張婉,胡珊,許丁亮,楊俊強(qiáng),劉蓮 (長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖北荊州434023)

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孕期鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)暴露對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響

張婉,胡珊,許丁亮,楊俊強(qiáng),劉蓮 (長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖北荊州434023)

[摘要]鄰苯二甲酸二乙基己酯[Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]是一種具有擬雌激素和抗雄激素活性的環(huán)境內(nèi)分泌干擾物,廣泛暴露于人體。有研究表明妊娠期母體和胎兒更容易暴露于DEHP,可引起多種發(fā)育毒性。就DEHP對(duì)胎盤(pán)、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]DHEP；胎兒發(fā)育；孕期暴露

[引著格式]張婉,胡珊,許丁亮,等.孕期鄰苯二甲酸二乙基己酯(DEHP)暴露對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版),2016,13(6):78～81.

鄰苯二甲酸二乙基己酯[Di-(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP]屬于鄰苯二甲酸酯類(lèi)(phthalate esters,PAEs),其應(yīng)用廣泛,如食物封裝、醫(yī)療設(shè)備、玩具、化妝品、建筑材料等,被世界衛(wèi)生組織確定為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物之一[1,2]。人體可通過(guò)食品攝入、空氣接觸、飲用水、皮膚吸收及靜脈注射等多種途徑暴露于DEHP[3]。流行學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),普通人群經(jīng)消化道的DEHP最大日攝入量為2mg/kg DHEP,平均暴露量為3～30μg/kg/d[4,5],而胎兒的暴露量是成人的3倍[6]。DEHP的毒性作用廣泛,有研究證實(shí),DEHP可以通過(guò)胎盤(pán)屏障及乳汁進(jìn)入胎兒體內(nèi)[7],引起胎兒發(fā)育遲緩[5]。我們綜述了妊娠期母體暴露于DEHP對(duì)胎盤(pán)及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響研究,以供相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者參考。

1　DEHP對(duì)胎盤(pán)的發(fā)育毒性

1.1DEHP對(duì)胎盤(pán)形態(tài)改變

胎盤(pán)是妊娠期間存在的特有器官,作為孕期母胎之間物質(zhì)和氣體交換的橋梁,其正常形態(tài)和功能的建立對(duì)胚胎發(fā)育至關(guān)重要,胎盤(pán)的微細(xì)結(jié)構(gòu)的改變,關(guān)系著子代健康。Moore等[8]研究發(fā)現(xiàn),500mg/ (kg·d) DEHP可引起子代生殖毒性,而對(duì)母體無(wú)影響。顧瀟[9]等人證實(shí)同等劑量的DEHP暴露可使大鼠胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞損傷,迷路帶血竇擴(kuò)張。在小鼠孕期模型上發(fā)現(xiàn)[10],DEHP暴露后妊娠13d胎盤(pán)重明顯降低,胎盤(pán)迷路和胎盤(pán)總面積均減少。由此推測(cè)DEHP對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響與胎盤(pán)形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變密切相關(guān)。

隨著DEHP染毒劑量的增加,大鼠脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)加重,大鼠血中、肝臟中過(guò)氧化物歧化酶(SOD)活力會(huì)明顯下降,丙二醛(MDA)的含量則明顯提高,過(guò)氧化物增生、抗氧化酶活性降低從而造成機(jī)體損傷[11]。陳文婕等[12]的研究表明,DEHP是一種過(guò)氧化物酶體增殖劑,破壞了體內(nèi)活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)為主的自由基的動(dòng)態(tài)平衡,引起了脂質(zhì)過(guò)氧化損傷,進(jìn)而造成細(xì)胞毒性和組織損傷。有研究[13]認(rèn)為DEHP很可能是通過(guò)激活生物體內(nèi)的過(guò)氧化物酶體增生物激活受體(PPAR),引起編碼過(guò)氧化氫酶的基因的選擇性轉(zhuǎn)錄,最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高[14]。由此推測(cè)DEHP造成的胎盤(pán)組織病理變化可能是由于DEHP導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高,最終引起氧化應(yīng)激而誘導(dǎo)胎盤(pán)組織內(nèi)細(xì)胞凋亡,從而引起胎盤(pán)組織的形態(tài)學(xué)發(fā)生改變。

1.2 DEHP對(duì)胎盤(pán)內(nèi)分泌功能的影響

胎盤(pán)是一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官,能產(chǎn)生多種激素、細(xì)胞因子及其它活性物質(zhì),對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育起重要的調(diào)節(jié)作用[15,16]。研究發(fā)現(xiàn)DEHP抑制大鼠卵巢甾體合成酶的表達(dá)(StAR、P450scc、3β-HSD、17β-HSDⅠ、17β-HSDⅡ及P450arom),推測(cè)DEHP通過(guò)抑制StAR、P450scc、3β-HSD基因相對(duì)表達(dá)水平來(lái)抑制孕酮(progesterone,P4)分泌,從而降低17β-HSDⅠ、17β-HSDⅡ及P450arom基因相對(duì)表達(dá)水平,導(dǎo)致血清雌二醇(Estradiol,E2)水平下降[17]。大鼠胎盤(pán)組織中含有P4、E2[18],且有研究證實(shí)大鼠胎盤(pán)中P450scc是孕酮合成的關(guān)鍵酶[19],P450arom是雌二醇合成的關(guān)鍵酶[20]。由此推測(cè)DEHP可以通過(guò)抑制大鼠胎盤(pán)組織中P450scc、P450arom的表達(dá),從而降低P4、E2的含量。

2　DEHP對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響

2.1DEHP對(duì)胎兒內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

有研究表明[21],雌激素和孕激素可以抑制人胎盤(pán)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropinreleasing hormone,CRH)的合成,胎兒糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)和胎盤(pán)CRH可以形成一個(gè)正反饋環(huán)路,CRH通過(guò)胎兒下丘腦一垂體一腎上腺軸,促進(jìn)胎兒腎上腺產(chǎn)生GC,而GC又可刺激胎盤(pán)CRH合成進(jìn)一步增多。且DEHP可能可以降低胎盤(pán)雌激素和孕激素的含量。推測(cè)DEHP可能可以使胎兒體內(nèi)GC含量升高。有研究發(fā)現(xiàn)[22],SD大鼠GD11～GD21暴露于DEHP,生產(chǎn)的幼鼠血清睪酮和促黃體激素水平與正常組比較均降低。

2.2DEHP對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的影響

神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)極為敏感。DEHP可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)并影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[23]。在動(dòng)物神經(jīng)行為方面,有大量研究表明,DEHP影響學(xué)習(xí)記憶行為,導(dǎo)致仔鼠學(xué)習(xí)和記憶障礙,并可誘發(fā)幼年小鼠的抑郁樣行為[24]。另有研究發(fā)現(xiàn)[25],大鼠妊娠期暴露于DEHP可導(dǎo)致胎鼠神經(jīng)管發(fā)育畸形,從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。DEHP處理神經(jīng)干細(xì)胞后,對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用,且隨著DEHP濃度升高和作用時(shí)間的延長(zhǎng),抑制作用增強(qiáng)[26]。

DEHP的發(fā)育神經(jīng)毒性機(jī)制尚無(wú)結(jié)論。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),DHEP暴露的神經(jīng)干細(xì)胞中過(guò)氧化氫酶(CAT)活力明顯下降并呈現(xiàn)明顯濃度依賴(lài)性,推測(cè)DHEP所致的神經(jīng)干細(xì)胞的損傷與氧化應(yīng)激有關(guān)。Andralde[27]等研究認(rèn)為DEHP孕期染毒使新生大鼠下丘腦視前交叉區(qū)芳香化酶表達(dá)減低,并對(duì)其活力產(chǎn)生影響。另外,有研究證實(shí)DEHP可以通過(guò)調(diào)控GABA受體和NMDA受體從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和認(rèn)知功能[28]。

2.3DEHP對(duì)胎兒生殖系統(tǒng)的影響

500mg/ (kg·day)DEHP染毒的KM母鼠,胎鼠睪丸下降出現(xiàn)延遲,影響其對(duì)雄激素刺激的反應(yīng)性[29]。另有研究表明[30],采用宮內(nèi)及哺乳期經(jīng)口灌胃的方式染毒,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEHP組可引起仔鼠性成熟后精子數(shù)量減少,精子活率降低,精子畸形率增高；在仔鼠不同發(fā)育階段睪丸病理形態(tài)觀察結(jié)果證實(shí)了其影想。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于DEHP宮內(nèi)暴露對(duì)雌性胎鼠的生殖發(fā)育影響的文獻(xiàn)較少,僅有的流行病學(xué)研究[31,32]提示,女童青春期性早熟可能與DEHP有關(guān)。出生后66d,750mg/kg及1000mg/kgDEHP染毒組雌性子鼠出現(xiàn)陰道閉鎖畸形,分別占62.50%和81.25%[33]。

2.4DEHP對(duì)胎兒肝臟發(fā)育的影響

有研究表明[34],孕期暴露DEHP大鼠,血清中甘油三酯水平低于對(duì)照組。且有實(shí)驗(yàn)表明[35],DEHP宮內(nèi)暴露增加胎鼠肝脂肪變,減少肝糖原蓄積,并且增加雌性后代細(xì)β聯(lián)蛋白等。另有研究表明[36]宮內(nèi)發(fā)育遲緩胎鼠肝臟中PGC-1的mRNA和蛋白水平增加。進(jìn)一步推測(cè)DEHP可以間接導(dǎo)致胎鼠肝臟中PGC-1的mRNA和蛋白水平增加。

2.5DEHP對(duì)胎兒胰腺和腎臟發(fā)育的影響

圍產(chǎn)期DEHP暴露可影響子鼠胰腺的內(nèi)分泌功能,胰島素含量降低,并伴隨β細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的損害[37]。而胰腺β細(xì)胞的功能衰竭是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的必要因素[38]。由此推測(cè)孕期暴露于DEHP與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。

韋正崢[39]等的研究表明,圍產(chǎn)期DEHP暴露通過(guò)影響腎臟RAS系統(tǒng)、PPARs及相關(guān)基因的表達(dá),導(dǎo)致仔鼠先天腎臟發(fā)育不全,腎單位數(shù)量降低,導(dǎo)致在成年后殘存的腎單位過(guò)度代償,單個(gè)腎小球體積增大,腎小球纖維化,腎間質(zhì)纖維化,腎功能降低,血壓升高。

3　結(jié)語(yǔ)

隨著人類(lèi)社會(huì)的進(jìn)步,工業(yè)的快速發(fā)展,DEHP已成為環(huán)境中普遍存在的持久性有機(jī)污染物。人類(lèi)和動(dòng)物在組織形成和發(fā)育階段(如妊娠期和新生兒期)對(duì)DEHP最敏感。妊娠期母體和胎兒更容易受DEHP的影響,因此,研究DEHP對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的毒性至關(guān)重要。但目前對(duì)此方面的研究仍較少,有待進(jìn)一步的研究。

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[編輯] 劉陽(yáng)

[作者簡(jiǎn)介]張婉(1995—),女,主要從事臨床醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)與研究工作;通信作者:劉蓮,liulian@yangtzeu.edu.cn。

[基金項(xiàng)目]湖北省教育廳科研項(xiàng)目(20151308);荊州市科技局醫(yī)療衛(wèi)生項(xiàng)目(2014-81);長(zhǎng)江大學(xué)2015年大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(20150101)。

[收稿日期]2015—11—20

[中圖分類(lèi)號(hào)]R114

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]1673—1409(2016)—06—0078—04