周曉玲　劉瑩　余靜芳　覃鳳傳　陳峭　李澤鵬　李燦

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·臨床報道·

從六經之厥陰病論治陽虛血瘀型乙肝后肝硬化55例

周曉玲劉瑩余靜芳覃鳳傳陳峭李澤鵬李燦

530001廣西柳州市中醫(yī)院脾胃病科(周曉玲、陳峭、李澤鵬、李燦)；廣西中醫(yī)藥大學研究生學院[劉瑩(碩士研究生)、余靜芳(碩士研究生)、覃鳳傳(碩士研究生)]

【摘要】目的從六經厥陰病陽虛血瘀角度出發(fā)，探討乙肝后肝硬化患者的六經辨證診療思路及觀察其臨床療效。方法運用仲景六經辨證體系，納入符合厥陰病之陽虛血瘀的110例乙肝后肝硬化患者，按隨機數(shù)字表隨機分為對照組與觀察組，每組55例。對照組患者繼續(xù)予核苷類藥物為主的既有抗病毒方案，治療組在核苷類藥物為主的既有抗病毒方案上加用溫經湯。觀察療程均為六個月，治療前后對兩組患者的肝功能、肝纖維化、乙型肝炎病毒DNA病毒載量、B型超聲及總有效率等指標進行比較，采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理分析。結果治療組患者有效率高達92.72%，顯著優(yōu)于對照組76.36%(P<0.05)；治療組與對照組的肝功能比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；肝纖維化4項比較，差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)；B型超聲(門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；乙型肝炎病毒DNA、乙型肝炎e抗原比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論從仲景六經辨證之厥陰病理論出發(fā)，驗證了溫經湯治療陽虛血瘀型乙肝后肝硬化患者的臨床有效性。

【關鍵詞】肝硬化；厥陰病；陽虛血瘀；六經辨證；溫經湯；臨床研究

《傷寒論·厥陰病篇》337條：“凡厥者，陰陽氣不相順接，便為厥。厥者，手足逆冷者是也。”陰陽氣不相順接，指出了厥陰病的基本發(fā)病機理。疾病發(fā)展至三陰盡頭，多表現(xiàn)為陽氣的衰敗，陰從中生。足厥陰經恰是肝經所過之處，在中醫(yī)理論中有“肝藏血，主疏泄”之說，疾病從太陽病至厥陰病，是一個從實到虛、從輕到重的陰陽失調的病情演變規(guī)律，此時“肝藏血，主疏泄”功能亦出現(xiàn)異常，血行不利多夾瘀血，故對于肝硬化患者，肝病后期發(fā)展至厥陰病的階段，其基本病機多表現(xiàn)為陽虛血瘀。

治療乙肝后肝硬化的患者，不僅需要長期的抗病毒治療，更需要采取有力的抗纖維化治療手段，以期盡可能延緩肝硬化患者的病情進程。在慢性肝炎發(fā)展至肝硬化的發(fā)病過程中雖常常表現(xiàn)出邪實標急，但由于其既往的慢性疾病基礎，其病機已是正氣虧虛，故而表現(xiàn)多為寒熱虛實錯雜之陽虛夾瘀的“厥陰為病”病機特點。筆者在長期的臨床實踐中運用具有“調和陰陽并柔肝養(yǎng)陰”的溫經湯治療厥陰病之陽虛血瘀的肝硬化患者療效顯著?，F(xiàn)報告如下。

1對象與方法

1.1對象

110例患者均是選自2014年1月至2015年1月期間柳州市中醫(yī)院脾胃病科收治的乙型肝炎后肝硬化患者，納入病例均符合納入標準。110例患者按隨機數(shù)字表隨機分為兩組：治療組55例，男40例，女15例，年齡為25～65歲，平均(40.2±10.1)歲，病原學均乙型肝炎病毒(hepatitis B virus， HBV)-DNA>103copies /mL，合并腹水者5例；對照組55例，男42例，女13例，年齡為30～64歲，平均(42.3±12.1)歲，病原學均HBV-DNA>103copies/mL，合并腹水者3例。兩組在年齡、性別等一般資料上，差異無顯著性意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經柳州市中醫(yī)院倫理委員會通過，同時符合以下乙肝后肝硬化診斷標準及厥陰陽虛血瘀癥納入標準的患者，入選患者在受試前均已簽署知情同意書。治療期間兩組患者均未出現(xiàn)病例脫落情況。

1.2診斷標準

經癥狀體征和實驗室檢查確診，參照《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中乙型肝炎肝硬化的診斷標準。

1.3厥陰陽虛血瘀證納入標準

根據(jù)長期臨床歸納總結的自擬標準。臨床癥狀同時兼?zhèn)?1)(2)(3)(9)(10)+(4)、(5)、(6)、(7)、(8)中任一條可確診：(1)困倦乏力；(2)畏寒；(3)少腹拘急或冷痛；(4)心中煩悶；(5)全身不同程度皮疹或色斑；(6)不寐或寐差；(7)月經不調；(8)足厥陰肝經所循行部位出現(xiàn)病變；(9)舌暗淡，有或沒有瘀斑、舌底脈絡曲張；(10)脈沉細澀。以上由本科室2位中醫(yī)副主任以上職稱的醫(yī)師四診合參，方能辨證為厥陰病陽虛血瘀證者。

1.4排除標準

年齡>70歲者；合并其他系統(tǒng)如腎衰竭、甲狀腺功能亢進、心功能衰竭等嚴重疾病者；合并其他類型肝炎或慢性傳染病者；依從性差，不能堅持服藥及不適合服用本方劑的其他情況者。

1.5治療方法

對照組：根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中乙肝后肝硬化患者HBV-DNA病毒載量高于檢測值上限(HBV-DNA≥102copies/mL)，均建議進行長期抗病毒治療。對照組患者在原有以核苷類似物抗病毒治療的基礎上，繼續(xù)予原有以核苷類似物抗病毒治療方案不變。治療組：在原有以核苷類似物抗病毒治療方案上加用溫經湯原方進行干預治療。溫經湯組方：吳茱萸9 g、當歸6 g、白芍6 g、川芎6 g、人參6 g、桂枝6 g、阿膠6 g、牡丹皮6 g、生姜6 g、甘草6，半夏6 g、麥冬9 g，以上藥物均采用農本方顆粒制劑[培力(南寧)藥業(yè)有限公司生產]，每天1劑，每劑用溫開水150 mL沖服。兩組療程均為動態(tài)觀察6個月。

1.6觀察指標

每天觀察患者臨床癥狀、體征，每兩個月復查肝功能、肝纖維化4項。治療前后采用全自動生化分析儀檢測患者肝功能[谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、白蛋白(albumin，Alb)]；采用放射免疫分析法測定肝纖維化指標[透明質酸(hyaluronic acid，HA)、層黏連蛋白(laminin，LN)、IV膠原蛋白(collagen IV，IV-C)、Ⅲ型前膠原肽(type III procollagen, PC-Ⅲ)]；采用聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)技術檢測血清病毒標志物(HBV-DNA)病毒載量。同時觀察兩組患者治療前后的臨床癥狀、體征以及B型超聲(門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度)變化等情況。

1.7療效標準

顯效：療程(6個月)結束時，主要癥狀明顯改善；肝臟體積不變，脾臟腫大穩(wěn)定或縮小，無叩痛及壓痛，有腹水者腹水消失；肝功能恢復正常。以上3項指標保持穩(wěn)定1/2～1年。有效：療程結束時，主要癥狀明顯好轉；肝臟體積不變，脾臟腫大穩(wěn)定或縮小，無明顯叩痛及壓痛，有腹水者腹水減輕50.0 %以上而未完全消失；肝功能指標下降幅度在50.0%以上而未完全正常。無效：未達有效標準或惡化者[2]。

1.8統(tǒng)計學方法

2結果

2.1治療前后兩組患者肝功能變化情況

治療前后組內比較，兩組ALT、TBil水平均顯著降低，ALB水平顯著升高，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對照組ALT、TBil降低與ALB升高更顯著，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　治療前后兩組肝硬化患者肝功能變化比較±s,n=55)

注：組內治療前后比較，aP<0.05；治療組與對照組治療后比較，bP<0.05。

2.2治療前后兩組肝硬化患者肝纖維化指標變化情況

治療前后組內比較，治療組HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ水平顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對照組HA、LN、IV-C、PC-Ⅲ下降顯著，差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3治療后兩組患者血清HBV-DNA病毒載量、HBeAg陰轉變化情況

治療后，治療組與對照組在HBV-DNA、HBeAg陰轉的比較上，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4治療前后兩組患者B型超聲變化情況

治療前后組內比較，兩組門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度值降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間治療后比較，治療組較對照組門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾臟厚度值降低顯著，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表2　治療前后兩組患者肝纖維化指標變化比較±s,n=55)

注：組內治療前后比較，aP<0.05；治療組與對照組治療后比較，bP<0.01。

2.5治療總有效率的比較

對照組顯效17例、有效25例、無效13例；治療組顯效24例、有效 27例、無效4例。治療組總有效率92.72%優(yōu)于對照組的76.36%(P<0.05)。見表5。

表3　治療前后兩組患者血清HBV-DNA病毒

注：治療組與對照組比較，aP>0.05。

表4　治療前后兩組患者B型超聲變化比較

注：組內治療前后比較，aP<0.05；治療組與對照組治療后比較，bP<0.05。

表5　治療前后兩組患者療效比較 (例)

注： 治療組與對照組治療后比較，aP<0.05。

3討論

肝炎后肝硬化(hepatic cirrhosis)是臨床常見的慢性進行性肝病，中國是肝炎、肝硬化疾病高發(fā)國家，慢性乙型肝炎演變?yōu)楦斡不哪臧l(fā)生率可高達0.4%～14.2%[3]。在各種慢性肝損害所致的肝硬化中，肝纖維化是許多慢性肝病共同的病理過程，且為最終發(fā)展為肝硬化、肝癌的必經階段[4]。在病毒性肝炎后肝硬化的臨床進展中，肝炎病毒和肝組織纖維化是兩個關鍵因素。根據(jù)長期臨床研究發(fā)現(xiàn)[5-6]，現(xiàn)代醫(yī)學在抗病毒治療方面具有顯著的優(yōu)勢，而中醫(yī)藥在抗纖維化的研究上取得了一定的成果[7]，從而使中醫(yī)藥充分發(fā)揮抗纖維化與抗病毒的協(xié)同增效作用具有理論性。

厥陰病的病理機制乃為陰陽氣不相順接所致，而陰陽失調可謂是疾病發(fā)生、發(fā)展的內在根據(jù)[8],是對人體各種功能和器質性疾病的高度概括，其表現(xiàn)多樣、各有特點，較常見的有陰陽偏盛偏衰、陰陽互損等。筆者通過檢索發(fā)現(xiàn)，長期以來國內對中醫(yī)藥抗纖維化的臨床研究多為通過中醫(yī)的臟腑辨證分型而施治，鮮少有通過六經辨證論治肝病。特別是到了厥陰病之陰陽氣不相順接的階段，大多數(shù)中藥仍注重于熱毒、瘀血、痰濁、濕熱，因此多應用化瘀、解毒、涼血、清熱、通腑的方藥[9-11]。而此時病毒性肝炎發(fā)展到肝硬化階段，由于病毒自身對機體陽氣的消耗，加上陰隨陽出，此時機體已處于陰陽失調的狀況，這與肝硬化患者多表現(xiàn)為不耐寒熱、脈沉細澀都是有關聯(lián)的。而厥陰風木疏泄失常，木土失和所表現(xiàn)出的消化道癥狀，與肝硬化患者納差、乏力也是相符的。此外，肝不養(yǎng)血，血行不利，故肝硬化患者舌苔多為暗淡夾瘀斑?；谏鲜霰憩F(xiàn)及病因病機，筆者認為從六經辨證論治肝病，乙肝后肝硬化患者已處于三陰病之厥陰病變證叢生的階段。溫經湯是仲景名方，臨床上多用于治療婦人之婦科疾患，頗見療效[12]，但鮮少用于治療肝病患者。而溫經湯的辨證要點為瘀血內阻且氣血不足，寒熱錯雜，本虛標實，這與厥陰病之陽虛血瘀的辨證要點是吻合的?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，溫經湯能有效改善血瘀證的血液流變學指標，改善微循環(huán)[13]。此外溫經湯具有雙向調節(jié)作用[14]，當細胞功能發(fā)生障礙或功能低下時可激活細胞功能，反之當細胞功能亢進時，溫經湯又可抑制細胞的功能，從而使機體健康，恢復平衡，即調和陰陽使陰平而陽秘?？v觀全方，方中吳茱萸與桂枝配伍，溫經散寒，通利血脈，共為君藥；當歸、白芍、阿膠、麥冬養(yǎng)血滋陰，補沖任之虛；川芎、丹皮活血祛瘀；人參、甘草、半夏、生姜益氣健脾和中?？v觀全方，既有桂枝湯調和陰陽之意，又有四物湯養(yǎng)血以柔肝之效，故全方起到了平調陰陽、血行瘀去的功效。

筆者及其所帶領的團隊在長期的臨床工作中，通過靈活運用傷寒六經辨證配合仲景經方(溫經湯)治療陽虛血瘀為主證的乙肝后肝硬化患者，從臨床研究的患者治療前后的數(shù)據(jù)對比可以看出，取得了良好的療效。值得一提的是，在原有抗病毒基礎上加用溫經湯進行治療的治療組，盡管在針對抑制HBV-DNA方面無明顯的作用，但在改善患者肝功能、門靜脈內徑、脾臟厚度及患者臨床療效總有效率等方面效果較確切(P<0.05)。特別在抗肝纖維化方面，對照組患者治療前后比較無統(tǒng)計學意義，而治療組患者治療前后比較具有明顯的統(tǒng)計學意義(P<0.01)。這表明，運用溫經湯治療厥陰之陽虛血瘀患者的臨床治療效果上是確切的，再次驗證中醫(yī)藥在現(xiàn)代醫(yī)學治療基礎上所起的協(xié)同增效作用，特別是發(fā)揮抗纖維化的作用。然而，肝纖維化的形成過程中，一種細胞因子可激活多條信號轉導途徑，一條信號轉導通路又可被多種細胞因子激活，不同信號傳導通路之間相互交流、相互促進，從而構成一個極為復雜的信號交織網[15]，這也是近年來有些學者主張從肝臟的微環(huán)境進行研究的原因所在?，F(xiàn)代醫(yī)學對此多靶點調控的研究尚不明確，臨床上尚無十分有效的抗纖維化藥物或生物制劑，主要采取的還是針對原發(fā)病的抗病毒治療。溫經湯能有效地改善肝硬化患者的肝功能、門靜脈內徑、脾臟厚度及肝纖維化，可能與其處于厥陰為病的基礎上通過調和陰陽而達到改善患者肝臟微環(huán)境或阻斷肝星狀細胞活化信號轉導通路有關。這也是筆者及其團隊下一步研究的關鍵點所在，通過擴大樣本量進一步驗證從厥陰病論治肝病的臨床有效性及通過研究其相關信號轉導通路構成的肝臟微環(huán)境來深入探討其分子作用機制所在。

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(本文編輯： 蒲曉田)

基金項目：柳州市科學研究與技術開發(fā)計劃(2014J030414)

作者簡介:周曉玲(1977- )，女，碩士，副主任醫(yī)師，碩士生導師。研究方向：中西醫(yī)結合防治肝病的研究。E-mail:zxl_lz@163.com

【中圖分類號】R259

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.07.034

(收稿日期：2015-08-27)