李曉燕　解雅英

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右美托咪定對器官功能的影響及機制

李曉燕解雅英

【摘要】右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)激動α2受體后通過抗交感、抗凋亡、抑制細胞炎癥和氧化應激反應、活化細胞保護信號通路等多種途徑重要臟器發(fā)揮保護作用。通過查閱近年PubMed、知網等數(shù)據(jù)庫中有關DEX對腦、心、肺、腎、肝、腸道等器官功能的影響及機制，并進行總結。DEX具有多器官保護作用，但尚需更多、更細致的研究。

【關鍵詞】右美托咪定;α2腎上腺素能受體;器官功能的影響

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DEX是一種高選擇性的α2-腎上腺素能受體(α2-AR)激動藥(α2∶α1=1 620∶1)，通過激動α2-AR發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經活動性、產生類似于人體自然睡眠的鎮(zhèn)靜等作用。DEX被廣泛應用于神經外科、泌尿外科、以及產科分娩鎮(zhèn)痛等麻醉中。除此之外，DEX對大腦、心臟、腎臟、腸道、肺等器官功能的影響也被廣泛的關注。本文主要針對DEX對器官功能的影響及機制作一綜述。

1　腦功能的影響及機制

1.1腦功能的影響DEX對腦功能的保護作用是1991年由Hoffman WE等在大鼠短暫全腦缺血模型中首先發(fā)現(xiàn)的。他們在實驗中發(fā)現(xiàn)，DEX預處理可以使血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素的水平顯著下降，并且這種效應可以被阿替美唑拮抗;進一步分析表明血漿中腎上腺素和去甲腎上腺素的濃度與神經系統(tǒng)功能的受損程度呈正相關。Sanders等［1］研究發(fā)現(xiàn)，DEX能夠劑量依賴性的提高離體皮質神經元的生存率，特別是0.1～100 μmol/L的DEX能夠劑量依賴性的減少渥曼青霉素所導致的細胞凋亡，產生神經保護作用。另有實驗表明用十字孢堿或者渥曼青霉素處理使皮質神經元細胞凋亡，給予Dex處理后發(fā)現(xiàn)，Dex能呈劑量依賴性地降低皮質神經元細胞的損傷，但是這種神經保護作用并沒有隨Dex劑量的增加而加強［1］。

1.2　腦功能影響的機制

1.2.1減少興奮性氨基酸的釋放:腦組織缺血、缺氧時，谷氨酸、天冬氨酸等興奮性氨基酸的增加會造成腦組織的損害。另外細胞外高濃度的谷氨酸會誘導細胞凋亡。DEX可抑制鈣離子通道的開放和激活外向型鉀離子通道的開放，降低細胞內鈣離子濃度，導致谷氨酸遞質囊泡破裂少，同時DEX通過氧化機制促使星狀細胞中谷氨酰胺的代謝加快，使其作為興奮性氨基酸的前體的活性降低從而抑制谷氨酸的釋放。

1.2.2減少神經元的凋亡:腦缺血引起腦組織細胞損傷導致神經元壞死及凋亡。凋亡過程受促凋亡基因(Bax和p53)和抗凋亡基因(Bcl-2和Mdm-2)的調控，DEX可促進Mdm-2和Bcl-2的表達，抑制Bax和p53蛋白的表達從而使線粒體膜的通透性下降，使細胞色素C、凋亡誘導因子等釋減少，減少神經元凋亡。

1.2.3減少兒茶酚胺的釋放:腦缺血缺氧時會導致腦組織和血漿中兒茶酚胺濃度增加，過多的兒茶酚胺打破了腦氧供和腦需之間的平衡，并且增加神經元對谷氨酸的敏感性，加重谷氨酸對腦組織損害程度。此外，過多的兒茶酚胺代謝產生大量的自由基，抑制兒茶酚胺的氧化脫氨作用減少過氧化氫生成產生神經毒性作用加重腦組織的損傷。有研究表明，Dex可直接作用于腦內單胺能神經元胞體和樹突上的α2-AR，也可抑制交感神經活性從而使中樞及血漿中兒茶酚胺類物質降低，減輕兒茶酚胺對腦組織的損傷［1］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，構建大鼠在體腦缺血再灌注模型中在缺血前給予DEX只降低血漿中兒茶酚胺濃度而對腦組織中兒茶酚胺濃度無明顯影響［2］。

1.2.4增加細胞外信號調節(jié)激酶(ERK1/2)的磷酸化: ERK1/2信號通路活化在腦缺血損傷或藥物處理后的病理過程中起到重要作用［3，4］。Dex通過激活α2-AR，劑量依賴性地使ERK1/2表達增加。

2　肺功能的影響及機制

2.1肺功能的影響葛東建等［5］在急性肺損傷(ALI)大鼠的模型中發(fā)現(xiàn)，DEX預處理減少LPS所致的ALI大鼠肺泡內出血、肺間質水腫、肺泡萎限對肺功能有保護作用。盧玉平等［6］發(fā)現(xiàn)DEX可以改善體外循環(huán)(CPB)下行室間隔缺損修補術患兒肺的氧合能力保護肺功能。也有研究表明大潮氣量的機械通氣會導致大鼠肺部損傷，DEX聯(lián)合氯胺酮可以減弱大鼠機械通氣所致的肺部炎性反應降低肺損傷程度［5，6］。

2.2肺功能影響的機制

2.2.1活化AKt信號通路: AKt信號通路在多種臟器功能障礙中發(fā)揮著重要作用，AKt信號通路的磷酸化程度下降參與了ALI的發(fā)生和發(fā)展、參與了細胞凋亡過程［7］。DEX是高選擇性α2受體激動劑，激活的α2受體可以進一步激活下游的Akt信號通路參與病理或生理過程。

2.2.2降低肺組織炎癥抑制氧化應激: Dex是α2腎上腺素能受體激動藥，具有抑制炎性反應抗氧化應激的作用，能降低IL-1β、TNF-α、環(huán)氧合酶-2等濃度，促進IL-10的生成使肺組織炎癥及氧化應激程度顯著下降［8－10］。

3　心功能的影響及機制

3.1心功能的影響(1)抗心肌缺血: Ibacache［11］等研究發(fā)現(xiàn)，在心臟局部缺血再灌注損傷的動物實驗中，DEX預處理能夠使心肌梗死的面積降低并且使冠狀動脈血流量恢復保護心肌。然而Mimuro等［12］卻對DEX的心肌保護作用提出了質疑，在離體小鼠心臟缺血再灌注損傷后使用DEX，DEX在不改變血流動力學和冠脈血流情況下可以增加心肌梗死面積，并且這種作用可以被α2受體拮抗藥育亨賓所拮抗。因此，對DEX的心臟保護作用還需進行更深入的研究與探討。(2)抗心律失常:對于先心病患者術后發(fā)生房性或交界性心動過速，使用DEX能有效的控制心率或使其轉復到正常的竇性心律。在動物模型的研究中，DEX被認定可減少室性和室上性快速性心律失常的發(fā)生率。

3.2心功能影響的機制

3.2.1激活PI3K/Akt MEK1-2-ERK1/2信號通路:在缺血再灌注前給予DEX可以通過缺血預處理機制激活相關促存活信號通路如PI3K/Akt MEK1-2-ERK1/2信號通路，從而減輕因缺血再灌注引起的凋亡和炎性反應，產生心臟的保護作用。

3.2.2抑制中樞交感神經: DEX可以通過缺血預處理機制激活相關促存活信號通路從而使血漿中的兒茶酚胺的濃度下降，同時還能直接作用于心肌細胞，降低心肌缺血再灌注時去甲腎上腺素的釋放，從而減少心臟事件高風險患者心律失常的發(fā)生率。

3.2.3興奮迷走神經:孤束核是迷走神經傳入終點，而這些胞核中富含α2受體，DEX通過激活這些α2受體使迷走神經興奮，發(fā)揮抗心律失常的作用。迷走神經與DEX防止氟烷-腎上腺素導致的心律失常息息相關，而這種作用在去迷走神經動物中消失。

4　肝臟功能的影響及機制

很多研究表明DEX對肝臟有保護作用［12－14］。Atakan等［15］在膿毒血癥大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，使用DEX可減輕肝竇瘀血及肝門炎癥。肝缺血再灌注的早期庫普弗細胞受到強烈的刺激，分泌大量炎性因子誘導活性氧產生，促使細胞的凋亡或壞死。DEX不但可以降低膿毒癥時單核細胞和巨噬細胞釋放的TNF-α和IL-6等細胞因子，抑制圍術期的炎性反應，減少術后并發(fā)癥的發(fā)生，而且可以抑制中性粒細胞的聚集和活化，減輕其對肝細胞的損傷，其機制可能是抑制血管內皮細胞間黏附分子-1的表達，這有待我們進一步探討。Sahin等［16］認為可能是DEX增強了內源性氧自由基清除系統(tǒng)酶的活性，降低了肝缺血再灌注損傷細胞膜脂質過氧化反應從而減輕肝缺血再灌注損傷。

5　對腸黏膜屏障的影響及機制

Zhang等［17］證實Dex對腸缺血再灌注后大鼠腸道損傷具有保護作用，研究發(fā)現(xiàn)Dex預處理顯示的保護作用較后處理明顯，高劑量的Dex較低劑量的保護作用更明顯。有關研究表明Dex具有抗交感活性的作用可在一定程度上抑制腸缺-血再灌注后的炎性反應，能降低腸黏膜組織炎性因子TNF-α和IL-6的濃度，保護腸功能，其保護作用機制可能與腸缺血-再灌注期間Dex對炎性介質的調控及降低交感神經活性，減輕腸道的炎性反應和氧化應激水平有關，且此種效應呈劑量依賴性［17］。

6　腎功能的影響及機制

有研究發(fā)現(xiàn)DEX在大鼠腎缺血/再灌注(I/R)時減少腎損傷，其機制可能是DEX通過抑制抗利尿激素分泌和促進心房利鈉肽釋放增加腎小球濾過，促進腎臟的水和鈉的排泄，減少利尿劑用量，從而對腎臟起到保護作用［18］。Si等［19］認為JAK2/STA3通路參與了腎IRI過程中腎組織細胞的損傷，DEX降低了JAK2 和STA3的表達及其磷酸化，從而抑制細胞因子TNF-α、IL-6和IL-10的水平保護腎功能。然而Fabio等構建腎臟缺血/再灌注損傷模型發(fā)現(xiàn)應用DEX雖對腎功能無改善作用，但能改善血肌酐的結果。也有研究發(fā)現(xiàn)全麻期間持續(xù)泵注DEX有效降低腎癌根治術患者圍術期血清IL-6和TNF-α的水平，抑制應激反應，而對腎功能無明顯的影響。因此，右美托咪定對腎功能的影響有待進一步研究。

綜上所述，DEX的抗交感興奮、抗炎和抗凋亡作用拓展了α2受體激動藥物在臨床上的應用范圍，其不僅具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和改善圍術期的心血管穩(wěn)定性而且多器官保護作用也越來越受到人們的關注，DEX對大腦、心臟、肺臟等重要臟器具有保護作用，尤其在心臟保護中，DEX已顯示出其獨特的優(yōu)越性。但是目前針對DEX的用藥劑量及用藥時間以及DEX與麻醉藥物的相互作用等問題，研究者們存在不同的觀點，尚需要更多、更細致的研究，并且在人體實驗研究DEX對器官的也并影響不多見，有待進一步研究。

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·綜述與講座·

(收稿日期:2015－10－19)

通訊作者:解雅英，010010呼和浩特市，內蒙古醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉科;

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.04.042

【中圖分類號】R 97

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 04－0601－03

作者單位: 010010呼和浩特市，內蒙古醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院麻醉科