黃亞雄，張元珍

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·綜述·

Krüppel樣因子家族在女性生殖系統疾病中的研究進展

黃亞雄，張元珍△

女性生殖系統疾病很大程度上與雌、孕激素及其受體介導信號通路失調所致細胞增殖、凋亡和分化異常有關。這些核受體的精細調控是復雜的，許多核因子參與其中。Krüppel樣因子（Krüppel-like factors，KLFs）是一組與真核細胞轉錄調控密切相關的鋅指蛋白，在女性生殖系統中普遍表達，作為類固醇激素反應的共同調控者和整合者。KLF4在子宮內膜異位癥（EMs）患者的在位內膜和子宮內膜腫瘤中表達減少。圍著床期，KLF5在子宮內膜容受性的形成中起重要作用，與胚胎成功植入有關。KLF6參與胎盤發(fā)育和妊娠的維持。KLF9對孕激素受體起正向調節(jié)作用，而對雌激素受體起到負向調節(jié)作用。KLF11是一種轉錄抑制因子，具有潛在地抑制子宮肌瘤、EMs異位病灶生長的功能。深入探討KLFs的生物功能，對認識女性生殖系統疾病的發(fā)病機制有重要意義。

Kruppel樣轉錄因子類；鋅指；女（雌）性泌尿生殖系統疾病；子宮內膜

【Abstract】The diseases of female reproductive system were partially related to the abnormal cell proliferation，apoptosis and differentiation which is due to the imbalance between estrogen and progesterone，as well as their receptor-related signaling pathways.The complicated regulation of those nuclear receptor-related signaling pathways ismediated bymany nuclear factors，such as Krüppel-like factors（KLFs）.KLFs are a group of zinc finger proteins，which is closely related to the transcriptional regulation of eukaryotic cells.KLFs are ubiquitously expressed in female reproductive tissues，as the critical co-regulator and integrator of steroid hormone actions.Expression of KLF4 is decreased in the eutopic endometrium in patientswith endometriosis（EMs）and in the endometrial cancer tissues.In peri-implantation stage，KLF5 plays an important role in the formation of the receptivity of endometrium which is associated with successful embryos implantation.KLF6 is involved in the development of placenta and the maintenance of pregnancy.KLF9 plays a positive role in the regulation of progesterone receptor and a negative role in the regulation of estrogen receptor.KLF11 as a transcription inhibitor has the potential to inhibit the growth of uterine fibroids and EMs ectopic lesions.It is helpful to study the biological function of KLFs for understanding the pathogenesis of female reproductive diseases.

【Keywords】Kruppel-like transcription factors；Zinc fingers；Femaleurogenitaldiseases；Endometrium

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：348-352）

基金項目：國家自然科學基金（81370707）

作者單位：430071武漢大學中南醫(yī)院（黃亞雄，張元珍）；湖北醫(yī)藥學院附屬東風醫(yī)院（黃亞雄）

通信作者：張元珍，E-mail：zhangyuanzhen@vip.sina.com

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審校者

轉錄因子是一類具有重要功能的DNA結合蛋白，其分子結構上的特異結構域，通過激活或抑制其下游基因的轉錄，調節(jié)細胞的增殖、凋亡、分化等生理過程，在調控細胞及組織的基因表達模式及時相方面起著重要作用。Krüppel樣因子（Krüppel-like factors，KLFs）就屬于這類轉錄因子［1］，KLFs家族的許多成員都與生殖系統疾病有關［2］。本文對KLFs的結構、表達、基因轉錄調控作用及其與女性生殖系統疾病的關系做一綜述。

1　KLFs的分子結構

KLFs是一類在真核細胞中廣泛表達、具有轉錄活性的鋅指蛋白，參與細胞分化、增殖和腫瘤形成等過程［3］。因其與果蠅Krüppel鋅指轉錄因子的DNA結合域高度同源而得名。KLFs主要定位于細胞核中，含有高度保守的羧基末端DNA結合結構域和氨基末端轉錄調節(jié)結構域［4］。DNA結合結構域含有3個串聯的Cys2His2鋅指結構，每個鋅指結構都含有高度保守的2個半胱氨酸和2個組氨酸殘基，Cys和His通過與Zn連接形成半環(huán)狀結構，可以結合到靶基因啟動子區(qū)的CACCC元件或GC盒等序列調節(jié)靶基因的轉錄。與高度保守的羧基端相比，含有轉錄調控區(qū)的氨基末端在長度、序列等方面差異很大，并因此導致了每個家族成員的功能迥異。

迄今已發(fā)現KLFs有17個家族成員，按其發(fā)現先后分別命名為KLF1～KLF17。根據親緣關系的遠近可將人類KLFs分為3個亞組，亞組Ⅰ包括KLF3、5、6、7、8、12；亞組Ⅱ包括KLF1、2、4、15、17，亞組Ⅲ包括KLF9、10、11、13、14、16［5］。有趣的是，在同一亞組的蛋白具有不同的調控、轉錄激活或抑制作用，并不會表現出相似的功能和組織表達。例如：KLF4氨基端的轉錄激活結構域可與p300/CBP結合。p300/CBP是一種組蛋白乙酰轉移酶，促進啟動子區(qū)組蛋白乙?；?，可募集其他轉錄因子協同轉錄激活。而KLF4轉錄抑制結構域的K225和K229兩位點也可被p300/ CBP乙?；?，募集轉錄激活因子［6］。而KLF11有3個氨基末端抑制區(qū)：Sin3結合結構域（Sin3-interacting domain，SID）R1、SIDR2和SIDR3，首先結合靶基因啟動子中的GC盒或基礎轉錄元件（basic transcription element，BTE）位點，然后通過SID區(qū)與成對的兩親性螺旋（paired amphipathic helix 2，PAH2）的相互作用結合mSin3，最后mSin3結合組蛋白去乙?；福℉DAC）和核共抑制因子（nuclear corepressor，N-CoR），HDAC使染色質濃縮，從而抑制轉錄［7］。

KLFs基因通過上調或下調激素反應基因來調控核受體（nuclear receptor）的細胞行為。另外，染色質中有能編碼影響核受體功能蛋白的基因，KLFs可以調節(jié)這些基因的轉錄，增強或抑制正在進行的或隨后將要進行的核受體信號傳導。同時，KLFs可以調節(jié)核受體基因的表達，從而影響細胞對激素的敏感性。此外，一些KLFs可以在多個核受體信號通路中起作用，或者在一個通路中執(zhí)行不同的功能。例如：KLF9在子宮中的功能是作為孕激素受體的輔助轉錄因子參與孕激素受體的信號通路。KLF9也參與了孕激素/孕激素受體調節(jié)的Wnt信號通路。Wnt/βcatenin信號通路對激素依賴的子宮細胞的增殖和分化是至關重要的［8］。在體外培養(yǎng)的人子宮內膜間質細胞（HESC）中，KLF9與孕激素受體共同調控Wnt信號途徑抑制物Dickkopf1（DKK1）。

2　KLFs的主要家族成員及其功能

2.1KLF4 KLF4又稱胃腸富集Krüppel樣因子（gut-enriched Krüppel-like factor，GKLF）或上皮鋅指蛋白（epithelialzinc-finger protein，EzF）。KLF4在人體內表達廣泛，因作用靶基因的不同，具有轉錄激活或抑制的雙重活性。有研究發(fā)現，KLF4在正常宮頸中的表達較強，而在宮頸鱗狀細胞癌中表達明顯下調，提示KLF4在宮頸鱗狀細胞癌的發(fā)生與發(fā)展中可能有一定的作用［9］。KLF4是一個公認的干細胞調節(jié)因子，在正常干細胞和腫瘤干細胞中高度表達［10］。KLF4雖然未顯示出與孕激素受體的相互作用，但它可能是涉及細胞周期的一個因子，直接響應孕激素受體的活化。然而，與KLF9類似［11］，KLF4在子宮內膜異位癥（EMs）患者在位內膜（相對于無該病的婦女）和子宮內膜腫瘤中（相對于鄰近正常組織）表達減少［12］，表明KLF4可能在EMs和子宮內膜腫瘤的發(fā)病中也起一定的作用。

2.2KLF5 KLF5又稱腸內皮富集Krüppel樣因子（intestine-enriched Krüppel-like factor，IKLF），主要存在于腸道隱窩基底部內層的上皮細胞中，促進各種細胞（包括成纖維細胞和上皮細胞）的增殖。研究發(fā)現，KLF5與胚胎植入密切相關，在圍著床期主要表達于子宮上皮細胞，且其表達不受卵巢激素的影響；即使沒有卵巢，子宮內膜上皮細胞也能呈現KLF5［13］。子宮KLF5缺失，造成胚胎植入失敗而導致女性不孕。在圍著床期KLF5通過參與特定細胞的增殖和分化，參與調節(jié)子宮內膜容受性的形成過程。KLF5基因缺失的小鼠由于胚胎滋養(yǎng)層細胞不能穿透子宮內膜，表現出蛻膜缺陷和著床障礙［13］。KLF5促使白細胞介素22（IL-22）分泌介導酪氨酸激酶/信號轉導子及轉錄激活子3（JAK/STAT3）信號通路的激活，而STAT3則是白血病抑制因子控制胚胎植入甚至妊娠成功的關鍵介質［14］。炎癥反應時KLF5表達上調。胚胎著床時很多分子免疫機制類似炎癥反應，由于前列腺素合成基因前列腺素過氧化物合酶2（Ptgs2）的表達異常，致使環(huán)氧化酶2（COX-2）表達增強，COX-2通常在囊胚附著部位的子宮腔上皮和間質表達。具有子宮特異性的KLF5基因敲除小鼠，其COX-2在子宮內膜上皮的表達也缺失，從而導致胚胎植入失敗，表現為不孕［13］。雖然KLF5并不是COX-2介導的前列腺素（PGs）信號通路中的唯一調控者，但是研究表明，KLF5在這一信號通路中起到某種承上啟下的作用［13］。

2.3KLF6 KLF6是最近研究證明的一個新的抑癌基因，其廣泛表達于多種組織中。KLF6可存在8種剪接體，但目前在體內只能分離出其中的3種，分別是剪接體1（splice variant1，SV1），SV2和SV3。在卵巢癌細胞中KLF6-SV1不僅能夠通過下調E-鈣黏蛋白影響腫瘤細胞的遷移能力，同時可以與促凋亡蛋白成人T細胞白血病誘導的PMA反應蛋白（NOXA）結合并促進其降解，提高卵巢癌細胞的抗凋亡能力［15］。

KLF6參與調控妊娠初期的胎盤形成過程。Racca等［16］發(fā)現KLF6存在于滋養(yǎng)細胞的細胞質和細胞核內，在分化過程的早期KLF6表達短暫增加。維持正常妊娠過程的妊娠特異性糖蛋白（pregnancyspecific glycoprotein，PSG）和高表達的KLF6蛋白共同表達在人胎盤及絨毛膜組織中；在滋養(yǎng)細胞系中，KLF6的功能是作為人絨毛膜促性腺激素β亞單位5（β-hCG5）、PSG5和PSG3基因的轉錄激活因子，參與胎盤發(fā)育和妊娠的維持［16］。

2.4KLF9 KLF9又稱為基礎轉錄元件結合蛋白1 （basic transcription element-binding protein 1，BTEB1），最初的關于KLF9的實驗是在孕豬子宮的克隆和表達，隨后用KLF9基因敲除小鼠做研究。與野生型小鼠相比，雖然KLF9基因敲除小鼠表型無改變，但其胚胎數目減少、產仔數下降、新生鼠死亡率增加，生殖能力下降。通過研究野生型小鼠、KLF9基因敲除小鼠的內膜組織及KLF9-小干擾RNA（siRNA）作用后的人內膜間質細胞系HESC發(fā)現，KLF9表達缺失引起細胞的異常增殖與凋亡，可能與Wnt信號通路的組成部分骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）表達增加、孕激素受體（特別是孕激素受體b亞型）和胰島素樣生長因子結合蛋白1（IGFBP1）的表達減少有關［17］。這些證據都表明：KLF9和其他KLFs家族因子，可能通過調控孕激素受體和Wnt信號傳導通路，參與調節(jié)細胞的增殖、凋亡和分化。

KLF9與子宮內膜癌的發(fā)生發(fā)展密切相關［18］。子宮內膜癌組織中KLF9表達下調或缺失，可導致生長因子類基因［如：FOS、端粒酶反轉錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）］表達的上調，促進細胞的增殖。KLF9與孕酮受體相互作用，共同調節(jié)孕激素應答靶基因的表達［11］。KLF9對孕激素受體起正向調節(jié)作用，而對雌激素受體起到負向調節(jié)作用。KLF9負調節(jié)子宮內膜癌細胞配體依賴的雌激素受體α信號，因此KLF9可能通過作用于孕激素受體和雌激素受體信號途徑來控制子宮內膜癌細胞的增殖。此外，EMs主要表現為孕激素敏感性的丟失，患有這種疾病婦女的在位內膜，KLF9表達減少［11］，Notch3表達增強［19］。KLF9丟失引起的孕激素敏感性下降，部分是由于KLF9作為孕酮受體相關蛋白，促使雌激素依賴的雌激素受體1下調。Heard等［20］的研究也指出：KLF9基因敲除的小鼠模型中異位的子宮內膜組織顯示激活的Notch和Hedgehog（Hh）信號傳導，而孕激素受體表達減少。

2.5KLF11 KLF11基因又稱轉化生長因子β誘導的早期基因2（TGF-βinducibleearly gene2，TIEG2），是TGF-β信號通路下游的轉錄抑制因子。KLF11表達的衰減與子宮肌瘤的生長有關，其可以通過轉錄沉默磷脂酶A2α基因的啟動子，抑制前列腺素E2的合成。Yin等［21］研究發(fā)現，子宮肌瘤中KLF11基因的表達明顯低于周圍正常子宮組織，且KLF11基因能抑制子宮肌瘤的平滑肌細胞生長，在激素依賴型腫瘤的發(fā)展中起到一定的抑制作用。由于KLF11表達的丟失與孕激素信號的增加和肌瘤細胞增殖相有關，推測KLF11對子宮平滑肌細胞異常增長的抑制作用可能能阻止腫瘤和平滑肌瘤的發(fā)生。Daftary等［22］研究發(fā)現，與在位內膜相比，EMs異位病灶的KLF11表達減少。通過對KLF11基因敲除小鼠的研究發(fā)現，KLF11不僅阻止EMs異位病灶的生長，而且還通過表皮生長因子（EGF）和（或）TGF-β信號通路抑制膠原蛋白1的表達，參與調控與纖維化有關的信號網絡。KLF11還介導脂質代謝信號通路的激活過程，失調時可導致代謝異常與子宮內膜癌的風險增加［23］。在上皮性卵巢癌的研究中也發(fā)現，KLF11基因在卵巢癌組織中的表達量明顯下調［24］。由此可見，KLF11基因是一種潛在的轉錄抑制因子，是KLFs家族的抑制蛋白成員，在惡性腫瘤中KLF11抑制癌基因誘導的細胞增殖的作用大大降低。

3　KLFs網絡調控

KLFs具有調節(jié)細胞的增殖、凋亡和分化的功能，孕激素受體和雌激素受體、Wnt、Notch、Hedgehog （Hh）等信號通路都是維持子宮完整性和功能的需要，許多子宮疾病中KLFs的表達減少，可能與這些信號通路的變化有關［17，19-20］。KLFs之間功能繁多，并存在代償調節(jié)，以確保當細胞出現變化時，有足夠的生理反應以維持穩(wěn)態(tài)［25］。在生殖系統中，一個典型的例子是KLF13和KLF9這對高度相關的成員，KLF9基因敲除小鼠的子宮在著床之前顯示KLF13表達增加，這在KLF9-siRNA作用后的人子宮內膜間質細胞已明確［17］。此外，KLF13基因敲除小鼠生殖功能正常，可能因為KLF13基因敲除的子宮內膜細胞同時伴隨著KLF9蛋白水平的升高［26］，提示KLF13損失引起的某些轉錄失調可能被KLF9所補償。

KLF9和KLF4在子宮內膜癌和EMs的表達均減少，KLF9和KLF11在EMs和子宮肌瘤的表達也均減少，表明當某個機制發(fā)生時可能由2個KLFs共同介導［27-28］。至少對KLF9和KLF4來說，這種可能性是有證據的。在人子宮內膜癌Ishikawa細胞，通過siRNA干擾KLF9表達時，KLF4轉錄水平也減少；相反，在人子宮內膜癌細胞系HEC-1A細胞誘導KLF4基因表達，KLF9也過度表達。這些都顯示，KLF4與KLF9存在直接或間接的相互作用。

在子宮內膜上皮細胞中，KLF4和KLF15呈反比表達，它們憑借對雌、孕激素不同的反應分別調節(jié)DNA合成的起始。最近的一個芯片測序研究顯示，KLF15基因具有孕激素受體結合位點，這表明其有可能是孕激素受體的直接靶點［29］。Ray等［30］研究顯示，雌激素誘導的KLF4刺激細胞分裂過程中的DNA復制，而孕激素誘導的KLF15則抑制這一過程。

4展望

KLFs在子宮和卵巢的干細胞具有轉錄調節(jié)作用。由KLF2、KLF4和KLF5組成的一個核心KLF環(huán)路參與調節(jié)具有多潛能特性的胚胎干細胞的自我更新。通過調節(jié)成人干細胞信號通路（如Wnt、Notch），KLFs同樣可能控制子宮內膜和肌層干細胞的再生。EMs、子宮肌瘤正越來越多地被認為是由于干細胞的失控擴增導致［31］。研究發(fā)現，EMs患者的在位內膜，卵巢子宮內膜異位囊腫，子宮內膜癌組織，子宮肌瘤有子宮內膜上皮干細胞的一些特征［32］。在最近的研究中，Sakr等［33］研究發(fā)現，EMs病灶可能是動員骨髓干細胞形成的，這種動員的減少能夠減少病變的發(fā)生。

目前大多數子宮疾病的治療方法包括芳香酶抑制劑和孕激素；然而，長期使用這些藥物會導致耐藥性，停止治療后疾病往往復發(fā)。如果KLFs整合孕激素/孕激素受體和雌激素/雌激素受體，并通過與Notch和Wnt信號通路相互聯系來控制異常干細胞的增殖，有可能開發(fā)靶向性的非甾體治療，如Notch配體Jagged-1［34］。

綜上所述，多種女性生殖系統疾病與KLFs關聯。深入探討KLFs的生物功能，對于認識某些生殖系統疾病的發(fā)病機制有重要意義，并可能成為新的治療靶點。

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［本文編輯王琳］

K rüppel-like Factors and Female Reproductive Diseases

HUANG Ya-xiong，ZHANG Yuan-zhen.Zhongnan Hospital ofWuhan University，Wuhan 430071，China（HUANG Ya-xiong，ZHANG Yuan-zhen）；Dongfeng Hospital Affiliated to HubeiMedical College，Shiyan 442000，Hubei Province，China（HUANG Ya-xiong）

ZHANG Yuan-zhen，E-mail：zhangyuanzhen@vip.sina.com

（2016-04-11）