李 敏 高 峰

新疆醫(yī)科大學(xué)1(830011) 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科2

?

根除幽門螺桿菌治療方案的研究進(jìn)展

李 敏1高 峰2*

新疆醫(yī)科大學(xué)1(830011) 新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院消化科2

幽門螺桿菌(Hp)是人類最常見的致病菌之一，Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，根除Hp對此類疾病的防治尤為重要。本文就根除Hp治療方案的研究進(jìn)展作一綜述。

幽門螺桿菌； 根除方案； 補(bǔ)救措施； 治療

自20世紀(jì)80年代兩位澳大利亞學(xué)者發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Hp)以來，Hp被證實不僅與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤等胃腸道疾病密切相關(guān)，亦與不明原因缺鐵性貧血、慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜、阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化、糖尿病等有一定關(guān)聯(lián)[1]，因此對相關(guān)疾病患者成功根除Hp尤為重要。如何選擇有效的根除方案，需考慮的問題主要包括方案的根除率、人群對抗菌藥物的耐藥性以及藥物的可獲得性等。2014年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》推薦將根除Hp作為消化不良處理的一線治療[2]，歐洲Maastricht Ⅳ共識[3]和我國《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[4]對Hp根除方案均給予了不同等級的推薦。

一、標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法

標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法是1996年第1次Maastricht共識會議中提出的，在此之前以鉍劑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)三聯(lián)療法是臨床上常用的根除Hp方案，直至質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的廣泛應(yīng)用。但隨著Hp對抗菌藥物耐藥率的上升，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法療效呈下降趨勢，根除率僅為80%或更低[5]。我國共識[4]認(rèn)為Hp對克拉霉素耐藥是導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率下降的首要原因。Hp對抗菌藥物的耐藥性可通過細(xì)菌培養(yǎng)、PCR技術(shù)檢測耐藥基因等方法進(jìn)行檢測，但由于費(fèi)用較高或用時較長而無法在臨床廣泛推廣[6]。

不同地區(qū)的Hp耐藥率有所不同，對北京、廣東、西安的研究[7-9]顯示，Hp對克拉霉素的耐藥率分別為15.7%、6.1%、33.3%；對印度的研究[10]顯示，克拉霉素耐藥率約為21.2%。然而，亦有地區(qū)表現(xiàn)為較低的Hp耐藥率，如馬來西亞至今尚未見克拉霉素耐藥的相關(guān)報道，岡比亞、塞內(nèi)加爾的Hp耐藥率亦保持在較低水平[6]。鑒于Hp耐藥率上升導(dǎo)致根除率下降，新的根除方案應(yīng)運(yùn)而生，國內(nèi)外共識均對原本作為一線方案推薦的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法作出了調(diào)整。

二、含鉍劑四聯(lián)療法

由于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率下降，含鉍劑四聯(lián)療法在國內(nèi)外備受重視。我國可普遍獲得鉍劑，應(yīng)充分利用這一優(yōu)勢[4]。Sun等[11]的研究顯示，含鉍劑四聯(lián)療法的Hp根除率可達(dá)93.7%。牟方宏等[12]的研究推薦含鉍劑四聯(lián)方案用于Hp感染的初始治療。國內(nèi)一項單中心、隨機(jī)、開放、平行對照研究[13]對三聯(lián)與四聯(lián)療法進(jìn)行比較，結(jié)果表明含鉍劑四聯(lián)療法具有較高的Hp根除率，可考慮作為Hp根除治療的首選方案。此外，有研究[14]表明含鉍劑四聯(lián)方案在治療Hp陽性的消化性潰瘍中可促進(jìn)潰瘍愈合。對Hp陽性的疣狀胃炎患者研究[15]顯示，含鉍劑四聯(lián)療法的Hp根除率高，患者經(jīng)治療后疣狀隆起消失、胃黏膜炎癥減輕。

2000年Maastricht Ⅱ共識[16]推薦以含鉍劑四聯(lián)療法作為Hp根除治療的二線方案，2012年Maastricht Ⅳ共識[3]推薦在克拉霉素耐藥率高于15%～20%的地區(qū)將含鉍劑四聯(lián)療法作為一線方案。2012年我國共識[4]將含鉍劑四聯(lián)療法作為首次根除Hp的首選方案，推薦療程為10 d或14 d。

三、序貫療法

2000年意大利De Francesco 醫(yī)師首次提出根除Hp的10 d序貫療法。具體方案為前 5 d誘導(dǎo)期應(yīng)用PPI常規(guī)劑量bid+阿莫西林1 000 mg bid ，后5 d應(yīng)用 PPI常規(guī)劑量bid+替硝唑500 mg bid+克拉霉素500 mg bid的三聯(lián)療法，該療法為根除Hp帶來了新希望，受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注。

武麗萍等[17]進(jìn)行的meta分析顯示，10 d序貫療法比7 d、10 d以及14 d三聯(lián)療法具有更高的Hp根除率，且不良反應(yīng)無明顯增加，但該研究納入的文獻(xiàn)均來自歐洲國家，存在區(qū)域局限性。張文淵等[18]納入僅針對中國患者的研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示序貫療法與含鉍劑四聯(lián)方案治療中國Hp感染者的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，并未顯示出優(yōu)勢，序貫療法可作為鉍劑四聯(lián)療法的補(bǔ)充。Yoon等[19]納入亞洲人群的研究行meta分析亦證實，10 d序貫療法的根除率為81.8%，雖優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，但療效低于歐洲的研究結(jié)果。因此，序貫療法在歐洲國家被推薦為Hp根除方案，但在我國多中心研究中未顯示優(yōu)勢，國內(nèi)共識并未推薦序貫療法作為Hp根除方案。

四、伴同療法

伴同療法最初于1998年由德國、日本學(xué)者分別提出， 隨著克拉霉素耐藥率的上升以及標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除率的下降，伴同療法再次受到關(guān)注。

伴同療法屬于非鉍劑四聯(lián)方案的一種，同時使用4種藥物，即PPI常規(guī)劑量 bid+阿莫西林1 000 mg bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑500 mg bid，療程3～5 d。Kim等[20]行meta分析表明，伴同療法與序貫療法的根除率相當(dāng)，不良反應(yīng)和藥物依從性亦無顯著差異，此與Gisbert等[21]的研究結(jié)果相一致。Maastricht Ⅳ共識[3]提出，對于不易獲得鉍劑的國家和地區(qū)，伴同療法和序貫療法可作為根除Hp的一線方案。

李月月等[22]對10 d伴同療法、序貫療法以及含鉍劑四聯(lián)療法根除Hp的療效進(jìn)行比較，按意向治療(ITT)分析顯示，三種方案對Hp的根除率分別為 85.6%、70.7%以及85.3%，伴同療法和含鉍劑四聯(lián)療法的根除率均顯著優(yōu)于序貫療法；按方案(PP)分析顯示，三種方案的Hp根除率分別為87.8%、82.8%以及88.9%，各方案間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。然而，我國關(guān)于伴同療法的研究數(shù)量有限，且樣本量小，降低了結(jié)論的可靠性，又因伴同療法同時應(yīng)用3種抗菌藥物，一旦治療失敗，補(bǔ)救措施中抗菌藥物的選擇將受限，因此國內(nèi)共識未推薦該方案。

五、鑲嵌療法(hybrid therapy)

鑲嵌療法具體方案為前7 d給予PPI常規(guī)劑量bid+阿莫西林1 000 mg bid，后7 d給予伴同療法，此方法的Hp根除率達(dá)92.7%，且其對克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的Hp感染有效[23]。目前，我國關(guān)于鑲嵌療法的研究較少，He等[24]行meta分析表明，鑲嵌療法與伴同療法和序貫療法的Hp根除率相近。但由于該療法用藥療程較長，且多種抗菌藥物同時應(yīng)用，不良反應(yīng)多，對后續(xù)補(bǔ)救療法選擇抗菌藥物造成限制，故我國共識暫未予推薦。

六、補(bǔ)救措施

根除Hp補(bǔ)救治療應(yīng)注意個體化，再次治療建議至少間隔2～3個月后進(jìn)行，此時抗菌藥物的選擇尤為重要，標(biāo)準(zhǔn)治療方案中多采用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑，因此補(bǔ)救治療可選擇呋喃唑酮、四環(huán)素、喹諾酮類藥物等作為Hp耐藥抗菌藥物的替換方案。

1. 呋喃唑酮：呋喃唑酮是我國首創(chuàng)用于治療消化性潰瘍并取得良好療效的抗菌藥物，后來證實其具有殺滅Hp的作用，但呋喃唑酮的不良反應(yīng)一直備受臨床醫(yī)師關(guān)注， 因此在Hp 根除治療中的應(yīng)用并不廣泛。謝連海等[25]行meta分析顯示，含呋喃唑酮四聯(lián)療法對Hp補(bǔ)救治療的根除率高于常規(guī)四聯(lián)療法，且兩種療法的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明含呋喃唑酮的四聯(lián)療法補(bǔ)救根除Hp有效。

2. 四環(huán)素：四環(huán)素與甲硝唑組成的含鉍劑四聯(lián)療法在國際上被稱為標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法。在我國由于大量高效價廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，使四環(huán)素在臨床上的應(yīng)用大大減少，因此耐藥菌株少。錢韶紅等[26]對110例Hp耐藥患者進(jìn)行藥敏試驗，結(jié)果顯示對四環(huán)素和呋喃唑酮敏感的患者較多，因此選擇四環(huán)素可顯著提高耐藥患者的Hp根除率。此外，四環(huán)素不良反應(yīng)少，且治療費(fèi)用較低， 成本效益比高，值得在臨床上推廣。

3. 喹諾酮類：左氧氟沙星具有抗菌譜廣，半衰期長，性質(zhì)穩(wěn)定，口服易吸收等優(yōu)點(diǎn)。目前，左氧氟沙星多用于初次根除失敗后的補(bǔ)救方案，但由于喹諾酮類抗菌藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，Hp耐藥影響了三聯(lián)療法的療效。鄒健等[27]對左氧氟沙星三聯(lián)方案與常規(guī)四聯(lián)補(bǔ)救方案根除Hp的meta分析表明，含左氧氟沙星的三聯(lián)方案具有與常規(guī)四聯(lián)補(bǔ)救方案相似的Hp根除療效，而且可顯著降低根除過程中的不良反應(yīng)發(fā)生率。國外亦有研究[28]表明，含左氧氟沙星的鉍劑四聯(lián)療法對Hp的根除率可達(dá)90%以上，可作為Hp首次根除失敗的補(bǔ)救方案。

七、結(jié)語

Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此，根除Hp對此類疾病的防治尤為重要。目前根除Hp的推薦指征進(jìn)一步擴(kuò)大，根除方案多樣化。部分在國外作為一線推薦的方案，在我國的應(yīng)用應(yīng)滿足國情需要。首次根除Hp成功后可能發(fā)生復(fù)發(fā)或再感染的情況，需采取補(bǔ)救措施，進(jìn)行個體化治療。根除Hp的工作依然艱巨。

1 Roubaud Baudron C, Franceschi F, Salles N, et al. Extragastric diseases andHelicobacterpylori[J]. Helicobacter, 2013, 18 Suppl 1: 44-51.

2 劉文忠.“幽門螺桿菌胃炎京都全球共識”解讀[J]. 胃腸病學(xué), 2015, 20 (8): 449-456.

3 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

4 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組；劉文忠，謝勇，成虹，等. 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (10): 618-625.

5 Graham DY, Fischbach L.Helicobacterpyloritreatment in the era of increasing antibiotic resistance[J]. Gut, 2010, 59 (8): 1143-1153.

6 Kim SY, Choi DJ, Chung JW. Antibiotic treatment forHelicobacterpylori: Is the end coming?[J]. World J Gastrointest Pharmacol Ther, 2015, 6 (4): 183-198.

7 成虹，胡伏蓮. 北京地區(qū)幽門螺桿菌耐藥情況及其變化趨勢[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2005, 85 (39): 2754-2757.

8 衛(wèi)金歧，黃雪平，農(nóng)高惠，等. 廣東珠海地區(qū)慢性胃炎患者幽門螺桿菌的體外多重耐藥性研究[J]. 山東醫(yī)藥, 2013, 53 (42): 23-25.

9 莊沖，張玲霞，張瀝，等. 西安地區(qū)就醫(yī)人群幽門螺桿菌耐藥趨勢研究[J]. 牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2014, 35 (4): 114-115.

10 John A, Al Kaabi S, Doiphode S, et al. Does emerging Clarithromycin resistance signal an obituary to empirical standard triple therapy forHelicobacterpyloriinfection?[J]. Indian J Gastroenterol, 2015, 34 (5): 404-407.

11 Sun Q, Liang X, Zheng Q, et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initialHelicobacterpylorieradication[J]. Helicobacter, 2010, 15 (3): 233-238.

12 牟方宏，胡伏蓮，楊佳彬，等. 質(zhì)子泵抑制劑四聯(lián)療法作為幽門螺桿菌根除治療一線方案的臨床研究[J]. 胃腸病學(xué), 2007, 12 (9): 531-534.

13 鄭青，戴軍，李曉波，等. 以泮托拉唑為基礎(chǔ)的三聯(lián)和四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效比較——一項單中心、隨機(jī)、開放、平行對照研究[J]. 胃腸病學(xué), 2009, 14 (1): 8-11.

14 陳玉英. 四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍療效觀察[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新, 2010, 7 (34): 37-38.

15 高旺貴，林少龍. 四聯(lián)除茵治療疣狀胃炎合并幽門螺桿菌感染療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2010, 19 (3): 294-295.

16 Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain C, et al; European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG). Current concepts in the management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht 2-2000 Consensus Report[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2002, 16 (2): 167-180.

17 伍麗萍，趙銳，王一平，等. 序貫治療根除幽門螺桿菌感染的Meta分析[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2010, 35 (9): 1141-1144.

18 張文淵，劉銳鋒，李運(yùn)景，等. 序貫療法和鉍劑四聯(lián)療法治療中國患者幽門螺桿菌感染的Meta分析[J]. 中國生化藥物雜志, 2014, 34 (9): 121-126.

19 Yoon H, Lee DH, Kim N, et al. Meta-analysis: is sequential therapy superior to standard triple therapy forHelicobacterpyloriinfection in Asian adults?[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28 (12): 1801-1809.

20 Kim JS, Park SM, Kim BW. Sequential or concomitant therapy for eradication ofHelicobacterpyloriinfection: A systematic review and meta-analysis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30 (9): 1338-1345.

21 Gisbert JP, Calvet X. Review article: non-bismuth quadruple (concomitant) therapy for eradication ofHelicobaterpylori[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34 (6): 604-617.

22 李月月，左秀麗，季銳，等. 10天伴同、序貫及含鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌效果的隨機(jī)對照研究[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2014, 52 (7): 45-49.

23 Wang B, Wang YH, Lv ZF, et al. Review: efficacy and safety of hybrid therapy forHelicobacterpyloriinfection: a systematic review and meta-analysis[J]. Helicobacter, 2015, 20 (2): 79-88.

24 He L, Deng T, Luo H. Meta-analysis of sequential, concomitant and hybrid therapy forHelicobacterpylorieradication[J]. Intern Med, 2015, 54 (7): 703-710.

25 謝連海，廖靜，陳蘭，等. 含呋喃唑酮的四聯(lián)療法補(bǔ)救根除幽門螺桿菌療效的Meta分析[J]. 廣西醫(yī)學(xué), 2015, 37 (5): 606-610.

26 錢韶紅，孫立新，張翠云，等. 以四環(huán)素為主的四聯(lián)療法對根除耐藥的幽門螺桿菌療效觀察[J]. 臨床薈萃, 2008, 23 (6): 404-406.

27 鄒健，董潔，于曉峰. 左氧氟沙星三聯(lián)方案與常規(guī)四聯(lián)補(bǔ)救方案治療幽門螺桿菌感染的薈萃分析[J]. 世界華人消化雜志, 2009, 17 (11): 1160-1165.

28 Gisbert JP, Romano M, Gravina AG, et al.Helicobacterpylorisecond-line rescue therapy with levofloxacin- and bismuth-containing quadruple therapy, after failure of standard triple or non-bismuth quadruple treatments[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2015, 41 (8): 768-775.

(2015-12-19收稿；2016-01-24修回)

Progress in Research on Therapeutic Regimen forHelicobacterpyloriEradication

LIMin1,GAOFeng2.

1XinjiangMedicalUniversity,Urumqi(830011);2DepartmentofGastroenterology,thePeople’sHospitalofXinjiangUyghurAutonomousRegion,Urumqi

GAO Feng, Email: xjgf@sina.com

Helicobacterpylori(Hp) is one of the most frequently seen pathogenic bacteria in human beings. Hp infection is closely related to the occurrence and development of chronic gastritis, peptic ulcer and gastric cancer. Therefore, eradication of Hp is very important for the prevention and treatment of such diseases. This article reviewed the progress in research on therapeutic regimen for Hp eradication.

Helicobacterpylori； Eradication Regimen; Compensatory Measure; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.10.010

*本文通信作者，Email: xjgf@sina.com