許 敏，張淑文，李異玲

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001

BMP7在非酒精性脂肪性肝病的作用機制探討

許 敏，張淑文，李異玲

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001

骨形成蛋白7(bone morphogenetic protein 7，BMP7)，又稱成骨蛋白1(OP1)，是一個35 KD的同型二聚體蛋白質(zhì)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，BMP7在改善代謝類疾病、促進棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)分化、抑制炎癥、抑制肝纖維化等方面發(fā)揮著重要作用，且與肝癌預后相關，同時BMP7在非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)生及進展中發(fā)揮著重要作用，可能成為診斷及治療NAFLD的新靶點。

骨形成蛋白7；非酒精性脂肪性肝病；代謝綜合征

目前，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成為導致肝臟酶學指標異常和慢性肝病的最常見原因，并成為年輕人及兒童患肝臟疾病的主要原因[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，骨形成蛋白7(bone morphogenetic protein 7，BMP7)能減輕NAFLD的多個危險因素，且對抑制肝纖維化有重要作用。

BMP7，又稱成骨蛋白1(OP1)，是一個35 KD的同型二聚體蛋白質(zhì)，作為TGF-β蛋白超家族的一員，最初是作為骨誘導劑被發(fā)現(xiàn)的[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，BMP7是一種多效能的蛋白質(zhì)，在調(diào)節(jié)細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡等方面均有重要作用。同時，BMP7在腎臟、肝臟、脂肪、大腦、心臟、前列腺、結(jié)腸、卵巢等多個組織都發(fā)揮著重要作用。而其在改善代謝綜合征、誘導脂肪干細胞的分化、抑制炎癥、緩解肝纖維化等方面的作用提示我們BMP7可能對NAFLD的治療及診斷有著重要作用，本文就BMP7對NAFLD的作用作一概述。

1 BMP7與代謝綜合征的關系

NAFLD與代謝綜合征互為因果且通常合并存在。NAFLD是代謝綜合征累及肝臟的表現(xiàn)，代謝綜合征能促進NAFLD的發(fā)生和發(fā)展，因此，緩解代謝綜合征，對防治NAFLD極其必要。

Boon等[4]通過皮下滲透微型泵給肥胖小鼠體內(nèi)注入BMP7發(fā)現(xiàn)，4周后，小鼠體質(zhì)量變化不明顯(P=0.09)，而通過雙能X線吸收測量法(DEXA)分析發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)總的脂肪含量明顯降低。肝臟中，BMP7能顯著降低甘油三酯和磷脂的含量，但是對膽固醇含量影響不大；外周血中，BMP7能降低血漿甘油三酯的含量和總的膽固醇水平，緩解高脂血癥。此外他們發(fā)現(xiàn)BMP7還有促進能量消耗的作用。

Townsend等[5]發(fā)現(xiàn)，給高卡路里飲食的肥胖小鼠尾靜脈注入表達BMP7的腺病毒后，通過增加能量消耗及降低食欲，小鼠的體質(zhì)量減輕，且減少的成分主要是脂肪，而不是肌肉。為進一步明確這兩個因素對降低體質(zhì)量的貢獻作用，Townsend給未經(jīng)BMP7處理的小鼠喂養(yǎng)與BMP7組小鼠相同含量的食物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約75%降低的體質(zhì)量來源于小鼠食欲的降低。在小鼠體質(zhì)量減輕的同時，小鼠的代謝綜合征也得以緩解，如糖耐量增加、胰島素敏感性增加、肝臟脂肪變性逆轉(zhuǎn)。此外，在ob/ob小鼠(瘦素缺乏的小鼠)中，BMP7也能起到減肥的作用，且BMP7處理后，ob/ob小鼠谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)含量降低，說明BMP7可能具有改善肝臟功能的作用。通過給小鼠腦內(nèi)注射BMP7發(fā)現(xiàn)，小鼠降低食欲主要是通過激活非瘦素依賴的mTOR通路。這一新發(fā)現(xiàn)的食欲調(diào)節(jié)機制為減肥和飲食失衡帶來了新的治療方向。

Zeng等[6]首次研究了人體內(nèi)BMP7與胰島素抵抗和胰島素分泌的關系。通過將419例非糖尿病個體分為肥胖組和非肥胖組進行比較發(fā)現(xiàn)，兩組個體中BMP7含量無明顯差異。然而，在女性個體組成的亞群中，非肥胖組中BMP7水平明顯高于肥胖組，且血漿BMP7水平與BMI呈負相關。可能因為BMP7是通過棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)發(fā)揮促能量消耗的作用，而BAT含量通常在女性體內(nèi)比例較高[7]。此外，他們還發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)BMP7含量與年齡、血壓、腰圍、代謝指數(shù)、腰臀比、HOMA2-IR的關系不大，但與胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-%β)和空腹胰島素水平呈明顯的正相關，說明BMP7可能促進胰島素的分泌，改善胰島細胞的功能。

近年來，棕色脂肪細胞因其適應性產(chǎn)熱的作用[8]成為治療肥胖的靶點。研究[4-7]發(fā)現(xiàn)，BMP7也能通過影響棕色脂肪細胞間接增加能量消耗、降低體質(zhì)量、改善代謝癥狀。Tseng等[9]研究發(fā)現(xiàn)，BMP7能調(diào)節(jié)棕色脂肪形成的多個階段，包括促進棕色脂肪形成的早期調(diào)節(jié)因子PRDM16和PGC-1(PPARγ的輔活化因子-1)α的表達，增加棕色脂肪標志物UCP-1及成脂轉(zhuǎn)錄因子PPARγ和C/EBPs(CCAAT增強子結(jié)合蛋白)的表達，促進線粒體的形成，增強線粒體的功能。此外，他們發(fā)現(xiàn)不論在體內(nèi)還是體外，BMP7均能促進間充質(zhì)祖細胞轉(zhuǎn)化為棕色脂肪細胞，而在BMP7基因敲除后，棕色脂肪形成及UCP-1蛋白的表達都被影響。Townsend等[10]研究發(fā)現(xiàn)，BMP7誘導的小鼠胚胎干細胞能通過增加棕色脂肪細胞中轉(zhuǎn)運體CD36和CTP1的表達增加線粒體的活性，促進脂肪酸向細胞和線粒體內(nèi)的轉(zhuǎn)運，而線粒體的數(shù)目并未發(fā)生明顯改變，這一結(jié)果與Tseng等[9]的研究不甚相符。Zheng等[11]、Elsen等[12]在研究中也發(fā)現(xiàn)BMP7有誘導棕色脂肪細胞形成的作用。而Boon等[4]研究發(fā)現(xiàn)，BMP7只有在合適的環(huán)境溫度下，才能增加BAT的含量，促進BAT中UCP-1的表達；降低白色脂肪的重量，促進脂解作用相關基因的表達。因此，BMP7調(diào)節(jié)棕色脂肪細胞的作用有待進一步研究。

2 BMP7與炎癥的關系

研究[13]表明，肝細胞脂肪變性與肝臟慢性炎癥有關。游離脂肪酸可以直接激活肝細胞中的IKK-β/NF-κB信號通路，促進肝臟促炎因子如TNF-α、IL-6及IL-1β的表達，同時激活肝臟Kupffer細胞[14]，影響肝臟功能。

Rocher等[15]發(fā)現(xiàn)，當用BMP7處理單核細胞后，BMP7受體BMPR2在單核細胞和M2巨噬細胞的表達明顯增加。此外，BMP7能降低促炎細胞因子如IL-6、TNF-α、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)的表達，促進抗炎分子如精氨酸酶1(arginase-1)和IL-10的表達。而當用PI3K抑制劑LY-294002[16]處理后，精氨酸酶1和IL-10的含量降低，說明BMP7是通過PI3K通路促進M2巨噬細胞的極化，深入研究發(fā)現(xiàn)，BMP7通過SMAD-PI3K-Akt-mTOR通路誘導單核細胞向M2巨噬細胞極化。在另一實驗[17]中，亦得出了相似結(jié)論。

Takahashi等[18]在酵母多糖誘導的大鼠關節(jié)炎模型中發(fā)現(xiàn)，BMP7能從外觀和組織學上發(fā)揮抗炎作用。免疫組化發(fā)現(xiàn)，BMP7能顯著降低促炎因子IL-1β的表達，增加抗炎因子IL-10的表達，但對IL-6的影響不甚明顯。BMP7對IL-6的影響與Rocher等[15]研究結(jié)果不甚符合，有待進一步研究。

Pei等[19]發(fā)現(xiàn)，在小鼠腦缺血再灌注損傷模型中，BMP7能通過降低丙二醛的含量抑制脂質(zhì)過氧化，增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶的含量發(fā)揮抗氧化作用，進而緩解氧化應激。此外，BMP7通過抑制細胞色素C的釋放，降低cleaved caspase-3、cleaved caspase-9和cleaved caspase-8的含量抑制神經(jīng)元的凋亡。這些結(jié)果表明BMP7在抑制脂質(zhì)過氧化、抗凋亡等方面發(fā)揮著重要的作用。

綜上所述，BMP7在抑制炎癥、抑制脂質(zhì)過氧化、抑制細胞凋亡等方面均發(fā)揮著重要的作用，而炎癥、脂質(zhì)過氧化、細胞凋亡在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用，因此，BMP7的這些作用對NAFLD的治療極其重要。但Boon等[4]發(fā)現(xiàn)，在一定條件的溫度下，BMP7才能改變脂肪組織和腹腔中M1/M2的比例，且Rocher等[17]發(fā)現(xiàn)，當用濃度為660 ng/ml的BMP7處理時，IL-10的表達量最高，說明BMP7抗炎作用的條件及劑量有待進一步研究。

3 BMP7與肝臟的關系

3.1 BMP7與肝纖維化 肝纖維化是各種原因如病毒性肝炎、酒精性肝病、NAFLD導致的以細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)沉積為主要特點的病理過程。肝臟損傷后，肝星形細胞(hepatic stellate cells,HSCs)被激活，細胞因子含量增加，其中TGF-β1在誘導肝纖維化的過程中發(fā)揮著極其重要的作用[20]，它能誘導成肌纖維細胞的分化、上皮細胞向間充質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)化[21]及ECM的沉積。肝臟ECM的沉積，破壞了肝臟的正常結(jié)構，進而導致肝纖維化甚至肝硬化[22]。而BMP7拮抗TGF-β1的作用，使其成為治療肝纖維化的潛在靶點。

近年來，BMP7抗肝纖維化的作用逐漸被熟知。Wang等[23]發(fā)現(xiàn)，在CCl4誘導的小鼠肝纖維化模型中，BMP7有緩解肝纖維化的作用。HE染色發(fā)現(xiàn)BMP7處理后肝臟假小葉及炎性細胞含量明顯降低，而Masson’s染色發(fā)現(xiàn)，BMP7處理后，肝臟膠原含量降低。此外，BMP7處理后，肝纖維化標志物如TGF-β1、α-SMA及表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的表達在基因和蛋白質(zhì)水平上均明顯降低。為進一步分析BMP7對肝臟功能的影響，Wang等[23]分析了ALT、AST和ALB的表達情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BMP7處理后，ALT、AST水平降低，而ALB水平升高，說明BMP7能促進肝臟功能的恢復。

Aktug Demir等[24]發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者的血漿BMP7水平普遍高于健康者，肝纖維化1、2、3、4級的患者，BMP7水平明顯高于對照組，而對于纖維化5級的患者，BMP7水平與對照組相似，除此之外，BMP7水平和肝纖維化程度之間并沒有其他明顯的統(tǒng)計學差異。肝纖維化5級的患者，BMP7含量較低,可能是由于健康的可以表達BMP7的肝細胞被硬化結(jié)節(jié)替代。此外，在該試驗中，肝纖維化為5級的樣本含量較少，這是該試驗的不足之處，因此需要大樣本量的試驗來得到較為精準的結(jié)果。

Wang等[25]將大鼠肝纖維化實驗組模型分為預防組、早期處理組、晚期處理組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預防組、早期處理組、晚期處理組與陽性對照組之間有明顯的統(tǒng)計學差異；預防組與晚期治療組在抗纖維化作用方面有明顯的統(tǒng)計學差異，而與早期治療組差異不大，說明BMP7對大鼠肝纖維化具有顯而易見的預防和治療效果，且在早期治療肝纖維化階段具有預防效果。Western blotting和免疫組化發(fā)現(xiàn)，BMP7能顯著抑制大鼠肝組織中TGF-β1的表達，這一結(jié)果與之前許多研究結(jié)果相一致，猜測BMP7可能是通過抑制TGF-β1的表達抑制肝纖維化。

Zhong等[26]得出了與Wang等[25]相似的結(jié)果，此外，他們還發(fā)現(xiàn)，重組BMP7(rhBMP-7)能使HSCs產(chǎn)生的膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ呈劑量和時間依賴性的降低，有趣的是，早期任何濃度的rhBMP-7作用都不會影響膠原蛋白Ⅳ的含量，而長時間(96 h)及高濃度的rhBMP-7(100 ng/ml)的處理才能降低膠原蛋白Ⅳ的含量。與HSCs細胞相反，肝細胞中3種膠原蛋白的含量受rhBMP-7影響不大。通過熒光免疫染色，發(fā)現(xiàn)96 h內(nèi)rhBMP-7不會影響轉(zhuǎn)化生長因子β亞單位受體I(TβR-I)和轉(zhuǎn)化生長因子β亞單位受體Ⅱ(TβR-Ⅱ)的表達。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，rhBMP-7能阻斷Smad-2/-3的核轉(zhuǎn)錄，而膠原蛋白基因的轉(zhuǎn)錄正是通過Smad-2/-3的磷酸化實現(xiàn)的[27]。因此，BMP7能通過抑制TGF-β1的表達和Smad2/3的轉(zhuǎn)錄抑制肝纖維化。

綜上所述，BMP7在抑制肝纖維化方面發(fā)揮著重要作用，但Tacke等[28]提出了相反的觀點，他們發(fā)現(xiàn)，BMP7有促進肝臟纖維化的作用，因此BMP7在肝臟纖維化方面的確切作用需要更多的研究來證實。

3.2 BMP7與肝癌 Li等[29]通過對115例肝細胞癌組織和50例癌旁組織進行比較發(fā)現(xiàn)，肝癌患者中，BMP7的表達明顯升高，BMP7水平升高與血漿AFP水平高、腫瘤體積較大、組織學分化程度差及腫瘤晚期相關。Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，BMP7高表達預示著肝癌預后較差。目前，關于BMP7與肝細胞癌的研究不多，因此還需更多的研究來證實BMP7與肝癌的確切關系。

3.3 BMP7與NAFLD的診斷 目前，診斷NAFLD的金標準仍是肝細胞活檢，但是這項有創(chuàng)的檢查很難被每位疑診為NAFLD的患者接受，尤其是那些并未出現(xiàn)肝功能異常及壞死性肝炎表現(xiàn)的患者。影像學檢查對于診斷NAFLD有獨到的作用，但價格較貴，且難以在動物實驗中開展。近年來，診斷NAFLD的各種標志物逐漸被發(fā)現(xiàn)，包括炎癥性指標如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、穿透素3(PTX3)、鐵蛋白、成纖維細胞生長因子21(GF21)；EMC的組成成分如透明質(zhì)酸(HA)；凋亡指標如細胞角蛋白18(CK-18)[30]；其中，CK-18被研究的較為廣泛，Papatheodoridis等[31]發(fā)現(xiàn)，CK-18片段在臨界點為225 U/L、250 U/L、300 U/L時，它診斷NAFLD的敏感度分別為70%、60%、53%；特異度分別為82%、93%、100%，陽性預測值分別為84%、95%、100%；陰性預測值分別為73%、69%、67%，提示CK18在診斷NAFLD中發(fā)揮著重要作用，而Cusi等[32]提出，CK-18對于診斷NAFLD及纖維化雖然有較高的特異性，但其較低的敏感性使其難以成為篩查非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的理想標志物。因此，亟需找到一個診斷NAFLD的理想標志物。上述實驗表明，在代謝類疾病中，BMP7含量升高，且在慢性肝病中，血漿及肝臟BMP7的含量明顯升高[28-29]，但是目前尚無實驗說明BMP7在NAFLD的表達情況及其是否能成為診斷NAFLD的理想指標，因此，這一方面有待繼續(xù)研究。

3.4 BMP7與NAFLD作用通路 Lim等[33]發(fā)現(xiàn)，人血清白蛋白能使腎小管上皮細胞胞核中NF-κB、胞漿中NF-κB誘導的激酶(NIK)表達上調(diào)，抑制胞漿κB抑制劑(IκB)的活性，而在BMP7處理后胞核中NF-κB在表達、胞漿中NIK的表達均下調(diào)，且IκB的活性得以恢復。而Tan等[34]發(fā)現(xiàn)，隨著NAFLD嚴重程度的增加，NF-κB活性增強，而NF-κB抑制劑對于治療NAFLD有效，因此猜測BMP7可能通過NF-κB通路發(fā)揮保護肝臟的作用，但是目前尚無實驗證明這一關系。

隨著NAFLD發(fā)病率的日益上升，早期的診斷及合理有效的治療愈來愈受重視。而BMP7在改善代謝類疾病及抑制炎癥、抑制肝纖維化的作用有望為NAFLD的治療帶來曙光。但關于BMP7是否能成為診斷及治療NAFLD的理想指標，還需大量實驗來驗證，且還有許多問題尚待研究。如：BMP7治療NAFLD的最適環(huán)境溫度、BMP7治療NAFLD的最適劑量。以往的實驗多在小鼠體內(nèi)進行，BMP7是否能在人體內(nèi)發(fā)揮作用？若BMP7能在人體內(nèi)發(fā)揮作用，以哪種方式進入體內(nèi)效益最高、安全性最高？BMP7作用于人體的安全性及可能帶來的副作用等問題有待進一步研究。

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(責任編輯：王全楚)

Mechanism of BMP7 in non-alcoholic fatty liver disease

XU Min,ZHANG Shuwen,LI Yiling

Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China

Bone morphogenetic protein 7 (BMP7),also called OP1,is a 35 KD homodimer protein. Recently,studies have shown that BMP7 contributes to improve metabolic dysfunction,promote differentiation of brown adipose tissue (BAT),inhibit inflammation and liver fibrosis,and is associated with prognosis of hepatic carcinoma. BMP7 is also associated with occurrence and development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD),and may be a potential target for diagnosing and treating NAFLD.

Bone morphogenetic protein 7; Non-alcoholic fatty liver disease; Metabolic syndrome

許敏，在讀研究生，E-mail：1522158952@qq.com

李異玲，博士，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師，研究方向：非酒精性脂肪性肝病的基礎與臨床。E-mail：lyl-72@163.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.04.003

R575.5

A

1006-5709(2016)04-0371-04

2015-10-30