近十年中藥藥代動(dòng)力學(xué)新技術(shù)新方法概述

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近十年中藥藥代動(dòng)力學(xué)新技術(shù)新方法概述

柏冬王瑞海劉麗梅

100700北京，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所

【摘要】中藥具有多成分、藥效物質(zhì)不確切的特征，長(zhǎng)期以來(lái)中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究存在許多困難。新的儀器、分析技術(shù)的出現(xiàn)，提高了中藥體內(nèi)成分分析的靈敏度，使得中藥多成分藥代研究成為可能。目前認(rèn)為，在中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究中同時(shí)監(jiān)測(cè)多個(gè)成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征是十分有必要的，“中藥多組分整合藥代動(dòng)力學(xué)研究”“中藥藥代標(biāo)記物”“代謝組學(xué)”的研究思路較好地解決了這個(gè)問(wèn)題。但目前的研究仍然存在許多爭(zhēng)議，本文對(duì)近十年中藥藥代動(dòng)力學(xué)的新技術(shù)與新方法進(jìn)行綜述，希望對(duì)中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究提供借鑒。

【關(guān)鍵詞】中藥藥代動(dòng)力學(xué)；中藥多組分整合藥代動(dòng)力學(xué)；中藥藥代標(biāo)記物； 代謝組學(xué)

中藥藥代動(dòng)力學(xué)是借助于動(dòng)力學(xué)原理，研究中草藥活性成分、組分、復(fù)方在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時(shí)量——時(shí)效關(guān)系，評(píng)價(jià)中藥的安全性、有效性。中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究困難，存在著藥效成分不明確、成分檢測(cè)困難等問(wèn)題，針對(duì)這些問(wèn)題，國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展了許多研究，提出并建立了適合中藥特點(diǎn)的多成分藥代動(dòng)力學(xué)研究新模式，發(fā)展了一批新的研究技術(shù)和方法，本文對(duì)近十年來(lái)這些技術(shù)和方法進(jìn)行了整理。

1國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥(植物藥)藥代動(dòng)力學(xué)的研究要求

1.1國(guó)內(nèi)對(duì)中藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究要求

國(guó)內(nèi)在中藥、天然藥物Ⅰ類新藥的研發(fā)中要求進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，其要求與化學(xué)藥相似。在2007年頒布的《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》中明確指出，多成分的中藥注射劑需要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的探索性研究，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行多成分間的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究[1]。

目前中藥藥代動(dòng)力學(xué)常用的方法有“有效成分法”“生物效應(yīng)法”等。中藥成分眾多、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不確切，“有效成分法”很難選擇合適的指標(biāo)性成分；“生物效應(yīng)法”對(duì)于大多數(shù)中藥而言，難以選擇適宜的客觀、量化生物活性指標(biāo)，這一方法的局限性較大?！吨袊?guó)中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展規(guī)劃綱要(2006-2020)》中明確指出建立符合中藥自身特點(diǎn)的研究、評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系是當(dāng)前中藥現(xiàn)代化研究的主要任務(wù)之一[2]。如何建立符合中藥多成分、多靶點(diǎn)特點(diǎn)的中藥整體藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)體系，是目前需要解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

1.2FDA對(duì)植物藥藥代動(dòng)力學(xué)的研究要求

2004年，美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration,FDA)正式頒布了《Guidance for Industry Botanical Drug Products》，“Botanical Drug”與中藥類似，來(lái)源于植物，含有多種成分，化學(xué)組成不清楚，有效成分不明確，這個(gè)指導(dǎo)原則對(duì)中藥的研發(fā)也具有重要參考價(jià)值。

FDA強(qiáng)調(diào)進(jìn)行植物藥非臨床藥代動(dòng)力學(xué)的目的是輔助設(shè)計(jì)合理的毒理學(xué)研究方法，并能解釋毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果[1]。對(duì)植物藥有效物質(zhì)基礎(chǔ)的復(fù)雜性和不確定，F(xiàn)DA建議可以采用已知的有效成分、代表性的標(biāo)識(shí)成分或主要化學(xué)成分進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，如果現(xiàn)有化學(xué)技術(shù)不能滿足檢測(cè)需要，可用生物效價(jià)檢測(cè)方法進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究[3]。Veregen軟膏為上述指南公布后FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)植物藥，Veregen為綠茶提取物，包含多種已知的并且可能是活性成分的混合物，主要成分是茶多酚(epigallocatechin gallate，EGCg)。研究者為了充分評(píng)估其全身暴露程度，以確保其在體內(nèi)的最大暴露并不足以危害人體健康，進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)：(1)不同濃度的EGCg在體外經(jīng)人體皮膚的吸收試驗(yàn)；(2)3H-EGCg在Beagle犬體內(nèi)的組織分布和藥代動(dòng)力學(xué)研究；(3)雌性小型豬皮膚和陰道反復(fù)使用10%、15%的Polyphenon E乳膏后血漿中EGCg、表兒茶素沒(méi)食子酸酯(epicatechin gallate，ECg)、表兒茶素(epicatechin ，EC)藥代動(dòng)力學(xué)研究。可見(jiàn)，研究者選用了有效部位中含量最高的幾種主要成分進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。FDA認(rèn)為提供的數(shù)據(jù)表明局部應(yīng)用該軟膏，4種主要成分全身暴露很低，非臨床實(shí)驗(yàn)未觀察到明顯的全身毒副作用，考慮到藥物成分復(fù)雜，綠茶本身口服/局部使用安全，全身暴露少，最終通過(guò)了申請(qǐng)[4]。

2新技術(shù)在中藥藥代動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用

中藥成分復(fù)雜，進(jìn)入體內(nèi)的藥物成分含量很低，且檢測(cè)時(shí)有大量干擾。許多新的分析儀器和技術(shù)提升了中藥體內(nèi)成分檢測(cè)的靈敏度和專屬性。

2.1液相質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)在中藥藥代動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用

三重四級(jí)桿質(zhì)譜靈敏度高、專屬性好，多用于中藥多成分的分析定量[5]。大鼠注射脈絡(luò)寧后，利用三重四級(jí)桿質(zhì)譜可以同時(shí)檢測(cè)到大鼠血漿中二咖啡酰奎寧酸的三個(gè)同分異構(gòu)體，3個(gè)成分的回收率均大于85%[6]。飛行時(shí)間雜交質(zhì)譜可以用于研究藥物的結(jié)構(gòu)及體內(nèi)代謝物，靈敏度、分離度也大大增加，通過(guò)保留時(shí)間、碎片離子信息以及其他的特征進(jìn)行識(shí)別，可推斷化合物的類型與結(jié)構(gòu)[7]。例如利用LC-IT-TOF/MS技術(shù)，建立各類成分快速檢出與結(jié)構(gòu)推斷分析策略，鑒定了參麥注射液中30種人參皂苷類成分及20種木脂素類成分[8]，以及脈絡(luò)寧注射液中87種成分[9]。

2.2“液相色譜電解質(zhì)效應(yīng)”和“脈沖梯度色譜技術(shù)”在中藥藥代動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用

李川等[10]針對(duì)體內(nèi)樣品含量低、基質(zhì)干擾大，難以準(zhǔn)確檢測(cè)藥物成分濃度的問(wèn)題，在質(zhì)譜檢測(cè)和液相分離技術(shù)上進(jìn)行創(chuàng)新，發(fā)現(xiàn)了“液相色譜電解質(zhì)效應(yīng)”、建立了“脈沖梯度色譜技術(shù)”，提高了中藥多成分藥代動(dòng)力學(xué)研究中分析方法的可靠性。在利用LC-MS檢測(cè)血漿中小柴胡湯中的多種甘草黃酮成分時(shí)，發(fā)現(xiàn)通過(guò)添加微量的甲酸(0.01‰甲酸)可以大大提高化合物的離子化效率，提高檢測(cè)的靈敏度[11]。在檢測(cè)血漿中銀杏葉提取物中的黃酮、內(nèi)酯類成分時(shí)，通過(guò)添加微量甲酸銨(0.2 mM)，也可以大大提高檢測(cè)的靈敏度[12]。李川等[10]把這種通過(guò)在流動(dòng)相中添加微量電解質(zhì)，提高ESI離子源響應(yīng)值和減少血漿基質(zhì)成分干擾的現(xiàn)象稱為“液相電解質(zhì)效應(yīng)”，這種現(xiàn)象適用于正離子和負(fù)離子狀態(tài)。

脈沖梯度洗脫色譜技術(shù)使用兩種溶劑，先用水把生物樣品的基質(zhì)干擾沖下去，讓化合物留在柱頭，然后再用有機(jī)溶劑沖出化合物，讓化合物出峰在沒(méi)有基質(zhì)干擾的時(shí)間。該方法可以抑制樣品的“基質(zhì)效應(yīng)”和“溶劑效應(yīng)”、改善峰形、提高分析靈敏度、優(yōu)化方法快。利用“液相色譜電解質(zhì)效應(yīng)”和“脈沖梯度洗脫色譜技術(shù)”，可有效提高中藥多成分復(fù)雜樣品分析的技術(shù)水平[10]。例如蔡飛等[13]采用以下流動(dòng)相梯度檢測(cè)血漿中滋腎丸雙苯吡酮苷類與知母皂苷類成分：A相為乙腈，B相為水(含0.05%甲酸)：0～0.3分鐘為7%A→50%A，0.3～2.3分鐘為50%A，2.3～2.5分鐘為50%A→7%A，2.5～5.5分鐘為7%A；post time為1.5分鐘；流速為0.3 mL/min；每個(gè)樣品的分析周期為7分鐘。

3新方法在中藥藥代動(dòng)力學(xué)中的應(yīng)用

3.1同時(shí)監(jiān)測(cè)多個(gè)成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征

中藥具有多成分、多靶點(diǎn)的特征，近年來(lái)同時(shí)檢測(cè)中藥中多個(gè)成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征是國(guó)內(nèi)中藥藥代研究的熱點(diǎn)之一。例如劉彥娜等[14]利用LC-Q-TOF檢測(cè)大鼠靜脈注射給藥麥冬皂苷提取物后，不同時(shí)間血漿中的麥冬皂苷濃度，共檢測(cè)了其中28種皂苷成分，由于母核結(jié)構(gòu)不同，在血漿內(nèi)的代謝具有不同特征。任浩等[15]用UPLC-TQ/MS 測(cè)定大鼠灌胃復(fù)方柔肝后，血漿中姜黃素和雙去甲氧基姜黃素的含量，發(fā)現(xiàn)復(fù)方柔肝配伍顯著提高姜黃素峰濃度，增加了其生物利用度，并加快雙去甲氧基姜黃素在體內(nèi)吸收速度，但對(duì)其生物利用度影響不大。

中藥與化藥最大不同在于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的不確定，所檢測(cè)的成分并不能確定其為有效成分，而且中藥可獲得的對(duì)照品數(shù)量有限。在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，檢測(cè)指標(biāo)的選擇一直爭(zhēng)論不斷，目前文獻(xiàn)中多數(shù)只交待多成分的體內(nèi)測(cè)定方法，而簡(jiǎn)化選擇該成分的原因，多選擇容易購(gòu)買(mǎi)到對(duì)照品的成分進(jìn)行測(cè)定[16]。而且各成分的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是孤立的，相差較大。根據(jù)藥物半衰期設(shè)計(jì)臨床給藥方案是藥代動(dòng)力學(xué)的基本作用，但孤立的若干成分藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果尚不足以指導(dǎo)臨床用藥[17]，這也是目前許多人質(zhì)疑中藥是否有必要進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究的原因之一。

3.2中藥多組分整合藥代動(dòng)力學(xué)研究

上文提及中藥中不同成分的藥代動(dòng)力學(xué)特征差異較大，如何獲得中藥的整體藥代動(dòng)力學(xué)行為，從而指導(dǎo)臨床用藥，是中藥藥代需要解決的首要任務(wù)。郝海平等[2]提出了中藥多組分整合藥代動(dòng)力學(xué)的概念。利用AUC為計(jì)算各成分藥代動(dòng)力學(xué)權(quán)重的參數(shù)，將各成分進(jìn)行整合，獲得能夠最大限度表征復(fù)方整體行為的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。李曉宇等[18]進(jìn)行了三七總皂苷多效應(yīng)成分整合藥代動(dòng)力學(xué)研究。利用LC-MS檢測(cè)了大鼠灌胃及靜脈注射后，血漿中三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、Rd、Re、Rb1的濃度，計(jì)算了各成分的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，利用AUC百分率作為各成分的百分系數(shù)，將各成分血藥濃度整合為整體的血藥濃度，估算總皂苷的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)灌胃后二醇型皂苷的半衰期遠(yuǎn)大于三醇型皂苷，整合后注射給藥和灌胃給藥的t1/2、AUC分別為18.88，19.15小時(shí)和25.33，84.83 mg/(h·L)，可以反映不同給藥途徑藥代動(dòng)力學(xué)的特征，可以嘗試指導(dǎo)臨床應(yīng)用。但這個(gè)方法所得的參數(shù)與整體藥效關(guān)聯(lián)度不夠，只用于反映藥物成分在體內(nèi)的存留特征。這種方法適用于結(jié)構(gòu)類似、藥代動(dòng)力學(xué)特征相似的有效部位研究，而對(duì)于結(jié)構(gòu)類型差異較大、藥代特征差異較大的混合物，整合參數(shù)只具有數(shù)學(xué)意義，而且整合后AUC和Cmax會(huì)低于各成分原始值，在安全性研究時(shí)，對(duì)藥代研究結(jié)果要謹(jǐn)慎對(duì)待。

3.3中藥藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)志物研究

在2009年的第九屆全國(guó)藥物和化學(xué)異物代謝學(xué)術(shù)會(huì)議上，劉昌孝院士、李川教授提出了藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)記物(pharmacokinetic markers)的概念[19]。他們認(rèn)為如果中藥中某些成分具有合適的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可以代表該藥物的整體藥代動(dòng)力學(xué)行為，這需要滿足以下條件：(1)存在于所研究的藥物中或與藥效相關(guān)的代謝物；(2)與藥效相關(guān)；(3)可以被現(xiàn)有分析方法檢測(cè)，并且藥物濃度隨時(shí)間變化。如果有效成分不確定，藥物中的主要成分(代謝物)也可以作為藥代標(biāo)志物。通過(guò)對(duì)藥代標(biāo)志物研究，就可以了解藥物中其他成分在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，從而評(píng)價(jià)藥物整體的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

Liu等[20]對(duì)三七的藥代動(dòng)力學(xué)研究，大鼠灌胃三七水提液后，利用LC-MS檢測(cè)血漿中的原人參二醇類皂苷(人參皂苷Ra3、Rb1、Rd)、原人參三醇類皂苷(人參皂苷Re、Rg1、和三七皂苷R1)。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Ra3、Rb1、Rd在體內(nèi)具有合適的藥物濃度，相對(duì)緩慢的膽汁排泄使得它體內(nèi)駐留時(shí)間較長(zhǎng)，與劑量具有一定依賴性，個(gè)體差異較小，使得這幾種成分適宜作為三七的藥代標(biāo)志物。而其他人參皂苷Re、Rg1、和三七皂苷R1和其他主要代謝物不具有以上特征。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷藥代標(biāo)志物與多組分整合藥代動(dòng)力學(xué)的藥時(shí)曲線十分相似。

通過(guò)對(duì)復(fù)方丹參滴丸的研究，發(fā)現(xiàn)比格犬注射和口服給藥后，血漿中丹參素的濃度與劑量高度相關(guān)，達(dá)峰時(shí)間為0.5小時(shí)，生物利用度50%左右，與該制劑起效迅速的特點(diǎn)相符合，故血漿中丹參素可以作為復(fù)方丹參滴丸的藥代標(biāo)志物[21]。

3.4代謝組學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)

代謝組學(xué)研究的對(duì)象主要是內(nèi)源性小分子及其變化規(guī)律，反映了生物體自身病理狀態(tài)和藥物等外界刺激下的應(yīng)答。代謝組學(xué)能夠精確表征生物體自身的病理狀態(tài)和對(duì)外界刺激后的響應(yīng)，其中內(nèi)源性生物標(biāo)志物可以用來(lái)簡(jiǎn)單而直接地描述生物體的生理、病理狀態(tài)，其濃度的上調(diào)或下調(diào)反映了生物體的生理平衡被擾動(dòng)，藥物干預(yù)的結(jié)果在代謝層面上實(shí)質(zhì)是反映其恢復(fù)了內(nèi)源性標(biāo)志物的平衡濃度[22]。

羅國(guó)安等[23]認(rèn)為中藥復(fù)方作用于人體是一個(gè)“干預(yù)系統(tǒng)(中藥復(fù)方)-應(yīng)答系統(tǒng)(生物機(jī)體)”相互作用整合的生物學(xué)過(guò)程。生物體受到干預(yù)系統(tǒng)的影響而產(chǎn)生藥效或毒性。生物機(jī)體系統(tǒng)受中藥系統(tǒng)作用后將會(huì)在內(nèi)源性代謝物組上產(chǎn)生應(yīng)答，而這種應(yīng)答可以用代謝組學(xué)來(lái)準(zhǔn)確表征。代謝組學(xué)間接地反映藥代動(dòng)力學(xué)的特征，甚至能表征個(gè)體用藥的藥代動(dòng)力學(xué)差異[24]。目前已有學(xué)者嘗試運(yùn)用代謝組學(xué)的研究技術(shù)思想進(jìn)行藥物復(fù)雜代謝產(chǎn)物的檢出與鑒定[25]。王廣基等[26]提出通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)與代謝組學(xué)的整合研究，建立符合中藥方劑多組分、多靶點(diǎn)作用特征的PK/PD結(jié)合研究技術(shù)方法，旨在融合二者在分析技術(shù)方法上的相通性及研究對(duì)象上的互補(bǔ)性，同步揭示中藥方劑復(fù)雜的體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與整體藥效作用，并試圖通過(guò)有效成分體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程與相關(guān)生物標(biāo)記物群的整體量變關(guān)系，揭示各成分的藥效作用特點(diǎn)與其對(duì)整體藥效作用的貢獻(xiàn)度。

4結(jié)語(yǔ)與展望

由于中藥成分的復(fù)雜性和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的不確定性，增加了中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的難度。中藥含有多種化學(xué)成分，對(duì)每種成分進(jìn)行研究既無(wú)必要也不可能，而且目前中藥缺乏足夠豐富的對(duì)照品。已有的研究資料表明，許多中藥中已知的化學(xué)成分在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)過(guò)程中發(fā)生較大變化，并不是該成分本身產(chǎn)生藥效作用，也不能在生物體內(nèi)測(cè)定到該成分的存在。例如芍藥苷[27]、甘草酸[28]口服后以原型吸收進(jìn)入血液的成分較少，多數(shù)以腸內(nèi)菌群代謝物的形式進(jìn)入血液。所以說(shuō)雖然目前提出了許多解決的辦法，但距離解決藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)臨床用藥有著很大距離。

中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的是為了保證藥品的安全性和有效性，在中藥研究中藥物的安全性和有效性才是首要的，在這兩點(diǎn)得到確認(rèn)的前提下，對(duì)中藥的藥代動(dòng)力學(xué)不應(yīng)要求過(guò)于苛刻。中藥的用法、用量大多來(lái)源于臨床，所以中藥的安全性和有效性評(píng)價(jià)才是關(guān)鍵，而不應(yīng)過(guò)度追求以藥代參數(shù)指導(dǎo)中藥的臨床用藥。

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(本文編輯： 董歷華)

Review on new technologies and methods of pharmacokinetics of traditional Chinese medicines in recent 10 years

BAIDong，WANGRui-hai，LIULi-mei.

InstituteofBasicTheoryofTCM，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing100700，ChinaCorrespondingauthor：LIULi-mei，E-mail：liulimeihrb@163.com

【Abstract】As the chemical compositions in traditional Chinese medicine is very complex and the effective components are not accurate，there are many difficulties in the study of traditional Chinese medicine. With the developments of new technologies and methods，a lot of achievements in the pharmacokinetics have been made at home. For example, the emergence of new instruments and analysis technology can improve the sensitivity of the analysis the composition of traditional Chinese medicine in vivo, and make it possible to study the composition of traditional Chinese medicine. It has been reached an agreement that monitoring multi-components’ pharmacokinetics characteristic at the same time is very necessary. The research idea of “integral pharmacokinetic study of multiple components” ， “pharmacokinetic markers of traditional Chinese medicine” and “metabonomics technology” can resolve this problems，but there are still of a lot of controversy in the present study. This paper organizes the related literature with pharmacokinetics of traditional Chinese medicine in recent 10 years. We hope it can provide reference for the study of pharmacokinetics of traditional Chinese medicines.

【Key words】Pharmacokinetics of traditional Chinese medicines； Integral pharmacokinetic study of multiple components；Pharmacokinetic markers of traditional Chinese medicine； Metabonomics

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(2012CB518401)

作者簡(jiǎn)介：柏冬(1983- )，博士，副研究員。研究方向：中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。E-mail：baidong2000@126.com 通訊作者： 劉麗梅(1965- )，女，本科，研究員。研究方向：中醫(yī)方證基礎(chǔ)研究。E-mail：liulimeihrb@163.com

【中圖分類號(hào)】R285.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.07.040

(收稿日期：2014-06-30)