梅祥寶, 黃后寶

（皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 安徽蕪湖　241001）

淺表性膀胱癌術(shù)后灌注治療研究進展

梅祥寶, 黃后寶△

（皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院泌尿外科， 安徽蕪湖241001）

淺表性膀胱癌；膀胱灌注；免疫治療；細胞因子

膀胱腫瘤是泌尿生殖系統(tǒng)疾病中最常見的腫瘤，且其發(fā)病率有逐年增高的趨勢。其中淺表性膀胱癌約占75%-85%，雖然預后較好，但仍有70% 的復發(fā)率。淺表性膀胱癌又稱非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC），病理類型為移行細胞癌，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除（TURBt）是目前治療NMIBC最常用的一種治療方法，其適應(yīng)證是細胞分化好、直徑＜2cm的Ta期和T1期的淺表型膀胱腫瘤。但據(jù)文獻［1］報道，術(shù)后的復發(fā)率為50%-70%，因此，控制術(shù)后的復發(fā)率是臨床研究的重點。使用藥物行膀胱灌注是預防淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復發(fā)的重要措施［2］，臨床上應(yīng)用的膀胱灌注藥物主要有化療藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和細胞因子等。

1　膀胱灌注化療

目前，臨床上推薦TURBT術(shù)后即刻膀胱灌注化療，有研究表明，術(shù)后即刻灌注化療能夠殺滅術(shù)中播散的腫瘤細胞和創(chuàng)面殘留的腫瘤細胞，能顯著降低淺表性膀胱腫瘤的復發(fā)率［3］。膀胱灌注化療的效果與尿液pH值、化療藥物濃度相關(guān)，其中化療藥物濃度比藥物劑量更為重要。常用的膀胱內(nèi)灌注化療藥物包括吡柔比星（THP）、多柔比星（ADM）、表柔比星（E-ADM）、羥喜樹堿（HCTP）、絲裂霉素C（MMC）、吉西他濱（GEM）等。

1.1THP、ADM、E-ADM都屬于蒽環(huán)類抗癌藥。THP、EADM的化學結(jié)構(gòu)與ADM相近，均是ADM的同分異構(gòu)體，與ADM相比，療效相等或略高，但對心臟的毒性較小。它們對癌細胞的作用機制主要是抑制DNA聚合酶α和β，阻礙核酸的合成，藥物能嵌入DNA的雙螺旋鏈中，阻礙腫瘤細胞進行到細胞分裂期，導致腫瘤細胞死亡。它們的優(yōu)勢在于起效快、抗腫瘤作用強，對人體其它器官刺激性比較弱等。目前，臨床上常用劑量為THP每次30-50mg、ADM每次30-50mg、E-ADM每次50-80mg。研究發(fā)現(xiàn)［4］，THP抗腫瘤活性強，腫瘤組織彌散速度快，抗腫瘤療效好，可以迅速殺傷腫瘤細胞，且心肌毒性、胃腸道不良反應(yīng)及骨髓抑制等不良反應(yīng)較其它蒽環(huán)類抗癌藥物輕。

1.2HCTP為喜樹堿的羥基衍生物，是細胞毒類抗腫瘤藥。研究顯示，喜樹堿及其衍生物可通過作用于DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ來抑制DNA復制、轉(zhuǎn)錄和有絲分裂。此外，HCTP可能還有誘導腫瘤細胞分化和凋亡的作用。臨床上常用劑量為每次10-20mg，其優(yōu)勢在于不容易被膀胱黏膜吸收，對膀胱的刺激作用小，同時，HCTP抗腫瘤的作用較強，能有效降低淺表性膀胱腫瘤術(shù)后復發(fā)率。曾文利等［5］采用HCTP術(shù)后膀胱灌注的方法治療膀胱腫瘤術(shù)后患者，結(jié)果顯示，淺表性膀胱癌的術(shù)后復發(fā)率僅為14.3%。由于藥物成分很少被膀胱黏膜吸收，HCTP骨髓抑制、貧血、肝腎功能損害等全身性化療反應(yīng)較少［6-7］。

1.3MMC是一種細胞非特異性抗腫瘤藥物，主要針對癌細胞G1期發(fā)揮作用，經(jīng)過活化后，可以與細胞中的DNA進行交叉相接，阻止DNA的合成，而且它還可作用于RNA及蛋白質(zhì)，抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成［8］。絲裂霉素的分子量小，細胞穿透力強，國外研究認為絲裂霉素灌注后療效好，類似甚至優(yōu)于BCG的療效［9］。張小紅等［10］研究發(fā)現(xiàn)，絲裂霉素灌注與HCTP、THP、E-ADM、GEM等比較，對預防腫瘤復發(fā)差異無統(tǒng)計學意義。膀胱熱灌注化療是把熱療和化療綜合在一起，從而提高對膀胱腫瘤的療效。近年來，Halachmi［11］、Colombo等［12］均有研究發(fā)現(xiàn)，膀胱內(nèi)灌注MMC并局部微波熱療熱能有效防止淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)，提高患者的生存率和生存質(zhì)量，優(yōu)于單純化療。

1.4GEM是一種破壞細胞復制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替代物，這種酶在DNA的合成和修復過程中，對脫氧核苷酸的生成至關(guān)重要。相關(guān)研究證明［13］，GEM對多種實體腫瘤及體外培養(yǎng)的腫瘤細胞有明顯抑制作用。在特定條件下，GEM可以有效阻止DNA的合成、進展。在腫瘤細胞抑制中，GEM作用機制獨特，可廣譜抗瘤，且不良反應(yīng)小，在淺表性膀胱腫瘤的治療中具有較高的臨床應(yīng)用價值［14］。金剛等［15］通過對比研究發(fā)現(xiàn)，GEM膀胱灌注化療能降低高危NMIBC復發(fā)率，且安全性高，不良反應(yīng)少。

2　膀胱灌注免疫治療

通過膀胱內(nèi)灌注免疫調(diào)節(jié)劑，可誘導機體局部免疫反應(yīng)，使膀胱壁內(nèi)和尿液中細胞因子表達增加，粒細胞和單核細胞聚集，以預防膀胱腫瘤復發(fā)、控制腫瘤進展。1976年，Morales率先使用卡介苗（BCG）膀胱灌注來治療膀胱癌，與膀胱灌注化療相比，灌注BCG 可以明顯降低NMIBC進展為肌層浸潤性膀胱癌的幾率，持續(xù)灌注治療可以提高治療效果［16］。目前，BCG膀胱灌注已被視為中、高危淺表性膀胱癌患者術(shù)后輔助治療的金標準。與單純TUR手術(shù)或TUR聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療相比，TUR聯(lián)合術(shù)后BCG灌注免疫治療能預防淺表性膀胱癌術(shù)后復發(fā)，并能明顯降低中、高危腫瘤的進展風險［17］。因此，對于高危淺表性膀胱腫瘤，建議使用BCG膀胱灌注免疫治療。

BCG膀胱灌注免疫治療的最佳療程目前尚無定論。由于膀胱腫瘤術(shù)后有開放創(chuàng)面，即刻灌注BCG容易引起嚴重的副反應(yīng)，因此，禁止術(shù)后立即灌注，通常在術(shù)后2周時開始。Morales［18］建議應(yīng)在術(shù)后10天內(nèi)進行膀胱灌注，他認為此時灌注BCG 可以更多、更好地黏附于膀胱黏膜，但出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的幾率增加。傳統(tǒng)的BCG灌注治療為每周1次、連續(xù)6周的灌注方案，但目前有研究顯示［18］，BCG 維持治療效果要明顯優(yōu)于單個6周灌注方案。BCG膀胱灌注治療的副反應(yīng)主要有尿頻、尿急、尿痛等膀胱刺激癥狀，以及血尿和全身流感樣癥狀，少見的副作用包括結(jié)核性敗血癥、前列腺炎、附睪睪丸炎、肝炎等。有研究顯示［19］，聯(lián)合灌注纖溶酶原抑制劑、干擾素能減少BCG用量，減少副作用而不影響治療效果。

3　膀胱灌注細胞因子

細胞因子代表一組由由免疫細胞和某些非免疫細胞產(chǎn)生的重要的調(diào)節(jié)蛋白，起著控制炎癥和組織修復功能的作用。大量的實驗研究證實，IFN-α、IFN-γ、IL-2和IL-12等具有直接的腫瘤細胞殺傷效應(yīng)。膀胱癌細胞表達高水平IFN-α受體，而且腫瘤分級越高，受體表達密度越高。Kostakopoulus等［20］首先報道了用IFN-α對淺表性膀胱癌患者進行12-28 個月的灌注，結(jié)果復發(fā)率為36.66%。IL-2是所有T細胞亞群的生長因子，通過使T細胞由細胞周期的G1期進入S期而促進其增殖，并可促進活化B細胞增殖分化，合成相應(yīng)抗體，對腫瘤細胞有較強的殺傷作用，已廣泛用于各種惡性腫瘤術(shù)后的免疫治療［21］。IL-2可激活并擴增具有抗腫瘤細胞性能的淋巴細胞，這些細胞淋巴細胞具有識別腫瘤細胞信息的功能，被稱為細胞毒性T淋巴細胞，帶有特異性治療作用［22］。IL-2不僅能提高膀胱局部抗腫瘤的能力，也能激發(fā)全身的免疫反應(yīng)，從而有效防止淺表性膀胱癌的復發(fā)。

4　聯(lián)合藥物膀胱灌注

單一化療藥物的應(yīng)用容易產(chǎn)生副反應(yīng)及多藥耐藥性，聯(lián)合應(yīng)用藥物可能具有協(xié)同抗腫瘤作用，并有減少單一藥物副作用的作用，但療效并不十分肯定。Witjes等［23］的研究用4次MMC+6次BCG膀胱灌注與10次MMC膀胱灌注相比效，用于治療中危或高危淺表膀胱癌，在復發(fā)率、進展率及副作用方面未發(fā)現(xiàn)明顯差異。殷明洲等［24］認為，HCTP聯(lián)合BCG交替行膀胱灌注對降低淺表膀胱癌術(shù)后復發(fā)率效果明顯，且毒副反應(yīng)小。楊渝等［25］報道，將MMC、TPH和BCG聯(lián)合行膀胱灌注，助于優(yōu)化機體黏附分子及蛋白酶的表達，降低膀胱惡性腫瘤細胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，促進腫瘤細胞的凋亡。

化療藥物也可與細胞因子聯(lián)合行膀胱灌注，研究最多的是BCG + INF-α。Mohanty等［26］報道，60mg BCG和500萬IU INF-α聯(lián)合行膀胱灌注，每周1次，8次后改為每2周1次， 8次后改為每月1次，再8次后改為每3個月1次，共行2年，隨訪5年，第1年年底，84%患者無復發(fā)，未發(fā)生進展；至第5年年底，仍有36%患者未復發(fā)過，進展的發(fā)生率僅為20%，表明藥物耐受性較好。

5　結(jié)語

總之，淺表性膀胱癌術(shù)后灌注治療對膀胱癌的控制和防治復發(fā)方面具有重要作用。依據(jù)目前經(jīng)驗，對于灌注藥物的選擇沒有明確的標準，推薦對低危淺表性膀胱癌術(shù)后可選擇化療藥物即刻膀胱灌注，對中、高危淺表性膀胱癌，術(shù)后即刻行膀胱灌注化療，并持續(xù)化療藥物或BCG維持灌注治療，對高危淺表性膀胱癌，首選BCG膀胱灌注治療（至少維持一年）。對BCG及 常規(guī)化療藥物治療失敗又無法行根治性膀胱切除的病人，可選擇應(yīng)用新型藥物或聯(lián)合用藥。未來針對危險因素和腫瘤生物學特征的研究，對病人實施針對性的個體化膀胱灌注治療具有重要意義。

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