寇　　成，楊曉婧，張　　森

（河北民族師范學(xué)院，河北承德　067000；2.承德醫(yī)學(xué)院；3.河北威遠(yuǎn)動(dòng)物藥業(yè)有限公司）

利奈唑胺的合成方法新進(jìn)展

寇成1，楊曉婧2，張森3

（河北民族師范學(xué)院，河北承德067000；2.承德醫(yī)學(xué)院；3.河北威遠(yuǎn)動(dòng)物藥業(yè)有限公司）

利奈唑胺；抗菌；合成方法

全合成抗菌新藥利奈唑胺-斯沃于2000年在美國FDA批準(zhǔn)上市， 2009年在我國上市，其作用于細(xì)菌50S亞基的23S核糖體RNA上的位點(diǎn)，從而影響細(xì)菌轉(zhuǎn)錄過程，即阻斷細(xì)菌蛋白的合成，從而發(fā)揮抗菌作用。由于早期的抗菌藥沒有在此階段抑制細(xì)菌，因而體現(xiàn)出利奈唑胺結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特、低交叉耐藥性等特點(diǎn)［1-3］。該藥物主要用于治療VRE引起的菌血癥、MR2SA引起的院內(nèi)肺炎和綜合性皮膚感染，以及PRS引起的菌血癥。利奈唑胺對(duì)耐萬古霉素腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及多重耐藥肺炎鏈球菌等具有較強(qiáng)的抗菌活性［4-7］。

利奈唑胺是單一對(duì)映體化合物，主要是對(duì)唑烷酮母環(huán)的5位側(cè)鏈氨基?；磻?yīng)及噁唑烷酮母環(huán)引入手性中心這兩部分的合成方法進(jìn)行改進(jìn)。噁唑烷酮母環(huán)手性中心大多數(shù)是采用直接引入手性原料進(jìn)行合成，由于采用的手性原料不同，大體分為三種方法構(gòu)建手性中心：一是通過取代的S-甘油醛引入手性中心，二是通過取代的環(huán)氧丙烷引入手性中心，三是通過1-氯-2-丙醇或3-氯-2-羥基丙胺引入手性中心。噁唑烷酮母環(huán)5位上的修飾大體也分為三種方法：一是使用疊氮化試劑，二是使用鄰苯二甲酰亞胺，三是直接引入酰胺［8］。本文主要針對(duì)近5年國內(nèi)噁唑烷酮母環(huán)的合成及母環(huán)5位上氨基結(jié)構(gòu)引入的方法進(jìn)行介紹，并對(duì)每一種方法逐一比較，以便找一條更適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。

1　利奈唑胺合成路線一

張慧等［9］以（S）-環(huán)氧氯丙烷和二芐胺經(jīng)N-烴化所得（S）-N，N-二芐基-3-氯-2-羥基丙胺（4），與N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺在堿性條件下縮合，得（S）-3-（3-氟-4-嗎啉基）-5-［（N，N-二芐基）氨甲基］-1， 3-噁唑烷-2 -酮（6），再經(jīng)催化氫解脫芐和乙?；磻?yīng)制得抗菌藥利奈唑胺，總收率約57%（以二芐胺計(jì)）。此方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，采用碳酸鉀進(jìn)行催化合環(huán)，替代較早的正丁基鋰、-78℃的苛刻條件，后處理簡單，收率較高，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。

張益坤等［10］對(duì)此方法進(jìn)行改進(jìn)，采用疊氮鈉將（S）-環(huán)氧氯丙烷開環(huán)得到（S）-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇（中間體Ⅰ），再將3，4-二氟硝基苯與嗎啉反應(yīng)后以鐵粉還原硝基，再與氯甲酸乙酯反應(yīng)，得到［3-氟-4-（4-嗎啉基）苯基］氨基甲酸乙酯（中間體Ⅱ）。將中間體Ⅰ和中間體Ⅱ經(jīng)過合環(huán)、還原、氨基乙酰化等得到利奈唑胺。此法提高了噁唑烷酮母環(huán)合成的收率，降低了工業(yè)成本。部分文獻(xiàn)中出現(xiàn)過CDI催化下合成噁唑烷酮母環(huán)，并將其法應(yīng)用到依哌唑胺抗菌藥物的合成上，優(yōu)化了母環(huán)合成。

2　利奈唑胺合成路線二

趙宇欣等［11］以3，4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)與嗎啉親核取代反應(yīng)制得3-氟-4-嗎啉基硝基苯，硝基經(jīng)氫化后與氯甲酸芐酯反應(yīng)，得N-芐氧羰基-3-氟-4-嗎啉基苯胺，用（S）-1-氨基3-氯-2-丙醇鹽酸鹽經(jīng)氨基Boc保護(hù)，得（S）-N-叔丁氧羰基-2-羥基-3-氯丙胺，再將兩種中間體經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得（S）-3-（3-氟-4-嗎啉基苯基）-5-（ N-叔丁氧羰基氨甲基）-1，3-噁唑烷-2-酮，用鹽酸脫Boc得（S）-3-（3-氟-4-嗎啉基苯基）-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮鹽酸鹽，最后經(jīng)乙酰化反應(yīng)得到利奈唑胺，總收率達(dá)到62%。此法避免了疊氮化鈉的隱患，在叔丁醇鋰催化下合環(huán)，采用重結(jié)晶方式替代柱色譜分離，實(shí)現(xiàn)工藝的改進(jìn)，早期利奈唑胺的合成方法大部分依照此方法進(jìn)行改進(jìn)。

劉丹等［12］直接對(duì)R-［3-［3-氟-4-（4-嗎啉基）苯基］-2-氧代-5-噁唑烷基］甲醇經(jīng)甲磺?；?、取代、氨解和乙酰化得到利奈唑胺。對(duì)合成噁唑烷酮母環(huán)化合物進(jìn)行合成優(yōu)化，此法工藝比較穩(wěn)定，但方法中采用了甲磺酰氯進(jìn)行磺?；?，由于產(chǎn)生酸性氣體而對(duì)工業(yè)生產(chǎn)存在一定的污染。

孫艷麗等［13］同樣采用早期的合成方法，從3，4-二氟硝基苯和環(huán)氧氯丙烷出發(fā)，通過取代、還原、保護(hù)等步驟合成出兩個(gè)中間體，再合成出利奈唑酮。其只是對(duì)工藝條件進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)，降低了生產(chǎn)成本，有一定的工業(yè)價(jià)值。

3　利奈唑胺合成路線三

傅曉東等［14］以嗎啡啉和3，4-二氟硝基苯為原料，經(jīng)過取代、硝基還原、重氮化、水合肼還原、鹵代等合成3-4-嗎啉基溴苯（中間體）；以環(huán)氧氯丙烷為原料，與氰酸鉀開環(huán)后得到（R）-5-氯甲基-2-噁唑烷酮，再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應(yīng)，合成出R-5-鄰苯二甲酰亞胺甲基-2-噁唑烷酮（中間體）；將兩種中間體通過脫保護(hù)、乙?；鹊玫嚼芜虬?。此法克服了操作條件苛刻、高危藥品、操作步驟繁瑣等問題，提高了收率，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

徐輝等［15］從（S）-環(huán)氧氯丙烷和3，4-二氟硝基苯出發(fā)，經(jīng)過開環(huán)、?；⑷〈?、還原等過程合成出兩種中間體，再將兩種中間體合環(huán)制備出利奈唑胺。此法與早期報(bào)道合成利奈唑胺的方法相同，只是對(duì)部分反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，最終總收率為61.8%。

4　利奈唑胺合成路線四

潘成遲等［16］分別采用3，4-二氟硝基苯和S-環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)過取代、還原、開環(huán)制備出3-氟-4-嗎啉基苯胺和（R）-［N-3-（3-氟-4-嗎啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基）氯甲烷兩種中間體，再經(jīng)過環(huán)化、蓋布瑞爾反應(yīng)等合成出利奈唑胺。此法同樣從手性原料出發(fā)引入手性中心，在工藝上采用了Fe/HAc還原體系，避免了使用氫氣所帶來的安全隱患。Grabriel反應(yīng)中使用DMF作為溶劑，選用羰基二咪唑進(jìn)行合環(huán)，使反應(yīng)時(shí)間大為縮短，后處理也較簡便，提高了收率，原料易得，合成條件溫和，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

李桂杰等［17］以S-環(huán)氧氯丙烷為原料，通過開環(huán)、酰胺化、再合環(huán)制備出中間體（R）-N（2，3-環(huán)氧丙基）乙酰胺，通過對(duì)中間體的改進(jìn)，使總收率提高到29%。匯聚式合成利奈唑胺，采用了叔丁醇鋰、-40℃的反應(yīng)條件，這與早期的合成方法相類似，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，但可以為中間體合成優(yōu)化過程提供參考。

潘靈靈等［18］在以上路線的基礎(chǔ)上改進(jìn)了環(huán)合試劑，采用碳酸二甲酯和碳酸二乙酯作為合環(huán)試劑，替代了早期工藝中的N，N-羰基二咪唑（CDI），降低了合成成本，僅噁唑烷酮母環(huán)合成一步收率就達(dá)到90%，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

5　利奈唑胺合成路線五

白平等［19］以3-氟-4-嗎啉基苯胺在三氟甲磺酸鋰催化下與R-環(huán)氧氯丙烷直接縮合，制備出（R）-N-（3-氯-2-羥基丙基）-3-氟-4-嗎啉基苯胺， 經(jīng)氯甲酸甲酯?；笾瞥觯≧）-N-甲氧羰基-N-（3-氯-2-羥基丙基）- 3-氟-4-嗎啉基苯胺，再經(jīng)過蓋布瑞爾反應(yīng)及酰化，最終合成出利奈唑胺。此法合成步驟僅四步，采用三氟甲磺酸鋰替代了叔丁醇鋰和正丁基鋰，原料易得，且整個(gè)反應(yīng)過程不需要在低溫條件下進(jìn)行，合成條件溫和，操作簡單，四步總收率為63%，經(jīng)過優(yōu)化后將是一條更符合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線。

6　利奈唑胺合成路線六

王少逸等［20］以3，4-二氟硝基苯、嗎啉為起始原料，經(jīng)過取代、還原得到中間體3-氟-4-嗎啉基苯胺，R-環(huán)氧氯丙烷與鄰苯二甲酰亞胺鉀合成出中間體S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺，將兩種中間體經(jīng)過取代開環(huán)，得到N-（3-鄰苯二甲酰亞胺基-2-（R）-羥丙基）-3-氟-4-（嗎啉基）苯胺， 再通過CDI催化， 得到（R）-［N-3-（3-氟-4-嗎啉基）苯基-2-氧代-5-噁唑烷基］甲基鄰苯二甲酰亞胺重要中間體，最終?；蟮玫嚼芜虬贰Ｔ摲椒ㄍ瑯硬捎脙煞N中間體進(jìn)行反應(yīng)，其中在引入環(huán)氧氯丙烷時(shí)并未開環(huán)，而是直接在環(huán)氧氯丙烷的氯原子處取代鄰苯二甲酰亞胺，得到重要中間體S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺和N-（3-鄰苯二甲酰亞胺基-2-（R）-羥丙基）-3-氟-4-（嗎啉基）苯胺，以新的中間體再進(jìn)行噁唑烷酮母環(huán)的合成。該法從中間體的引入上比較新穎，總收率在36.5%（以3，4-二氟硝基苯計(jì)算），適合工業(yè)化生產(chǎn)。

7　小結(jié)

通過對(duì)近幾年出現(xiàn)的合成方法的比較，大部分從R-環(huán)氧氯丙烷出發(fā)合成出不同的中間體，再與苯胺化合物進(jìn)行合環(huán)；也有一些直接和環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)后開環(huán)再合環(huán)，改進(jìn)的方法主要集中在噁唑烷酮母環(huán)的合成一步；還有部分方法基本按照早期文獻(xiàn)進(jìn)行，只是在個(gè)別中間體合成中進(jìn)行工藝優(yōu)化，而在噁唑烷酮母環(huán)5位上酰胺結(jié)構(gòu)的引入的方法大同小異。將以上的合成路線綜合考慮可以看出，合成路線五和合成路線六兩種合成方法比較合理。其中合成路線五以3，4-二氟硝基苯為原料，與嗎啉經(jīng)過取代、硝基還原制備出3-氟-4-嗎啉基苯胺，并直接與手性的環(huán)氧氯丙烷在三氟甲磺酸鋰催化下制備出（R）-N-（3-氯-2-羥基丙基）-3-氟-4-嗎啉基苯胺，再經(jīng)氯甲酸甲酯取代、蓋布瑞爾反應(yīng)及?；?，最終合成出利奈唑胺。該路線在解決噁唑烷酮母環(huán)合成的同時(shí)，也解決了5位上酰胺的引入問題，替代了早期文獻(xiàn)中出現(xiàn)的疊氮化試劑，如果可以將氯甲酸甲酯催化劑再進(jìn)一步優(yōu)化，則該路線是一條理想的工業(yè)化路線。合成路線六采用了比較新穎的兩種中間體，再經(jīng)過CDI催化合成出噁唑烷酮母環(huán)，合成總收率以3，4-二氟硝基苯計(jì)算達(dá)到36.5%，如果可以將CDI催化劑再進(jìn)一步優(yōu)化，該路線也是一條比較理想的工業(yè)化路線。

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（綜述講座欄目編輯：張玉亭）

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（2016-05-09）