張彪，張成鑫，葛圣林

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟外科，安徽 合肥 230022)

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◇綜述◇

橋血管的內(nèi)膜損傷與狹窄

張彪，張成鑫，葛圣林

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟外科，安徽 合肥 230022)

冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)后，橋血管狹窄是一個(gè)受到多因素影響、級聯(lián)式變化的生理病理過程，發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制復(fù)雜。通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)就高血壓、血脂異常、高血糖、缺血、缺氧、感染、炎性等因素可能引起的橋血管內(nèi)膜損傷導(dǎo)致橋血管狹窄的研究現(xiàn)狀作一綜述。

內(nèi)膜損傷;再狹窄;炎性因子;高血壓

隨著人類生活水平的提高和壽命的延長，心血管疾病的患病率和發(fā)病率逐年增加，心血管疾病死亡占人口死亡構(gòu)成的40%以上[1]。血管旁路移植術(shù)已成為外科治療冠狀動脈狹窄性疾病的主要方法，由于大隱靜脈位置表淺、長度足夠、取材簡便和切取后對下肢靜脈回流影響較小而常被作為首選的移植材料之一[2]。但是，經(jīng)旁路移植術(shù)治療后患者的生存現(xiàn)狀并不滿意，移植的靜脈血管10年內(nèi)再狹窄閉塞的比例達(dá)50%左右，甚至有約10%患者在術(shù)后一年因移植的橋血管狹窄閉塞需再次手術(shù)；另一首選的移植材料——胸廓內(nèi)動脈，移植10年后閉塞率達(dá)20%以上[3]。這給外科醫(yī)生和患者帶來了困擾。為突破這一瓶頸、解決這一世界性難題，科研人員在相關(guān)領(lǐng)域?qū)蜓茉侏M窄的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了多方位研究。

1 血管壁的結(jié)構(gòu)

在治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)時(shí)，胸廓內(nèi)動脈和大隱靜脈成為自體血管移植中的首選。血管壁的結(jié)構(gòu)分為三層：內(nèi)膜、中膜和外膜，各層之間并無明顯分界[4]。內(nèi)膜包括內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮下層；中膜主要是由血管平滑肌細(xì)胞(SMC)形成的疏松組織；外膜包括結(jié)締組織和纖維細(xì)胞。與動脈壁各層結(jié)構(gòu)相比，靜脈壁各層結(jié)構(gòu)主要特點(diǎn)是中膜肌層較薄。

2 內(nèi)膜損傷與血管狹窄的機(jī)制

導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷的因素很多，在研究各類血管粥樣硬化病變及狹窄的過程中，發(fā)現(xiàn)高血壓、血脂異常、高血糖、缺血、缺氧、外傷、感染等都是導(dǎo)致冠狀動脈血管內(nèi)膜損傷的常見因素；炎性因子和血管活性物質(zhì)作為繼發(fā)因素參與級聯(lián)反應(yīng)，使發(fā)病機(jī)制各因素之間錯(cuò)綜交叉。在新的環(huán)境中，橋血管增生狹窄的病理改變，可能同樣也受到這些因素的影響。

2.1 高血壓與內(nèi)膜損傷 血管內(nèi)高壓是血管內(nèi)膜損傷中最重要的始發(fā)因素之一。隨著收縮壓、舒張壓及血壓變異性(blood pressure variability，BPV)的增加，對血管內(nèi)膜形成的機(jī)械應(yīng)力和剪切力也在持續(xù)增加，引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)損傷和多種炎性因子聚集，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)，如：一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)濃度下降，內(nèi)皮依賴性血管收縮因子(EDCF)、內(nèi)皮素(ET-1)濃度增加等[6]；同時(shí)又有神經(jīng)體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)和炎性因子的激活，其中最為重要的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)被激活和高反應(yīng)性C-反應(yīng)蛋白(HsCRP)，在這些因素的協(xié)同作用下，進(jìn)而出現(xiàn)脂質(zhì)代謝紊亂和促進(jìn)血栓形成。在進(jìn)行原發(fā)性高血壓患者頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(IMT)與HsCRP的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)HsCRP可能參與了患者動脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生、發(fā)展[5]。

與動脈血管內(nèi)平均壓力相比，生理情況下靜脈承受的平均壓力為其十分之一，約10 cmH2O，因此靜脈一旦移植到動脈中，由于其壓力環(huán)境的巨大改變和高血壓產(chǎn)生的軸向剪切力和周向張力，靜脈壁各層結(jié)構(gòu)均發(fā)生適應(yīng)性的動脈化改變，增厚的血管壁細(xì)胞常表現(xiàn)為過度增生，尤其是內(nèi)膜-中膜的增生是血管狹窄的主要原因[7]。通過小鼠的自體靜脈動脈化移植，觀察到這一因素最終導(dǎo)致移植血管的狹窄。

2.2 血脂異常與血管內(nèi)膜損傷 隨著研究方法及技術(shù)的提高，血脂對動脈硬化、血管內(nèi)膜損傷的影響已得到公認(rèn)，脂類代謝的改變已成為導(dǎo)致動脈粥樣硬化及血管再狹窄的發(fā)病機(jī)制中的核心因素。血脂異常與心血管疾病之間的關(guān)系，李宇等[8]進(jìn)行了冠心病學(xué)相關(guān)的調(diào)查研究，證實(shí)了總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和游離脂肪酸(FFA)是CHD和AS的危險(xiǎn)因素；王燕等[9]利用脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV)這一新方法對2 178例患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，頸-股動脈PWV與TC、LDL-C呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)呈負(fù)相關(guān)，表明血TC、LDL-C與動脈硬化呈正相關(guān)，其與血脂相關(guān)性的分析結(jié)果具有更客觀的價(jià)值。隨著研究方法的改進(jìn)和提高，血脂異常導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成的機(jī)制漸得以證實(shí)：(1)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，一方面，當(dāng)LDL受體和清道夫受體由于某種原因受損或發(fā)生缺陷時(shí)，脂質(zhì)可通過受損的LDL受體途徑導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)聚集，另一方面，它可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)多種蛋白分子，如黏附分子、單核細(xì)胞化學(xué)趨化因子-1(MCP-1)、血管平滑肌生長因子以及集落刺激因子，這些都促使AS病變發(fā)生；(2)氧化型膽固醇，其一個(gè)明顯的作用是對膽固醇穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，包括對膽固醇合成、分泌和代謝的調(diào)節(jié)；此外，研究發(fā)現(xiàn)氧化型膽固醇對ECs、SMC等多種細(xì)胞有細(xì)胞毒作用[10]；(3)TG，其機(jī)制主要通過產(chǎn)生小而密的低密度脂蛋白(LDL)、降低 HDL、促進(jìn)凝血以及加強(qiáng)氧化修飾脂蛋白發(fā)揮作用，高TG血癥具有明顯的促進(jìn) AS 形成的作用[11]。高脂飲食引起急性動脈僵硬度增加，而他汀類藥物治療數(shù)周后，動脈僵硬度下降的藥物治療實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血脂介導(dǎo)的血管內(nèi)皮功能異常在其中起到重要的作用[12]。

2.3 高血糖與血管內(nèi)膜損傷 在高血糖的環(huán)境下，(1)ECs合成的舒血管物質(zhì)PGI2和內(nèi)皮舒張因子(EDRF)減少，然而內(nèi)皮縮血管因子(EDCF)和ET-1增加，引發(fā)血管反應(yīng)性提高縮血管物質(zhì)效應(yīng)、降低舒血管物質(zhì)的作用；(2)高血糖不僅可抑制ECs的DNA合成，還可以通過蛋白非酶糖化影響血管的通透性、彈性；(3)高血糖可引起的血脂代謝紊亂和自由基的產(chǎn)生增加；這些機(jī)制引起的血管內(nèi)膜損傷、基底膜增厚，最終導(dǎo)致血管腔狹窄[13]。Souza等[14]運(yùn)用Meta分析證實(shí)高血糖對冠脈血管的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病使血管發(fā)生狹窄的危險(xiǎn)增加了1.5倍。 在CABG術(shù)后，糖尿病作為橋血管狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對橋血管遠(yuǎn)期的通暢有不良影響[15]。因此，控制血糖對避免移植血管再狹窄具有十分重要的意義。

2.4 缺血、缺氧與血管內(nèi)膜損傷 缺血、缺氧均可直接引發(fā)血管內(nèi)膜損傷，在細(xì)胞因子和炎性因子參與的級聯(lián)反應(yīng)中形成血管狹窄。臨床上阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep aptness，OSA)的患者因呼吸暫停和(或)低通氣，導(dǎo)致夜間間歇低氧血癥。前瞻性研究證實(shí)OSA與心血管疾病密切相關(guān)，OSA增加了急性冠脈綜合征、腦卒中、心律失常等心腦血管事件的發(fā)生率[16]。蘇曉麗等[17]通過對慢性間歇低氧(chronic intermittent asphyxia，CIH)大鼠動脈內(nèi)膜的影響，探究其可能致病機(jī)制：CIH使機(jī)體抗氧化能力降低，出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量的低氧應(yīng)激活性氧，使低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)表達(dá)增加、ox-LDL水平增高。Nakayama等[18]通過實(shí)驗(yàn)研究表明：HIF-1α作為血管內(nèi)皮系統(tǒng)激活的中介，增加血管內(nèi)皮對CIH的敏感性，加速內(nèi)膜損傷；而ox-LD促使血管內(nèi)膜表面大量單核細(xì)胞聚集并分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，形成泡沫細(xì)胞，損傷ECs[19]。此外，移植操作中血管內(nèi)膜的缺血、缺氧會對血管壁細(xì)胞特別是內(nèi)膜細(xì)胞產(chǎn)生直接的損傷，這些因素都會增加橋血管移植后狹窄的發(fā)生。

2.5 感染、外傷與血管內(nèi)膜的損傷 微生物感染后引起血管內(nèi)膜的損傷，既有微生物體及代謝產(chǎn)物的侵犯導(dǎo)致內(nèi)膜細(xì)胞的直接破壞，也有機(jī)體應(yīng)激性的炎性反應(yīng)和脂質(zhì)代謝異常所產(chǎn)生的繼發(fā)性損害。人類巨細(xì)胞病毒、艾滋病病毒、皰疹病毒等感染，通過實(shí)驗(yàn)，均可觀察到上述機(jī)制所產(chǎn)生的血管內(nèi)膜損傷[20-21]；當(dāng)血管內(nèi)膜直接受到牽拉、摩擦、切割等機(jī)械損傷時(shí)，受累的血管內(nèi)膜激活內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)，破損的內(nèi)膜表面形成血栓，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞增生和脂質(zhì)沉積，最終導(dǎo)致血管腔狹窄。

2.6 炎性因子與血管內(nèi)膜損傷 炎性因子作為病理、生理反應(yīng)中的一種介質(zhì)，在AS級聯(lián)反應(yīng)中，參與內(nèi)皮細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、SMC、血小板之間的相互聯(lián)系，使粥樣硬化病變得以發(fā)生、發(fā)展。常見的炎性因子如：CRP、HsCRP、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、MCP-1、黏附分子1、纖維蛋白原、脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2、過氧物酶、CD40配體、胰島素樣生長因子(IGF-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)、白介素10(IL-10)、白介素18(IL-18)、白介素17a(IL-17a)等[22-23]。CRP通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)引起脂質(zhì)沉積，損傷血管，從而引起心血管事件的發(fā)生。在冠心病中，CRP可作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測因子，與早期靜脈移植內(nèi)膜增生存在正相關(guān)；HsCRP引起動脈硬化的機(jī)制可能有以下三個(gè)方面：誘導(dǎo)平滑肌增殖及膠原纖維增生而致動脈管壁結(jié)構(gòu)改變；引起動脈中膜白細(xì)胞浸潤、金屬蛋白酶分泌增加和中膜的彈性蛋白降解增多；降低內(nèi)皮NO合成酶(endothelial NO synthase，eNOS)mRNA的合成與穩(wěn)定性，影響eNOS表達(dá)量及酶的活性，從而致使內(nèi)皮功能障礙[23]；MMP-9在炎性反應(yīng)急性期由IL-6刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，對細(xì)胞外基質(zhì)再塑、調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號傳遞有重要作用，其血漿水平與動脈斑塊易損性相關(guān)[24]；TNF-α是唯一具有細(xì)胞毒作用的細(xì)胞因子，TNF-α可誘導(dǎo)IL-6生成，IL-6刺激肝臟產(chǎn)生大量的CRP。能誘導(dǎo)血清中TG、極低密度脂蛋白(VLDL)水平的升高，導(dǎo)致脂類代謝紊亂，引起高脂血癥，誘導(dǎo)血管內(nèi)壁粥樣病變的產(chǎn)生[25]；白介素家族相關(guān)炎性因子主要通過調(diào)控炎性細(xì)胞的功能和狀態(tài)而發(fā)揮下調(diào)炎性活性作用。在AS的形成過程中，炎性反應(yīng)一開始是具有防御作用的保護(hù)性反應(yīng)；逐漸發(fā)展為慢性期時(shí)，則形成病理性斑塊。越來越多的研究表明，血管內(nèi)皮受損可能是炎性反應(yīng)的始動環(huán)節(jié)，而炎性機(jī)制又參與了高血壓中AS發(fā)病，炎性因子可能是連接高血壓和AS的橋梁[26]。

3 內(nèi)膜損傷的病理改變及粥樣硬化

血管內(nèi)膜在受到上述高血壓、高血糖、血脂異常及炎性因子等單一和(或)多種因素的損傷后，表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)的明顯改變，損傷的內(nèi)膜在免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子及炎性因子的聯(lián)合作用下，產(chǎn)生一系列級聯(lián)反應(yīng)，使ECs、SMC形態(tài)和數(shù)量發(fā)生改變，正常的細(xì)胞調(diào)節(jié)、分泌功能發(fā)生紊亂，早期表現(xiàn)為內(nèi)皮受損、急性血栓形成、單核細(xì)胞聚集以及彈性膜斷裂；中期大量血管壁平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)遷移增殖、內(nèi)膜增生增厚；后期抗血管擴(kuò)張的血管彈性組織的形成，最終使橋血管發(fā)生粥樣硬化或者移植靜脈動脈化，導(dǎo)致血管腔狹窄、甚至閉塞不通[11]。

發(fā)生粥樣硬化后，血管從內(nèi)膜到外膜發(fā)生進(jìn)一步病理改變[27]：(1)脂紋，是動脈粥樣硬化的早期病變，由于大量單核細(xì)胞附壁，隨后形成的巨噬細(xì)胞，在血管中膜吞噬脂質(zhì)后，形成泡沫細(xì)胞，肉眼下見血管內(nèi)皮隆起及變形，鏡下見到聚集的泡沫細(xì)胞即是脂紋。(2)纖維斑塊， 肉眼觀見內(nèi)膜表面的灰黃色斑塊；鏡檢下見多量SMC及大量細(xì)胞外基質(zhì)[28]。(3)粥樣斑塊也稱粥瘤，為內(nèi)膜表面可見的灰黃色斑塊，管腔內(nèi)凸起；鏡檢下，纖維帽呈現(xiàn)出老化，膠原纖維表現(xiàn)出玻璃樣變，SMC在細(xì)胞外基質(zhì)之中被分散埋藏，深部見數(shù)量較多無定形壞死物質(zhì)，其內(nèi)有豐富的細(xì)胞外脂質(zhì)，并存在膽固醇結(jié)晶和鈣化等[29]；底部和邊緣可有肉芽組織增生，外周可見少許泡沫細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。Yin等[30 ]通過實(shí)驗(yàn)觀察到血脂高于正常的大鼠，血管所發(fā)生粥樣硬化性后病理改變。

4 問題與展望

自體血管是目前臨床上血管移植首選材料，但移植血管內(nèi)膜損傷所產(chǎn)生的粥樣硬化的發(fā)生以及血管的二次狹窄是目前仍不能有效解決的難題[4]。原因包括：一方面，對血管移植后再狹窄發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不完全清楚；另一方面，血管再狹窄受到體內(nèi)、外多因素的協(xié)同作用，還包括手術(shù)操作者的個(gè)人因素，如原血管病變程度的判斷、適宜的靶血管選擇、吻合口的大小及方法、手術(shù)操作的熟練程度等，都會影響橋血管近、遠(yuǎn)期的通暢。與動脈橋血管相比，靜脈橋血管遠(yuǎn)期通暢率明顯較低，提高靜脈橋的通暢率已成為我們研究的重點(diǎn)。令人鼓舞的是：(1)近幾年利用實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行靜脈移植粥樣硬化模型的建立，模擬人體內(nèi)移植靜脈血管重構(gòu)過程及致病機(jī)制，有望尋找到防止血管損傷和重構(gòu)的有效新方法；(2)血管外限制性和非限制支架的應(yīng)用，能有效減少血管內(nèi)膜損傷及重構(gòu)[31]，利用已經(jīng)建立的這一模型，進(jìn)一步探究機(jī)械力本身對血管壁結(jié)構(gòu)和功能的影響；(3)結(jié)合多因素協(xié)同機(jī)械力作用移植血管病變的機(jī)制，尋找新的防治藥物，如TSG-6[32](tumor necrosis factor alpha-stimulated gene-6)在控制炎性、抑制橋血管內(nèi)膜增生的作用；(4)在材料研發(fā)上，隨著科技的發(fā)展和研究的不斷深入，3D打印技術(shù)和人造血管快速內(nèi)膜化的開發(fā)應(yīng)用，有可能為我們提供更多、更好的血管移植材料。我們相信，在不久的將來移植血管的通暢率必將得到極大的提高。

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Intimal injury and secondary restenosis of grafts

ZHANG Biao,ZHANG Chengxin,GE Shenglin

(TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

Restenosis of grafts is related with pathophysiological alterations involving multiply affected factors through cascade changes after coronary artery bypass graft(CABG).The mechanism of restenosis is complicated.The suspected factors for intimal injury of grafts causing secondary restenosis are discussed in this review based on domestic and international literature including hypertension,dyslipidemia,hyperglycemia,anemia,anoxia,infection and inflammation.

Intimal injury;Restenosis;Inflammation factor;Hypertension

葛圣林，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：冠脈動脈血管增生及狹窄的機(jī)制，E-mail：aydgsl@sina.com

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.11.001

2016-05-21，

2016-09-06)