誘導(dǎo)CNV模型的血管滲漏[20]，并與單純抗VEGF靶點(diǎn)的藥物有協(xié)同抑制作用[21]。安全性上，在接受Axitinib治療的RCC患者對照臨床試驗(yàn)中，治療劑量(5mg,bid)主要的副反應(yīng)有高血壓(16%)、甲狀腺功能不全(19%)、蛋白尿(11%)，嚴(yán)重的不良發(fā)應(yīng)有高血壓危象(<1%)、動脈血栓栓塞事件(1%)、靜脈血栓栓塞事件(3%)、出血(1%)、心力衰竭(2%)，接受Axitinib治療的34%患者≥65歲，雖不能排除某些年長患者的敏感性較高的因素，但在≥65歲與<65歲患者間，總體上未觀察到Axitinib的安全性和有效性存在差異[22]。

盡管Axitinib或類似雙靶點(diǎn)抑制劑能否成功運(yùn)用到眼部抗新生血管治療有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其有效性和安全性，對于需要雙眼注射抗VEGF藥物的患者，該類口服制劑是理想的新選擇，若成功運(yùn)用到濕性AMD的臨床治療中，無疑是抗VEGF治療的一大進(jìn)步。

4.2分子量更小的抗VEGF藥物RTH258RTH258(原名ESBA1008)為諾華旗下眼科單元愛爾康研發(fā)的全VEGF-A抑制劑，是一種新型單鏈抗體片段，具有高穩(wěn)定性和溶解性，相比較于FDA批準(zhǔn)的治療濕性AMD的生物制品類藥物ranibizumab(48kDa)和Eylea(115kDa)，RTH258(26kDa)的分子量最小[23]。已有動物實(shí)驗(yàn)表明相比較于ranibizumab和bevacizumab，RTH258可能減少全身副反應(yīng)[24]。RTH258作為針對治療濕性AMD而研發(fā)的新藥,愛爾康在美國亞利桑那州斯科茨代爾舉行的第38屆黃斑學(xué)會會議(Annual Macula Society Meeting)公布了RTH258的Ⅱ期臨床研究的數(shù)據(jù)，顯示了RTH258與Aflibercept療效相當(dāng)，同時RTH258表現(xiàn)出在降低給藥頻率、減少治療負(fù)擔(dān)的潛力；一項(xiàng)以RTH258與Aflibercept的療效與安全性的對比研究(Efficacy and Safety of RTH258 Versus Aflibercept，NCT02434328)正在進(jìn)行中。

另一項(xiàng)2016年初完成的首次用于人體的前瞻性隨機(jī)雙盲多中心雙組研究，與RTH258的“同門大師兄”ranibizumab展開對比評價RTH258的療效和安全性，分別給予194例濕性AMD患者玻璃體腔注射不同劑量的RTH258或ranibizumab[RTH258 0.5mg (n=11),3.0mg(n=31),4.5mg (n=47),6.0mg(n=44),ranibizumab 0.5mg(n=61)]，研究表明，以黃斑中心凹和最佳矯正視力為療效指標(biāo)，經(jīng)治療1mo后，RTH258 4.5和6.0mg組與雷珠單抗組療效相當(dāng)；接下來的1mo中，RTH258 6.0mg組相對于其他劑量組表現(xiàn)出其藥物作用持久性，達(dá)到了相對于雷珠單抗的非劣效性，也為進(jìn)一步研究6.0mg RTH258作濕性AMD治療劑量提供了支持。

安全性方面，上述研究中RTH258的耐受性均良好，未出現(xiàn)意外不良事件[24-26]。鑒于RTH258擁有更小的分子量、更強(qiáng)的組織穿透力、更高的生物利用度、更少的全身副作用的突出優(yōu)勢，目前諾華已啟動RTH258的Ⅲ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。

4.3抗VEGF治療的藥物聯(lián)合應(yīng)用

4.3.1PDGF抑制劑FovistaTM/E10030為了能夠長期穩(wěn)定的控制病情，就需要以新的抗新生血管路徑為靶點(diǎn)的藥物，目前臨床上最新的治療靶點(diǎn)是血小板源性生長因子(PDGF)。理論上來說，抗PDGF藥物可以提高抗VEGF藥物的治療效果，針對單純抗VEGF無應(yīng)答或療效欠佳的患者，抗VEGF聯(lián)合抗PDGF治療是一個不錯的選擇[27-29]。

Ophthotech公司正在研發(fā)一種名為FovistaTM的藥物，這是一種直接以PDGF-B為靶點(diǎn)的適體藥物，是針對周細(xì)胞的抑制因子，可與另一種抗VEGF類藥物聯(lián)合使用，通過將包裹在毛細(xì)血管周圍的周細(xì)胞從血管內(nèi)皮細(xì)胞剝離，從而使抗VEGF藥物能更強(qiáng)效的攻擊血管。理論上，目前的抗VEGF藥物作用針對新發(fā)的新生血管，而對已經(jīng)成熟的新生血管作用有限；而Fovista則可以使已經(jīng)成熟的新生血管退化[30]。

一項(xiàng)前瞻性Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí)E10030與ranibizumab聯(lián)合使用，在接受治療的濕性AMD患者中表現(xiàn)出耐受性和短期安全性[31]。另一項(xiàng)Ⅱb期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用ranibizumab治療濕性AMD相比較，F(xiàn)ovista與ranibizumab聯(lián)合使用進(jìn)行治療的效果要好，無論從統(tǒng)計數(shù)據(jù)還是臨床結(jié)果上看，都能更好地提高患者視力[32]。基于以上結(jié)果，目前Ophthotech啟動了關(guān)鍵的臨床Ⅲ期試驗(yàn)項(xiàng)目，對Fovista與抗VEGF藥物——包括ranibizumab、Eylea和bevacizumab,聯(lián)合治療濕性AMD患者的安全性和療效進(jìn)行評估，并將其與抗VEGF藥物單獨(dú)治療相比較。

4.3.2Ang2抗體nesvacumabTie2是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性的酪氨酸激酶受體，既往研究發(fā)現(xiàn)，在動物模型中，病理狀態(tài)下，血管生成素-2(Ang2)結(jié)合并修飾Tie2參與的包括CNV在內(nèi)的新生血管形成與血管滲漏[33-34]。再生元(Regeneron)公司正在致力研發(fā)一個以Ang2為靶點(diǎn)的抗體nesvacumab，這是一種重組人源化IgG1單克隆抗體，其高親和力選擇性與Ang-2結(jié)合來阻止Ang-2與Tie2結(jié)合，從而產(chǎn)生抑制新生血管形成的作用[35-36]。

Ang2路徑在重建血管過程中發(fā)揮作用，尤其在血管形成的病理過程中十分活躍，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在動物模型中，聯(lián)合使用血管生成素2抗體(anti-Ang2)和抗VEGF類藥物進(jìn)行治療，可以減少CNV形成，并且抑制病理性的滲漏[37]。其次，Ang2具備抗VEGF制劑不具備的阻斷由炎癥引發(fā)的血管重建功能，這更加證實(shí)聯(lián)合阻斷具有潛在更強(qiáng)大的療效[38]。

2016-03德國制藥巨頭拜耳(Bayer)官網(wǎng)登出一則名為《Bayer and Regeneron To Jointly Develop Novel Combination Therapy for Eye Diseases》的新聞，文中提到Bayer近日與Regeneron達(dá)成戰(zhàn)略合作，著手聯(lián)合開發(fā)由anti-Ang2抗體nesvacumab和VEGF抑制劑aflibercept組成的一種復(fù)配的單一玻璃體腔內(nèi)注射液(名為REGN910-3)，用于濕性AMD等疾病的治療，目前該注射液正處于II期臨床試驗(yàn)中。我們期待，聯(lián)合使用anti-Ang2和抗VEGF類藥物早日發(fā)揮出其在濕性AMD抗CNV治療中的臨床應(yīng)用價值。

4.4改變抗VEGF藥物的給藥方式

4.4.1雷珠單抗緩釋裝置由于抗VEGF治療需要長期重復(fù)注射，如何使用各種方法維持和延長藥物的作用時間減少患者病情上和經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，成了備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。隨著生物材料學(xué)的進(jìn)步，可降解生物高分子材料已被廣泛用于醫(yī)藥研究領(lǐng)域中蛋白質(zhì)、多肽類藥物制備，使用特殊生物材料將藥物包裹其中制成緩釋制劑可以使藥物在很長一段時間在體內(nèi)維持有效濃度，從而達(dá)到增強(qiáng)療效、減少給藥頻率的目的[39-40]。

同軸電噴射法制備核殼結(jié)構(gòu)的多聚乳酸載藥微球可以作為雷珠單抗緩釋裝置，簡單的說就是使用同軸電噴射技術(shù)將雷珠單抗壓縮，多聚乳酸微粒作為包衣材料制作成微型膠囊植入玻璃體腔內(nèi)。該裝置的優(yōu)點(diǎn)在于使雷珠單抗在玻璃體腔緩慢持久釋放，減少活性成分損失。在動物模型中其實(shí)用性已被證實(shí)，通過對炎癥反應(yīng)的評估和視網(wǎng)膜細(xì)胞周期的分析得出雷珠單抗緩釋裝置可促進(jìn)藥物維持在高濃度狀態(tài)下，緩慢釋放藥物作用可超過1mo[40-41]。

雷珠單抗緩釋裝置是對抗VEGF給藥方式的一大改善和進(jìn)步，藥物可通過裝置持續(xù)釋放至玻璃體從而產(chǎn)生持久、穩(wěn)定的抑制新生血管作用，減少給藥頻率，相應(yīng)也減少了術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險。

雖然目前該裝置的動物驗(yàn)證試驗(yàn)和藥理毒理學(xué)試驗(yàn)研究有待進(jìn)一步完善，盼望在不久的將來該類藥物可以問世，降低濕性AMD患者反復(fù)接受抗VEGF治療的風(fēng)險及在病情與經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)。

4.4.2抗VEGF“眼藥水”：Tat PTD-Es-RGD內(nèi)皮抑素(Endostatin，Es)是一個高活性新生血管抑制劑，其強(qiáng)大的抗新生血管作用多年來已被廣泛證明，尤其是在抗腫瘤新生血管領(lǐng)域[42-43]。國內(nèi)外學(xué)者們也逐漸將內(nèi)皮抑素的研究視線轉(zhuǎn)移到眼部抗新生血管治療中[44-45]。

近期，我國學(xué)者們通過不懈努力構(gòu)建出融合蛋白Tat PTD-Es-RGD[46]。首先，融合蛋白Tat PTD-Es[47]運(yùn)用了蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，這是一種大分子轉(zhuǎn)移策略，利用蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)域(protein transduction domain，PTD)，直接將具有治療作用的生物大分子送入細(xì)胞發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[48]。Tat PTD是來自HIV-1反式激活蛋白Tat蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)域，具有穿膜活性，能夠?qū)⑴c之共價連接的包括Es在內(nèi)的多肽、蛋白或DNA等生物大分子以一種濃度依賴的方式快速而高效地轉(zhuǎn)導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)部[49]。接下來，隨著研究的進(jìn)展，該團(tuán)隊(duì)為Tat PTD-Es整合蛋白加上了另一個氨基酸序列RGD。RGD是由精氨酸(arginine)、甘氨酸(glycine)及天冬氨酸(aspartic)組成，它可以帶著Es和內(nèi)皮細(xì)胞表面的整合素(Integrin αVβ3)特異性結(jié)合，進(jìn)一步保障Es準(zhǔn)確定位到血管內(nèi)皮細(xì)胞來發(fā)揮其特異的抗新生血管作用[46-50]。

該研究在體外試驗(yàn)證實(shí)了Tat PTD-Es-RGD對角膜、血視網(wǎng)膜屏障的穿透性以及抑制血管生成的效果；在給氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變的大鼠眼上，該融合蛋白與視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的Integrin αVβ3特異結(jié)合，通過點(diǎn)用含有該融合蛋白眼藥水的形式，成功起到抑制新生血管的作用[46]。

Tat PTD-Es-RGD在動物模型上理想的試驗(yàn)結(jié)果，為濕性AMD的抗VEGF治療從玻璃體腔注藥時代跨越到“眼藥水時代”指出了新思路，也為苦苦掙扎的濕性AMD患者提供了峰回路轉(zhuǎn)的新希望。

5　展望

濕性AMD嚴(yán)重?fù)p傷著老年群體的視力，抗VEGF藥物問世十多年來，改寫著濕性AMD的治療歷史，然而抗VEGF治療的探索任重道遠(yuǎn)，未來對濕性AMD的治療，將力求通過新的抗新生血管靶點(diǎn)、多路徑聯(lián)合用藥、新的給藥方式來改良藥效并減少風(fēng)險。我們翹首以待更有效、更安全、更持久、更簡化的藥物或治療方式早日步入臨床，以最大程度地改善濕性AMD長期預(yù)后和生存質(zhì)量。

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Research progress of anti-VEGF for the therapy in wet age-related macular degeneration

Lu Wang,Hui Peng

Department of Ophthalmology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University; Chongqing Key Laboratory of Ophthalmology; Chongqing Eye Institute,Chongqing 400016,China

Hui Peng.Department of Ophthalmology,the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University; Chongqing Key Laboratory of Ophthalmology; Chongqing Eye Institute,Chongqing 400016,China.493784434@qq.com

2016-06-08Accepted：2016-08-25

wet age-related macular degeneration; anti-VEGF therapy; research progress

(400016) 中國重慶市，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科 眼科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 重慶市眼科研究所

汪鷺，在讀碩士研究生，研究方向: 眼底病學(xué)。

彭惠，博士，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向: 眼底病學(xué)．493784434@qq.com

2016-06-08

2016-08-25

Abstract

?Wet age-related macular degeneration is the leading cause of the severe,irreversible vision loss in individuals over the age of 65 years.Anti-VEGF therapy has been shown to play a key role in the pathogenesis of wAMD,which is the front-line therapy admittedly.It has no clear steady curative effect for some patients even if they accepted repeating Anti-VEGF therapy.For the purpose of visual acuity improved more,a steady flow of new therapy has emerged,such as function towards the same or different targets of antiangiogenesis,consolidating the effect by combination therapy,improving or simplifying the mode of administration,etc.This paper gives a brief review of the progress of anti-VEGF for the therapy in wet age-related macular degeneration.

Wang L,Peng H.Research progress of anti-VEGF for the therapy in wet age-related macular degeneration.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci) 2016;16(10):1847-1851

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，wet-AMD)是引起視力不可逆損傷的重要原因，目前公認(rèn)的一線治療方式為抗VEGF治療，但有部分患者即使反復(fù)接受抗VEGF治療，視力仍無法提高或穩(wěn)定維持。為了進(jìn)一步提高濕性AMD患者有效視力，衍生出了多種新的治療方式，包括通過相同或不同的抗新生血管靶點(diǎn)發(fā)揮作用、聯(lián)合治療鞏固提高抗VEGF的功能、改變或簡化給藥方式等，本文就治療濕性AMD的抗VEGF藥物研究進(jìn)展做一簡要綜述。

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.10.14