鄧仕華，吳東明，許穎

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，四川 成都 610500)

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外泌體在腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控中的研究進展

鄧仕華，吳東明，許穎

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，四川 成都 610500)

惡性腫瘤是當今時代威脅人類健康的頭號殺手。腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的主要特征，是癌癥治療失敗和癌癥患者死亡的首要原因，其分子機制復(fù)雜，涉及多步驟、多階段、多基因的變化。外泌體是由活細胞分泌的納米級囊泡小體，其內(nèi)含有豐富的蛋白質(zhì)、miRNA、lncRNA等成分，可在細胞間轉(zhuǎn)運從而調(diào)節(jié)細胞的生物學(xué)功能。研究顯示外泌體與腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可通過促進腫瘤血管生成，影響腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成，調(diào)節(jié)機體免疫功能等方式調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移。本文將從外泌體主要成分入手對外泌體在腫瘤轉(zhuǎn)移調(diào)控中的最新研究進展進行綜述。

腫瘤轉(zhuǎn)移；外泌體；蛋白質(zhì)；miRNA ；lncRNA

惡性腫瘤作為全球公共衛(wèi)生問題，嚴重地危害著人類的健康。其發(fā)病率及死亡率正逐年上升。數(shù)據(jù)顯示[1]2015年我國新增約429.2萬例惡性腫瘤病例，惡性腫瘤死亡人數(shù)達281.4萬。而腫瘤轉(zhuǎn)移是腫瘤患者死亡的首要原因，最終死于轉(zhuǎn)移的腫瘤患者高達90%。目前所知的腫瘤轉(zhuǎn)移機制主要包括“解剖與機械”學(xué)說、“種子與土壤”學(xué)說、腫瘤遺傳異質(zhì)性、失巢凋亡抗性、血管與淋巴管生成、腫瘤休眠、腫瘤干細胞、微環(huán)境、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等方面[2]。

外泌體是一種細胞分泌到細胞外的多囊泡體，其直徑為30～100 nm左右，包含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等多種成分，在血液、唾液、尿液和乳汁等多種體液中均有分布[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，外泌體不但參與細胞通訊、細胞遷移、血管新生和腫瘤細胞生長等過程，而且在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中也發(fā)生著重要的作用。研究表明外泌體可能通過調(diào)控機體免疫功能、促進腫瘤血管生成、促進腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成以及直接作用于腫瘤細胞等途徑，影響著腫瘤的轉(zhuǎn)移[4-5]。因此研究外泌體調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移的機制或?qū)槟[瘤防治提供新的方向。

外泌體的釋放受細胞微環(huán)境的影響，其中缺氧對外泌體釋放影響較大，缺氧時腫瘤細胞適應(yīng)性機制被激活從而釋放大量外泌體來避免凋亡、促進增殖、誘導(dǎo)血管生成及轉(zhuǎn)移至高氧環(huán)境。外泌體作為一種囊泡結(jié)構(gòu)可通過循環(huán)系統(tǒng)實現(xiàn)遠端的分子調(diào)控。且腫瘤轉(zhuǎn)移前，腫瘤細胞來源的外泌體成分決定了其可被特定器官吸收，進而調(diào)節(jié)靶器官的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境[6]。因而，外泌體中的成分決定了外泌體靶器官定位、調(diào)控分子機制等多種生物學(xué)功能?；诖吮疚姆謩e綜述不同外泌體內(nèi)容物對腫瘤轉(zhuǎn)移的調(diào)控作用及其機制。

1 外泌體中蛋白質(zhì)與腫瘤轉(zhuǎn)移

外泌體內(nèi)容物中大部分是蛋白質(zhì)。外泌體中的蛋白質(zhì)大概可以分為兩類：一是細胞內(nèi)普遍存在的微管蛋白、肌動蛋白、Annexin蛋白、Rab蛋白、進化保守蛋白質(zhì)分子以及某些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等[7]；二是與細胞特殊功能有關(guān)的蛋白質(zhì)，其成分隨來源細胞的不同而不同，如腸上皮細胞來源的外泌體含有多種代謝酶及腸組織特異性A33抗原，B細胞來源的外泌體富含CD86和MHC分子，腫瘤細胞來源的外泌體含有MHC分子，熱休克蛋白，CD8，MART-1，乳凝集素,可溶性粘附分子L11等[8]。

外泌體可以攜帶蛋白質(zhì)至細胞外環(huán)境，這些蛋白包括促癌物質(zhì)和抑癌物質(zhì)，可以影響細胞信號通路和腫瘤微環(huán)境，對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都有一定的作用。Nucera等[9]在研究B-RAFV600E基因?qū)谞钕侔┘毎忠u能力的影響時，敲除B-RAFV600E基因?qū)е卵“宸磻?yīng)蛋白1(Tsp-1)表達減少，和直接敲除Tsp1基因都發(fā)現(xiàn)癌細胞粘附能力和遷移能力有所減弱。隨后的研究證實了外泌體中也含有Tsp-1這種能增加癌細胞遷移能力的蛋白[10]。研究者在研究黑色素瘤來源的外泌體在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶形成過程中所起作用時發(fā)現(xiàn)高度轉(zhuǎn)移的黑色素瘤來源的外泌體通過其攜帶的MET受體介導(dǎo)的永久性“教育”骨髓細胞方式可增加原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。近一步減少外泌體中MET的表達時骨髓細胞促轉(zhuǎn)移能力也會下降[11]。蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法表明，結(jié)腸癌細胞可表達野生型KRAS基因和突變型KRAS基因，表達突變型KRAS基因的結(jié)腸癌細胞來源的外泌體的蛋白質(zhì)組相比于野生型發(fā)生了明顯變化。其外泌體中攜帶有EGFR蛋白、KRAS 蛋白和SRC家族激酶蛋白等促腫瘤生長的蛋白質(zhì)，進而可增加受體細胞的侵襲力，使得腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移能力得以增強[12]。最近研究表明外泌體中的整合素可以介導(dǎo)腫瘤細胞向特定器官靶向轉(zhuǎn)移[6]。這些研究表明一些外泌體蛋白不僅具有促腫瘤轉(zhuǎn)移作用，而且還具有一定的轉(zhuǎn)移靶向性。

另一方面，除促癌蛋白外，外泌體中也存在少量有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)。如CD82、CD9、PTEN等。早在2010年就有人發(fā)現(xiàn)CD82和CD9蛋白可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[13]。PTEN是一種研究的較多的腫瘤抑制物。PTEN主要通過控制PI3K-AKT通路并調(diào)控細胞周期進展起作用。PTEN正常位于細胞核和細胞質(zhì)，可以由外泌體轉(zhuǎn)運并且在靶細胞中表現(xiàn)出磷酸化活性，從而抑制細胞增殖[14]。

2 外泌體中細胞因子與腫瘤轉(zhuǎn)移

細胞因子是由活化的免疫細胞(T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK 細胞、粒細胞、單核細胞)、成纖維細胞等產(chǎn)生的一類分泌型小分子多肽類糖蛋白。外泌體中含有大量的細胞因子，如成纖維細胞生長因子(FGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、干細胞因子(SCF)、轉(zhuǎn)錄生長因子(TGF)等。研究顯示外泌體可通過其細胞因子抑制免疫反應(yīng)促進腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞產(chǎn)生的外泌體含有大量的Fas配體和與腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體、轉(zhuǎn)錄生長因子TGF-β等促凋亡抑制免疫分子，這些細胞因子誘導(dǎo)對腫瘤細胞有特異性的 T淋巴細胞凋亡，減弱效應(yīng)細胞靶向殺滅腫瘤細胞的能力，從而促進腫瘤發(fā)生[15]。Cai等[16]在小鼠體內(nèi)腫瘤侵襲模型中發(fā)現(xiàn)活化T細胞來源的外泌體能促進B16細胞轉(zhuǎn)移入肺，而如果事先用Fas配體抗體處理小鼠，其B16向肺轉(zhuǎn)移能力將大大減弱。他們得出的結(jié)論是，活化的T細胞可分泌含F(xiàn)as配體的外泌體，通過Fas通路上調(diào)MMP9基因的表達，從而促進黑色素瘤細胞和肺癌細胞轉(zhuǎn)移。Gorczynski等[17]也通過實驗證實給EMT6乳腺癌小鼠注射高轉(zhuǎn)移乳腺癌小鼠血清來源的外泌體時，外泌體中的IL-6及IL17能有效促進腫瘤轉(zhuǎn)移。外泌體中的細胞因子還能通過促進腫瘤血管生成來促進腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤組織周圍的微血管生成直接關(guān)系到它們的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[18]。腫瘤細胞來源的外泌體中含有血管生長素、血管內(nèi)皮生長因子、纖維母細胞生長因子等細胞因子，外泌體能將其細胞因子釋放到細胞外，與內(nèi)皮細胞膜表面受體相結(jié)合后這些細胞因子可以各自不同的方式促進腫瘤血管的生成，進而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

3 外泌體中非編碼RNA與腫瘤轉(zhuǎn)移

研究表明外泌體中含有豐富的核酸物質(zhì)，包括mRNA 、非編碼RNA、DNA片段等[19]。目前研究較多的是非編碼RNA，包括miRNA和lncRNA。眾多研究表明外泌體非編碼RNA在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要的作用。

3.1 外泌體miRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

miRNA是一類約含22個核苷酸的內(nèi)源性非編碼小單鏈RNA。眾多研究證實miRNA可通過對腫瘤血管生成、腫瘤免疫、腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境等方面的調(diào)控影響著腫瘤的轉(zhuǎn)移。

3.1.1 外泌體中miRNA在腫瘤血管生成中的調(diào)控作用 腫瘤的轉(zhuǎn)移依賴于充足的血管生成以及血液供養(yǎng)，腫瘤血管的生成能不斷的促進腫瘤的生長，也更適于腫瘤的轉(zhuǎn)移。腫瘤血管生成的主要因素是腫瘤血管生成促進因子與抑制因子失衡[20]。前文已敘述外泌體中細胞因子對腫瘤血管生成的作用，miRNA在腫瘤血管生成中也起著重要作用。Kosaka等[21]發(fā)現(xiàn)，中性磷脂酶2可介導(dǎo)腫瘤細胞外泌體分泌miRNA促進腫瘤血管生成進而調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移。隨著研究的進展越來越多的外泌體miRNA被證實有促進腫瘤血管生成進而增強腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。研究證實，白血病腫瘤細胞來源的外泌體含有的miR-92a可整合到臍靜脈內(nèi)皮細胞并得以表達，可導(dǎo)致腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的增多和腫瘤血管管腔的形成[22]。Umez等[23]在體外試驗中發(fā)現(xiàn)慢性缺氧的多發(fā)性骨髓瘤細胞來源的外泌體中的miR-135b可高表達，miR-135b可通過直接抑制缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)節(jié)因子1(FIH-1)加速缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)在內(nèi)皮細胞的轉(zhuǎn)錄從而增強血管的生成。 類似地，在白血病細胞中缺氧可以刺激包括miR-210在內(nèi)的多種miRNA在外泌體中高表達，進而促進腫瘤血管的生成[24]。當然miRNA并不總是直接促進腫瘤血管的生成。研究證實巨噬細胞來源的外泌體，可以進入并提供miR-150給人微血管內(nèi)皮細胞(HMEC-1)，miR-150可通過抑制人微血管內(nèi)皮細胞中miR-150靶基因c-Myb的表達來刺激HMEC-1細胞遷移[25]。而微血管內(nèi)皮細胞可與腫瘤微環(huán)境中的成纖維細胞、腫瘤細胞等相互作用，間接促進腫瘤血管的生成，最終促進腫瘤的轉(zhuǎn)移[26]。所以無論是直接還是間接地外泌體中的miRNA在腫瘤血管生成中發(fā)揮著重要的促進作用，這對腫瘤的轉(zhuǎn)移起著至關(guān)重要的作用。

3.1.2 外泌體中miRNA在腫瘤免疫中的調(diào)控作用 腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤細胞免疫監(jiān)視、免疫耐受、免疫逃逸等免疫因素密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)miRNA在免疫系統(tǒng)構(gòu)建中有著重要作用，包括免疫細胞的生長與分化、抗體的產(chǎn)生、炎癥介質(zhì)的釋放等[27]。Yang等[28]研究表明來源于IL-4活化的巨噬細胞衍生的外泌體可將 miR-233 傳遞給乳腺癌MDA-MB-231 和SKBR細胞，miR-233可通過Mef2c-β-catenin信號通路調(diào)控細胞因子、趨化因子、黏附分子以及共刺激分子的表達以促進乳腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移。此外有研究者證實來源于肺癌A549 and SKMES細胞的外泌體可將其攜帶的 miR-16、miR-21 和 miR-29a 傳送給免疫細胞并與免疫細胞中的 Toll 樣受體(TLR)結(jié)合并觸發(fā)TLR(主要為TLR8)介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移前炎性反應(yīng)的應(yīng)答反應(yīng)，最終可加速腫瘤發(fā)展[29]。Ye等[30]用基因芯片分析方法發(fā)現(xiàn)鼻咽癌病人的血清外泌體中miR-24-3p,miR-891a,miR-106a-5p，miR-20a-5p，miR-1908五種miRNA相比正常人存在高表達。而這些miRNA可以下調(diào)MAPK-1通路，進而引起T細胞功能失調(diào)，使得T細胞對腫瘤的免疫作用減弱,并最終促進腫瘤的轉(zhuǎn)移。總之，外泌體miRNA在腫瘤免疫調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，進而間接促進了腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.1.3 外泌體中miRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成中的調(diào)控作用 “腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境學(xué)說”認為，在腫瘤細胞到達靶器官之前，就會釋放出某些因子，激活骨髓來源的造血干細胞，而這些細胞會先于腫瘤細胞到達靶器官，進而營造一個適宜于轉(zhuǎn)移腫瘤細胞生存及增殖的微環(huán)境為腫瘤細胞的定值做好準備。外泌體是細胞之間膜泡運輸?shù)囊环N形式。已有研究認為原發(fā)腫瘤分泌的外泌體能指導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成[31]。研究者認為轉(zhuǎn)移灶的微環(huán)境在腫瘤細胞到達之前就已經(jīng)被原發(fā)腫瘤分泌的外泌體中的蛋白和RNA等改變?yōu)檫m宜腫瘤生長的狀態(tài)[32]。Hood等[33]也證實，黑色素瘤細胞來源的外泌體可作為信使先行到達預(yù)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，進而通過調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)沉淀，促進淋巴結(jié)血管新生等方式調(diào)理局部微環(huán)境并促進腫瘤向該位置的靶向轉(zhuǎn)移。腫瘤細胞來源的外泌體miRNA 作為主要的調(diào)節(jié)物在腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成中具有重要作用。而在形成的腫瘤微環(huán)境中，外泌體 miRNA又可介導(dǎo)腫瘤細胞及其周圍細胞之間的聯(lián)系，從而發(fā)揮相應(yīng)的調(diào)控功能。研究表明鼠胰腺癌細胞ASML來源的外泌體miRNA中的 miR-494 和 miR-542-3p 能調(diào)節(jié)鈣黏蛋白17以及基質(zhì)金屬蛋白酶類的表達，從而促使腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成[34]。

3.2 外泌體中l(wèi)ncRNA在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用

lncRNA是一類長度大于200個核苷酸，缺少完整的開放閱讀框，不具有蛋白編碼功能的RNA。lncRNA在多種腫瘤中存在異常表達，它能通過增強腫瘤的細胞增殖或抑制凋亡,血管形成等方式來增強腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的能力。目前關(guān)于lncRNA對腫瘤轉(zhuǎn)移的調(diào)控機制主要有表觀修飾調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)，翻譯水平的調(diào)節(jié)，與靶蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)等機制[35]。其中ceRNA學(xué)說作為一種轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)機制是目前研究的熱點。lncRNA可作為ceRNA與mRNA競爭性結(jié)合胞質(zhì)中miRNA，進而通過調(diào)節(jié)mRNA水平調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移。

肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(MALAT-1)是目前研究較多的一類lncRNA。Ji等[36]早在2003年就發(fā)現(xiàn)它能促進肺癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲。隨后MALAT-1被證實不僅在肺癌中存在高表達，在肝癌[37]、乳腺癌[38]、宮頸癌[39]、及膀胱癌[40]等腫瘤中也存在異常表達，并且都影響著腫瘤發(fā)生、增殖以及轉(zhuǎn)移。HOX 轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOTAIR)是另一種與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的lncRNA，其在原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中均有表達，HOTAIR的高表達與腫瘤轉(zhuǎn)移和低生存率密切相關(guān)[41]。Hayami等[42]研究發(fā)現(xiàn)在多種類型膀胱癌和肺癌中過表達HOTAIR可通過促發(fā)H3K27甲基化作用而促進腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。而干擾HOTAIR表達時腫瘤細胞的侵襲能力明顯減弱。研究顯示[43]CD90+肝癌細胞中l(wèi)ncRNA H19表達增加，并且通過外泌體釋放到腫瘤微環(huán)境，功能試驗表明，lncRNA H19在外泌體介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞表型變種中起著重要作用。他們研究表明lncRNA H19可通過促進腫瘤微環(huán)境中血管生成來加速肝癌惡性化進展?？梢妉ncRNA對腫瘤轉(zhuǎn)移確有促進作用，而外泌體作為lncRNA的轉(zhuǎn)運體，可通過其轉(zhuǎn)運的lncRNA調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移。

4 結(jié)語

綜上，外泌體作為一種載體在細胞之間進行物質(zhì)轉(zhuǎn)運和信息交換。腫瘤細胞通過對外泌體的釋放，轉(zhuǎn)運以及被靶細胞吸收，可將其攜帶的特異性蛋白，細胞因子，miRNA，lncRNA等成分整合到靶細胞中，從而改變靶細胞的生物學(xué)特性，進而調(diào)控腫瘤轉(zhuǎn)移進程。基于外泌體轉(zhuǎn)運的靶向性及外泌體囊泡結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，將其作為體內(nèi)藥物載體、個性化分子診斷及腫瘤靶向治療等具有較大的臨床應(yīng)用潛力。然而，除腫瘤外，正常細胞同樣釋放外泌體。所以，不同的疾病狀態(tài)及臨床預(yù)后的外泌體中差異性的分子標志仍需大量的研究。近年來，隨著基因芯片、高通量測序等高統(tǒng)量組學(xué)方法的普及使用，為外泌體的分子標志篩選提供了新的視野?；谏鲜龇椒ǖ难芯?，可為微小腫瘤轉(zhuǎn)移、放化療敏感性等提供新型分子診斷標志物，并可最終服務(wù)于腫瘤的精準分子醫(yī)療。

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(學(xué)術(shù)編輯：羅春英)

Advanced research on exosome in the regulation of tumor metastasis

DENG Shi-hua,WU Dong-ming,XU Ying

(TheFirstAffiliatedHospitalofChengduMedicalCollege,Chengdu610500,Sichuan,China)

Malignant tumor is the biggest threat to human health.Metastasis,the most prominent feature of malignant tumors,is the main cause of cancer treatment failure and death in cancer patients.Its molecular mechanism is complex,involving multiple steps,multi stages,multi gene changes.Exosome is nano-scale vesicles secreted by living cells,which are rich in protein,nucleic acid and other components，and can be transported between cells and regulate the biological function of the cell.Studies have shown that the exosome can regulate tumor metastasis,by promoting the formation of tumor angiogenesis,the formation of microenvironment before tumor metastasis and regulating the immune function of the body and etc.In this review,we summarized the newly updated data about the main components of exosome in the regulation of tumor metastasis.

Tumor metastasis;Exosome;Protein;miRNA;lncRNA

10.3969/j.issn.1005-3697.2016.06.046

四川省教育廳科研項目(15ZB0245)；四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會課題(140019)

2016-06-21

鄧仕華(1990-)，男，碩士研究生。E-mail:dsh1992803813@163.com

許穎，E-mail：yingxu825@126.com

時間：2017-1-3 22∶01

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170103.2201.092.html

1005-3697(2016)06-0938-05

R730.43

A