譚學(xué)新

炎癥因子與冠心病合并糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

譚學(xué)新

炎癥因子是發(fā)生冠心病并糖尿病(diabetes mellitus,DM)的重要因素。C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)因子、纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)因子是其中重要的兩種炎癥因子。CRP、PAl-1水平增加與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，其在粥樣斑塊和血栓形成、2型糖尿病(type 2 diabetes,T 2DM)發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。CRP、PAl-l水平與冠心病合并DM患者心血管事件存在明顯相關(guān)性，其參與了AS及T 2DM的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程，可作為T(mén) 2DM發(fā)病和心血管事件的預(yù)示指標(biāo)?？梢?jiàn)，檢測(cè)CRP、PAI-1等炎癥因子可對(duì)T 2DM的發(fā)生和未來(lái)心血管事件進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，并在T 2DM或心血管事件發(fā)生之前進(jìn)行干預(yù)，降低PAI-1、CRP水平，糾正炎癥狀態(tài)，減輕機(jī)體組織損傷，進(jìn)而降低T 2DM和心血管事件的發(fā)生率。

C反應(yīng)蛋白；纖溶酶原激活物抑制物-1；冠心??；糖尿病

大量研究表明，慢性炎癥反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)發(fā)生、發(fā)展的重要促進(jìn)因素[1]。糖尿病(DM)是冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，冠心病在DM人群中的發(fā)病率明顯高于普通人群，且冠狀動(dòng)脈病變程度較重，病死率也極高。有研究報(bào)道，約有50%的2型糖尿病(type 2 diabetes，T 2DM)患者存在大血管損傷，說(shuō)明DM一種炎癥血管性病變，可見(jiàn)冠心病合并DM患者機(jī)體炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重[2]。DM患者的炎癥細(xì)胞因子相關(guān)研究較多，C反應(yīng)蛋白、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)是其中受關(guān)注較多的兩種炎癥因子。本研究就近年來(lái)冠心病合并糖尿病患者的CRP、PAI-1的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CRP、PAI-1的生物學(xué)特性

CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，健康人血清含量極低，當(dāng)機(jī)體發(fā)生急性炎癥、創(chuàng)傷等病理改變時(shí)，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞被激活后釋放出白介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子通過(guò)刺激肝臟合成大量的CRP。CRP在血中半衰期約19 h，其血清水平受肝臟合成量影響。CRP的主要功能為[3]：（1）可上調(diào)組織因子在單核細(xì)胞表面的表達(dá)及其他免疫調(diào)控功能。（2）誘導(dǎo)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)壞死、增生，促進(jìn)淋巴因子生成，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能。（3）激活補(bǔ)體而產(chǎn)生IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)，促進(jìn)白細(xì)胞黏附和活化吞噬細(xì)胞。（4）減低血小板聚集能力，阻止血小板所致的血塊收縮。一般而言，機(jī)體炎癥損傷后6～8 h內(nèi)或加重時(shí)，血清CRP急劇升高，當(dāng)創(chuàng)傷、炎癥好轉(zhuǎn)后，CRP水平迅速減低，其水平變化對(duì)疾病的轉(zhuǎn)歸有一定的預(yù)測(cè)作用。

PAI-1是一種單鏈糖蛋白。PAI-1可由平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等生成，但主要來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，主要分布在血小板顆粒中。細(xì)胞因子、激素、內(nèi)毒素等多種因素可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成PAI-1。PAI-1的最高峰在夜間12：00～6：00，隨后逐漸降低，男性較女性高，且隨著年齡的增長(zhǎng)而升高[4]。PAI-1具有調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)活性作用，主要是通過(guò)滅活組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(UPA)實(shí)現(xiàn)。

2 CRP、PAI-1與AS、DM的關(guān)系

2.1 CRP與AS的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，早期冠狀A(yù)S斑塊存在大量的CRP沉積，且以新生內(nèi)膜近中膜處為多[5]。由此可見(jiàn)，CRP介導(dǎo)的補(bǔ)體激活可早期AS形成中發(fā)揮著重要作用。研究表明，炎癥反應(yīng)參與了急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程。細(xì)胞因子如IL-6、IL-10、TNF-α可誘導(dǎo)肝臟釋放大量CRP[6]。目前，普遍認(rèn)為補(bǔ)體激活引起的脂質(zhì)沉積是AS的始動(dòng)因素之一。CRP大量產(chǎn)生后與粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的CRP受體結(jié)合而活化相關(guān)細(xì)胞，導(dǎo)致血管損傷[7]。研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊中含有大量炎癥細(xì)胞聚集，ACS斑塊破裂常發(fā)生于斑塊肩部，這是由于該區(qū)域炎癥反應(yīng)明顯，CRP沉積較多[8]。

2.2 CRP與2型糖尿病(T 2DM) 研究表明，T 2DM患者血清CRP顯著升高，血糖控制不良的患者CRP水平顯著高于血糖控制良好者，提示炎癥反應(yīng)在T 2DM發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中起著重要作用[9]。T 2DM患者血清CRP水平與高血糖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)密切相關(guān)，其機(jī)制與下列因素有關(guān)[10]：（1）IR、胰島素敏感性降低則會(huì)刺激肝臟對(duì)CRP合成的增加。（2）葡萄糖毒性作用可促進(jìn)機(jī)體慢性炎癥而致CRP升高。據(jù)研究證實(shí)，免疫激活可刺激機(jī)體產(chǎn)生各種炎性因子，這些因子可誘導(dǎo)IR的發(fā)生?？梢?jiàn)，CRP水平的增高是IR的誘因還是結(jié)果尚待進(jìn)一步研究。

2.3 PAl-1與AS的關(guān)系 PAl-1水平增高是導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性降低的主要原因。有研究者認(rèn)為，PAl-1參與了心血管疾病病理過(guò)程。趙永才等[11]研究報(bào)道，冠心病患者血清PAl-1水平明顯升高，AS血管局部也有高表達(dá)，且與AS的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。PAl-1可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移，同時(shí)促進(jìn)凝血過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)AS的形成。李艷彥等[12]發(fā)現(xiàn)AS血管局部存在較多的纖維蛋白沉積，抗纖溶活性增強(qiáng)，這些因素可刺激平滑肌細(xì)胞增生，進(jìn)而誘發(fā)AS的形成。高水平的PAl-1是AS的危險(xiǎn)因素之一[13]。PAl-1水平增加，血管壁纖溶活性明顯降低，增加了纖維蛋白沉積在血管壁的幾率而誘發(fā)血栓。

總之，PAl-1水平增加與AS的發(fā)生有關(guān)，其在粥樣斑塊和血栓形成中發(fā)揮重要作用。

2.4 PAl-1與T 2DM IR與T 2DM的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)。許多研究表明，PAl-1是IR的主要致病炎性因子，其與胰島素信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)[14]。PAl-1可阻礙胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑而加重IR。 Empana JP等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PAl-1與T 2DM明顯相關(guān)，由于IR、高血糖癥等因素可刺激肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)PAl-1的合成，從而抑制纖溶系統(tǒng)活性。

Lin S等[16]研究表明，T 2DM患者血清PAl-l水平明顯增高，其可作為T(mén) 2DM發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。

3 CRP、PAl-l水平與冠心病合并DM患者心血管事件相關(guān)性

3.1 CRP與冠心病合DM患者心血管事件相關(guān)性 慢性炎癥既是冠心病的促進(jìn)因子，亦是DM促進(jìn)因子，故冠心病合并DM患者機(jī)體存在更嚴(yán)重的慢性炎癥反應(yīng)，其血清CRP明顯高于單純冠心病、DM。CRP水平升高即可損傷血管內(nèi)皮功能，增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(endothelial cell adhesion molecule，ICMP-1)表達(dá)，促進(jìn)AS斑塊形成。近期有研究報(bào)道，CRP可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PAl-1，并增加PAl-1活性，抑制擴(kuò)血管物質(zhì)一氧化氮(nitric oxide，NO)的釋放，從而加速AS的發(fā)展[17]。有研究證實(shí)，冠心病合并DM患者存在嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)可使血管壁平滑肌功能、內(nèi)皮功能受損，降低NO的釋放，致使血小板聚集率增加，擴(kuò)張血管功能下降?？梢?jiàn)，冠心病合并DM患者再發(fā)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[18]。

3.2 CRP對(duì)DM和心血管事件的預(yù)測(cè)作用 冠心病和DM均屬低水平炎癥性疾病，因此CRP水平較低，通常為0.1～10 mg/L。CRP與心血管疾病和T 2DM相關(guān)性更明顯。因此，近年來(lái)其已成為臨床研究的熱點(diǎn)。De Luca G等[19]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定心絞痛CRP水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛，且CRP與斑塊的穩(wěn)定性密切相，但與冠脈狹窄無(wú)關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CRP≥3 mg/L者發(fā)生心絞痛再發(fā)及心肌梗死發(fā)生率明顯高于CRP＜3 mg/L者，這是一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CRP可預(yù)測(cè)將來(lái)心血管事件的發(fā)生幾率，并把3 mg/L作為臨界值對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者的1年生存率進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，CRP＜3 mg/L者中有85%患者生存質(zhì)量較好，而大部分≥3 mg/L患者會(huì)發(fā)生不良心血管事件。此外，CRP可預(yù)測(cè)T 2DM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。鄒軍等[21]研究表明，各非糖尿病老年人進(jìn)行3～4年的隨訪，結(jié)果顯示，CRP升高者糖尿病發(fā)生率明顯高于CRP低者，CRP水平與IR密切相關(guān)，而IR是T 2DM發(fā)生的關(guān)鍵因素，可見(jiàn)，CRP可作為T(mén) 2DM發(fā)病的預(yù)測(cè)因子。

3.3 PAI-1與冠心病合并DM患者心血管事件相關(guān)性許多研究表明，冠心病合并DM患者PAI-1水平顯著高于單一冠心病或糖尿病組[22]。王霞霞等[23]研究證實(shí)，T 2DM患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中的PAI-1表達(dá)水平較糖尿病高。謝瑩等[24]也發(fā)現(xiàn)T 2DM患者冠脈粥樣硬化斑塊中PAI-1水平明顯增加，可降低纖維系統(tǒng)活性，導(dǎo)致血栓形成。其機(jī)制可能是：（1）高血糖癥可刺激動(dòng)脈壁細(xì)胞PAI-1合成；張鳳梅等[25]研究發(fā)現(xiàn)，DM患者動(dòng)脈壁PAI-1升高減少了局部纖維蛋白的降解，從而促進(jìn)AS的形成。（2）持續(xù)的血糖升高可促進(jìn)AS血管平滑肌細(xì)胞大量增殖并合成PAI-1。（3）胰島素升高可刺激肝臟合成并釋放PAI-1。因此，冠心病合并DM患者機(jī)體PAI-1水平增加，致使纖溶系統(tǒng)活性降低，進(jìn)而使纖維蛋白沉積增加而致血栓形成，這是急性心血管事件發(fā)生的一個(gè)重要原因。

3.4 PAI-1對(duì)DM和心血管事件的預(yù)測(cè)作用 PAI-1參與了AS、T 2DM發(fā)生、進(jìn)展整個(gè)過(guò)程，且可預(yù)測(cè)T 2DM及心血管事件的發(fā)生。有本研究表明，血液流動(dòng)狀態(tài)是通過(guò)PAI-1與t-PA間平衡機(jī)制來(lái)維持。正常情況下，PAI-1與t-PA活性比為1∶8，一旦這個(gè)比例失調(diào)，則會(huì)出現(xiàn)纖溶功能紊亂。鐘遠(yuǎn)等[26]研究報(bào)道，動(dòng)脈血栓性疾病患者纖溶系統(tǒng)活性明顯降低，PAI-1與t-PA活性比為1∶50。近期有研究者指出，PAI-1在預(yù)測(cè)心肌梗死中的作用與膽固醇相似。呂萍等[27]研究發(fā)現(xiàn)，血清PAI-1水平升高是心肌梗死復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年的研究表明，糖耐量正常者中，血清PAI-1水平升高者T 2DM風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，說(shuō)明PAI-1可對(duì)T 2DM發(fā)病進(jìn)行預(yù)測(cè)。現(xiàn)有研究證實(shí)，大多數(shù)有急性冠狀動(dòng)脈事件患者的AS斑塊檢出大量的PAI-1，提示急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生與不穩(wěn)定斑塊的破裂有關(guān)[28]。可見(jiàn)，PAI-1可能是T 2DM和AS疾病相聯(lián)系的紐帶，這可能是冠心病合并DM易發(fā)ACS的一個(gè)原因。

總之，CRP、PAI-1參與了AS及T 2DM的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程，可作為T(mén) 2DM發(fā)病和心血管事件的預(yù)示指標(biāo)。

4 展望

從目前許多研究中可以發(fā)現(xiàn)，冠心病合并DM患者伴有較嚴(yán)重的慢性炎癥反應(yīng)，這是影響患者預(yù)后的可能機(jī)制。炎癥反應(yīng)過(guò)程中的炎癥因子CRP、PAI-1參與了AS、血栓形成及T 2DM發(fā)生過(guò)程發(fā)揮著極其重要的作用。因此通過(guò)監(jiān)測(cè)CRP、PAI-1等炎癥因子可對(duì)T 2DM的發(fā)生和未來(lái)心血管事件進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，并在T 2DM或心血管事件發(fā)生之前進(jìn)行干預(yù)，降低PAI-1、CRP水平，糾正炎癥狀態(tài)，減輕機(jī)體組織損傷，進(jìn)而降低T 2DM和心血管事件的發(fā)生率。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.1.005

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