王　　冰，趙貴平，茍錫勛，高維明（新疆畜牧科學(xué)院，新疆　烏魯木齊　800；新疆拜城種羊場(chǎng)，新疆　拜城　8400；新疆畜牧科學(xué)院畜牧業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究所，新疆　烏魯木齊　800）

?

綿羊抗腸道寄生蟲病育種研究進(jìn)展

王冰1，趙貴平2，茍錫勛2，高維明3
（1新疆畜牧科學(xué)院，新疆烏魯木齊830011；
2新疆拜城種羊場(chǎng)，新疆拜城842300；
3新疆畜牧科學(xué)院畜牧業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究所，新疆烏魯木齊830011）

摘 要：腸道內(nèi)寄生蟲病是影響?zhàn)B羊業(yè)發(fā)展的最重要疾病之一?；诨瘜W(xué)驅(qū)蟲藥的防治方法對(duì)綿羊內(nèi)寄生蟲的控制起到了有效的作用，但寄生蟲抗藥性不斷增加以及畜產(chǎn)品中藥物殘留問題對(duì)新的替代方法研究提出了要求。大量研究證明綿羊品種間和品種內(nèi)存在寄生蟲抗性差異，這種已有遺傳變異為通過育種方法提高綿羊抗性提供了可能性，而目前一些綿羊抗性群體的成功培育則為這一方法的實(shí)施提供了證據(jù)?，F(xiàn)在寄生蟲抗性的選擇主要基于糞便中蟲卵數(shù)（FEC），而抗性遺傳標(biāo)記的發(fā)現(xiàn)將會(huì)提供更為有效的選擇方法。目前已有許多研究致力于尋找與寄生蟲抗性關(guān)聯(lián)的分子遺傳標(biāo)記。包括基因定位和基因表達(dá)的功能基因組學(xué)研究也正在進(jìn)行，且已有幾個(gè)研究發(fā)現(xiàn)了一些抗性表達(dá)差異基因。通過數(shù)量遺傳學(xué)、功能基因組學(xué)以及大規(guī)模數(shù)據(jù)收集、流行病學(xué)預(yù)報(bào)等多領(lǐng)域的綜合研究，將為綿羊抗寄生蟲病育種提供更大的契機(jī)。

關(guān)鍵詞：綿羊；內(nèi)寄生蟲；QTL；基因表達(dá)；育種

10.16863/j.cnki.1003-6377.2016.03.002

1　前言

腸道寄生蟲病是影響?zhàn)B羊業(yè)發(fā)展的重要疾病之一，其一方面通過降低食欲和營(yíng)養(yǎng)攝入量而導(dǎo)致綿羊體重、生產(chǎn)性能下降，另一方面病羊糞便又會(huì)污染草場(chǎng)并引發(fā)寄生蟲的進(jìn)一步擴(kuò)散?；诨瘜W(xué)驅(qū)蟲藥的防治方法在過去40年里對(duì)腸道寄生蟲的控制起到了有效的作用，但寄生蟲對(duì)驅(qū)蟲藥的抵抗力也在不斷增加。為了改善這種不利局面，過去10余年已在化學(xué)控制替代方法篩選方面進(jìn)行了大量研究。主要包括草場(chǎng)管理、貧血癥個(gè)體的有效鑒別和治療、口服縮合丹寧制劑、接種疫苗及生物控制等。這些方法因存在易引起中毒、增加勞動(dòng)強(qiáng)度與成本及產(chǎn)品尚不成熟等缺陷，阻礙了在生產(chǎn)中的應(yīng)用。理論上來(lái)說(shuō)，控制寄生蟲病最理想和最適用的方法是培育抗寄生蟲病的品種，其有以下三方面的優(yōu)勢(shì)：一是抗性品種本身能抑制寄生蟲在其腸道內(nèi)的寄生，在提高生產(chǎn)性能的同時(shí)也降低了寄生蟲病的防治成本；二是避免了化學(xué)抗蟲劑等引起的藥物殘留等問題；三是抗性品種糞便中蟲卵含量少，減少了草場(chǎng)污染并進(jìn)而降低了草場(chǎng)管理成本。

2　現(xiàn)有群體存在寄生蟲病抵抗力的遺傳差異

動(dòng)物對(duì)寄生蟲抵抗力的不同受許多因素影響，而這種不同是否存在遺傳差異是能否進(jìn)行抗病育種的基礎(chǔ)。大量對(duì)羊腸道寄生蟲病抗性遺傳基礎(chǔ)的研究表明，在綿羊品種間和品種內(nèi)均存在寄生蟲抗性的遺傳變異。研究發(fā)現(xiàn)起源于濕度大、氣溫高、寄生蟲病高發(fā)地區(qū)的綿羊品種多具寄生蟲抗性，如Barbados Blackbelly羊、St.Croix羊、Red Maasai羊及Florida羊等[1,2]。這些品種在高寄生蟲感染和不使用驅(qū)蟲藥的環(huán)境條件下，經(jīng)過長(zhǎng)期自然選擇，具抗性個(gè)體存活、繁衍形成了對(duì)寄生蟲的較強(qiáng)抵抗力。因此一般來(lái)說(shuō)，越是在在持續(xù)強(qiáng)的疾病感染環(huán)境下形成的羊的品種，相對(duì)于引進(jìn)品種對(duì)疾病的抵抗力和耐受力越強(qiáng)[3]。此外，Sayers等（2005）[4]對(duì)綿羊品種內(nèi)抗病遺傳差異的研究作了綜述，主要包括在Blackface mountain、Soay、Suffolk、Texel及Merino等綿羊品種內(nèi)均存在不同寄生蟲抗性個(gè)體。寄生蟲抗性在綿羊品種間和品種內(nèi)存在變異的大量證據(jù)說(shuō)明，抗病育種是補(bǔ)充驅(qū)蟲藥抵抗感染的一個(gè)可行的選擇。

3　寄生蟲抗性性狀的選擇

利用家畜群體內(nèi)遺傳變異進(jìn)行抗病育種的一個(gè)前提是需要確定能進(jìn)行種畜遺傳評(píng)定的選擇性狀。與許多經(jīng)濟(jì)性狀不同，抗寄生蟲病性狀表現(xiàn)不僅受動(dòng)物的年齡、營(yíng)養(yǎng)水平、健康狀況的影響，也受感染程度、以前是否被感染等因素的影響，還受寄生蟲的種類、攝食行為以及寄生蟲所處的發(fā)育階段影響。因此，綿羊?qū)τ谒蓄愋偷募纳x沒有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)答反應(yīng)，進(jìn)而使得疾病性狀測(cè)量非常困難。從以往的研究來(lái)看，基于對(duì)羊腸道寄生蟲分類、生活周期及攝食行為的了解，對(duì)羊抗寄生蟲性狀的選擇主要包括三個(gè)方面[5]：寄生蟲學(xué)性狀（FEC、成熟幼蟲數(shù)量）、免疫學(xué)性狀（抗體、嗜酸性細(xì)胞、肥大細(xì)胞、白血球等）及病理學(xué)性狀（血漿胃蛋白酶原濃度、紅細(xì)胞壓積、營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)分）。

3.1寄生蟲學(xué)指示性狀FEC

一般認(rèn)為，若個(gè)體相對(duì)于同類其他個(gè)體能抑制寄生蟲在體內(nèi)的居留以及隨后的發(fā)育增殖，則確定其有抗性。研究表明，羊糞便中的蟲卵數(shù)（faecal egg count，F(xiàn)EC)與寄生蟲載荷量有高度相關(guān)(r=0.61-0.91)，因此可被作為估計(jì)羊寄生蟲抗性的主要性狀[4]。截止目前，在FEC遺傳特性分析等方面開展了大量研究。通過不同品種的研究表明，F(xiàn)EC的估計(jì)遺傳力為0.22～0.43，平均約為0.3，屬于中等遺傳力[4]。同時(shí)，由不同寄生蟲屬或種引發(fā)的FEC值間的遺傳相關(guān)接近0.5或更高[6]，即當(dāng)羊?qū)σ环N寄生蟲產(chǎn)生抵抗力時(shí)，同時(shí)也增加了對(duì)其他寄生蟲種或?qū)俚牡挚沽?。鑒于FEC抗寄生蟲性狀具有的中等遺傳力，在綿羊中利用其作為選育性狀通過育種措施提高內(nèi)寄生蟲病抗性是可能的。而在美利奴羊、Romneys羊、Perendale羊等品種內(nèi)的抗性分化選育研究為提高綿羊寄生蟲抗性的育種提供了實(shí)踐證明[3-5]：Romneys羊選育后易感品系和抗性品系間FEC 有9.2倍的差異，Perendale羊易感和抗性品系間FEC的差異為4.9倍，美利奴羊群體中對(duì)Haemonchus contortus和Trichostrongylus兩種寄生蟲有高免疫反應(yīng)的群體FEC降低了69%。

然而，F(xiàn)EC方法假設(shè)前提是蟲卵數(shù)量和蠕蟲數(shù)量近似地反映了寄生蟲對(duì)寄主的感染程度。但寄主營(yíng)養(yǎng)和應(yīng)激狀況變異、糞便中蟲卵數(shù)的非均一性分布、FEC數(shù)量的非正態(tài)分布以及測(cè)量技術(shù)均可影響寄生蟲和羊只間的相互作用，其結(jié)果造成FEC重復(fù)力變化[4]；其次，抗寄生蟲感染的機(jī)理還不清楚，F(xiàn)EC抗性性狀也可能與一些經(jīng)濟(jì)性狀如羊毛、生長(zhǎng)率、胴體品質(zhì)等有拮抗作用，導(dǎo)致不利相關(guān)反應(yīng)；最后，這種方法需花費(fèi)許多人力和時(shí)間。這些不利因素限制了羊寄生蟲抗病育種工作的實(shí)施。

3.2免疫學(xué)和病理學(xué)指示性狀

動(dòng)物對(duì)寄生蟲免疫應(yīng)答是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，隨品種、年齡、感染的寄生蟲種類及感染后的不同時(shí)間點(diǎn)均有變化。一般來(lái)說(shuō)，寄生蟲感染后引起具抗性綿羊的局部和全身抗體、小球白細(xì)胞/粘膜肥大細(xì)胞及組織和血液循環(huán)中嗜酸細(xì)胞產(chǎn)量增加[7]。嗜酸性細(xì)胞可能在感染后24 h內(nèi)在皺胃的隱窩包圍幼蟲，人工感染H. contortus后的（3～5）d組織嗜酸性細(xì)胞的數(shù)量達(dá)到最高，與幼蟲占據(jù)其生活位置的時(shí)間相一致[8]，因此嗜酸細(xì)胞的數(shù)量被認(rèn)為可以反映寄生蟲病抗性的特征性狀。免疫抗體反應(yīng)研究表明，具抗性的個(gè)體不僅能產(chǎn)生更多IgA，而且也能產(chǎn)生抵抗特異性寄生蟲分子的IgA，且蠕蟲載荷量與局部IgA存在強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，所以IgA作為抗性性狀可能比FEC更有用[9]。IgG對(duì)蛇形毛圓線蟲的免疫反應(yīng)為中等遺傳力，已有利用IgGl極端高抗體水平進(jìn)行育種的研究嘗試，其結(jié)果說(shuō)明基于這種標(biāo)記進(jìn)行選擇具有可能性[10]。另外，血清胃泌素水平與感染后的IgA和胃蛋白酶原水平有近似的表現(xiàn)模式，所以其可能被作為感染的指示標(biāo)記[4]。Davies等(2005)[11]報(bào)道胃蛋白酶原濃度和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量等一些免疫應(yīng)答或發(fā)病機(jī)制的指示性狀均表現(xiàn)為中到高遺傳力，且與FEC及蠕蟲數(shù)量和產(chǎn)卵量呈遺傳相關(guān)。另外，用紅細(xì)胞積壓度量的寄生蟲病抗性也為中等遺傳力（0.20）。

利用生理學(xué)和免疫學(xué)方法鑒別個(gè)體抗性狀況有較好的適用性，并在許多情況下可進(jìn)行自動(dòng)操作。但其主要不足之處是動(dòng)物個(gè)體需要被重復(fù)感染和重復(fù)測(cè)量，且其結(jié)果僅能在群體內(nèi)進(jìn)行比較。另一方面，由于寄生蟲抗性生理過程的復(fù)雜性，所選用的單個(gè)或少量指示性狀可能不能完全代表參與寄生蟲抗性的全部途徑。因此，這些方法能否替代FEC還需要進(jìn)一步研究。

4　與羊寄生蟲抗性相關(guān)的分子標(biāo)記/候選基因鑒別

利用分子標(biāo)記或候選基因作為寄生蟲抗性選擇標(biāo)準(zhǔn)可對(duì)動(dòng)物個(gè)體進(jìn)直接利用基因型進(jìn)行選擇。

4.1與羊寄生蟲抗性相關(guān)的QTL研究

綿羊抗寄生蟲病QTL分析研究在新西蘭、澳大利亞、肯尼亞、美國(guó)及歐洲都有開展，且多數(shù)研究主要通過分析FEC與寄主的遺傳差異以檢測(cè)與抗性關(guān)聯(lián)的QTL。截止目前在綿羊數(shù)量性狀位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)中（Sheep Quantitative Trait Locus(QTL)Database，Sheep QTLdb)包含了107個(gè)與寄生蟲抗性相關(guān)的QTL，這些QTL涵蓋了21個(gè)與FEC相關(guān)的不同種類寄生蟲抗性性狀，覆蓋了除5號(hào)、19號(hào)染色體外的其他全部染色體[12]。另外，對(duì)其他抗性指示性狀的研究也發(fā)現(xiàn)相關(guān)QTL。圓線蟲屬寄生蟲感染引發(fā)IgA產(chǎn)生免疫應(yīng)答的QTL被定位于3號(hào)染色體和20號(hào)染色體[13]；H.contortus感染后紅細(xì)胞積壓的QTL位于1號(hào)染色體與FEC的QTL相同座位[5]。

多個(gè)位于不同染色體區(qū)域寄生蟲抗性QTL的發(fā)現(xiàn)可能歸因于不同研究所用的綿羊品種、針對(duì)的寄生蟲種類、抗性性狀選擇、寄生蟲感染方法和時(shí)間等的不同。然而，考慮到綿羊產(chǎn)生寄生蟲抵抗力生理過程的復(fù)雜性，不同區(qū)域QTL可能也代表了其抗性產(chǎn)生的不同途徑，表明寄主抵抗力不可能被單個(gè)座位控制。

在這些檢測(cè)到的QTL區(qū)域，已發(fā)現(xiàn)一些與免疫生理功能相關(guān)的基因（組），如IFN-g、MHC、IgE等，其他利用候選基因的方法也進(jìn)一步表明它們作為綿羊寄生蟲抗性候選基因的可能性。羊MHC（主要組織相容性復(fù)合物，major histocompatibility complex)是多態(tài)、多基因復(fù)合體。MHC類型I和MHC類型II基因編碼了將肽類結(jié)合到免疫系統(tǒng)T細(xì)胞以激活T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)糖蛋白，因此MHC在啟動(dòng)免疫應(yīng)答方面有重要功能。在不同綿羊品種的MHC類型I和類型II中均檢測(cè)到與寄生蟲抗性間的關(guān)聯(lián)的基因 （MHC I G13br，MHC DRB1 GS1等）[4,14-16]。然而，DRB1基因具高度多態(tài)的特性，目前已檢測(cè)到80個(gè)等位基因，基因型幾乎不可能測(cè)定，研究難度大；IFN-g有改變動(dòng)物對(duì)多種感染病的抵抗力和免疫應(yīng)答性的潛力，因?yàn)樗怯绊憚?dòng)物免疫狀態(tài)的強(qiáng)的免疫效應(yīng)物細(xì)胞因子，且在野羊和家養(yǎng)品種Soay、Romney、Merino和Texel羊中均發(fā)現(xiàn)其與寄生蟲抗性的關(guān)聯(lián)；IgE免疫球蛋白是抵抗寄生蟲感染的重要的抗體，在急性過敏性反應(yīng)中有主要作用。IgE基因H鏈恒定區(qū)的5'非翻譯區(qū)的多態(tài)性已證明與美利奴羊的FEC變異關(guān)聯(lián)[17]。

4.2不同寄生蟲抗性基因差異表達(dá)

分析基因表達(dá)差異是篩選羊寄生蟲抗性候選基因的另一個(gè)途徑，目前該項(xiàng)技術(shù)已用于檢測(cè)與羊寄生蟲免疫應(yīng)答相關(guān)的基因研究。Cristina Diez-Tascón等（2004）[18]研究了Perendale羊寄生蟲抗性品系和易感品系腸組織基因表達(dá)差異，檢測(cè)到超過100個(gè)差異表達(dá)基因。進(jìn)一步的研究表明具抗性個(gè)體差異表達(dá)基因代表了兩個(gè)路徑：獲得性免疫應(yīng)答的形成和小腸平滑肌結(jié)構(gòu)的發(fā)育。其中，與獲得性免疫形成的特定路徑相關(guān)的MHC和穩(wěn)態(tài)趨化因子受體（homeostatic chemokine receptor CXCR4）在抗性個(gè)體腸組織中被上調(diào)。MHCII基因的表達(dá)差異可能證實(shí)了QTL分析結(jié)果。而CXCR4參與了許多生物學(xué)過程，也是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。最近的研究建議CXCR4運(yùn)輸抗原進(jìn)入內(nèi)吞通道傳遞給MHC II分子，從而有助于MHCII實(shí)施其功能。同時(shí)，具抗性個(gè)體小腸組織中兩個(gè)差異表達(dá)基因與腸平滑肌的結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)。TAGLN是一個(gè)細(xì)胞骨架蛋白，其在內(nèi)臟和血管平滑肌細(xì)胞中大量表達(dá)。肌動(dòng)蛋白γ2（ACTG2）是一個(gè)特異的腸肌動(dòng)蛋白亞型。TAGLN直接結(jié)合到肌動(dòng)蛋白絲，它的功能可能是維持平滑肌細(xì)胞中肌動(dòng)蛋白絲的空間關(guān)系。這兩個(gè)基因的同時(shí)上調(diào)可能是具抗性羔羊增加了腸的運(yùn)動(dòng)性以加快排出寄生蟲。Rowe等（2008）[19]利用具有依維菌素抗性（CAVR）和依維菌素敏感性（McMaster）的H.contortus的兩個(gè)品系對(duì)美利奴雜種羊進(jìn)行不同組合處理，采用牛Affymetrix基因芯片分析皺胃粘膜組織不同感染時(shí)間基因表達(dá)差異，結(jié)果表明：前期上調(diào)基因主要參與了感染識(shí)別和粘膜愈合等非特異反應(yīng)(包括intelectin 2、trefoil factor 3、鈣激活氯離子通道等)，與先天免疫有關(guān)。而后期上調(diào)基因主要是免疫球蛋白基因 （包括IgC、IgG2a、IGHE、IGHM等），與體液應(yīng)答相關(guān)。MacKinnon等（2008）[7]利用對(duì)H.contortus抵抗力強(qiáng)的Caribbean羊和一般易感產(chǎn)毛羊?yàn)閷?duì)象，通過采用牛cDNA微陣列技術(shù)研究了用H.contortus感染后不同品種皺胃粘膜組織和皺胃淋巴結(jié)組織的基因表達(dá)的差異，結(jié)果表明：在不同組織和感染狀態(tài)下有超過60個(gè)轉(zhuǎn)錄本在品種間表現(xiàn)出差異，其中感染后3 d的Caribbean羊的免疫細(xì)胞滲透、皺胃組織修復(fù)、Th17應(yīng)答及抗凝作用基因較產(chǎn)毛羊有較高表達(dá)。在感染后27 d組織樣本中，腸運(yùn)動(dòng)能力、炎癥細(xì)胞因子類及細(xì)胞增殖和分化的基因在Caribbean羊較高表達(dá)。并認(rèn)為當(dāng)感染H.contortus后Caribbean羊有較強(qiáng)的炎癥應(yīng)答，這可能促進(jìn)了該品種的寄生蟲抗性。

盡管已進(jìn)行了一些研究，但已發(fā)現(xiàn)的差異表達(dá)基因數(shù)量較大，涉及的生理學(xué)途徑相對(duì)較為復(fù)雜，且寄生蟲抗性的免疫應(yīng)答機(jī)制還沒有完全闡明。這些研究結(jié)果及以后的相關(guān)研究還需借助于病理學(xué)、生理學(xué)、生物信息學(xué)及基因功能分析的原理和方法，進(jìn)行進(jìn)一步分析和驗(yàn)證。

5　結(jié)　語(yǔ)

由于寄生蟲抗藥性的增加、人們對(duì)食物安全和動(dòng)物性傳染病關(guān)注程度的提高以及許多社會(huì)、經(jīng)濟(jì)因素的壓力，綿羊育種者不得不考慮借助于遺傳學(xué)方法解決許多疾病的防止。目前，利用FEC值已成功育成抗性品種，依據(jù)包括QTL的育種計(jì)劃增加寄生蟲抵抗力也有報(bào)道。實(shí)施包含抗性QTL育種計(jì)劃和證實(shí)候選基因和抗性間的關(guān)聯(lián)反映了化學(xué)驅(qū)蟲向育種驅(qū)蟲的一大轉(zhuǎn)變。是否隨著寄主的遺傳改變寄生蟲本身也會(huì)發(fā)生應(yīng)對(duì)性變化尚無(wú)報(bào)道。Bishop和Stear(2003)[20]提出一個(gè)論點(diǎn)，寄生蟲為適應(yīng)寄主的遺傳改變而發(fā)生進(jìn)化的可能性應(yīng)該小于象化學(xué)驅(qū)蟲等其他一些控制方法，因此對(duì)寄生蟲抵抗力進(jìn)行選育應(yīng)該是一個(gè)有效和可持續(xù)的補(bǔ)充控制方法。提高寄生蟲病抵抗力不是唯一的育種目標(biāo)，綿羊有許多生產(chǎn)性狀、品質(zhì)性狀及其他疾病抗性性狀需要選育提高。如果寄生蟲病抗性育種對(duì)其他性狀有不利影響，則其結(jié)果是弊大于利。如果能將抗性育種與已有的育種方案相結(jié)合，將可能產(chǎn)生最好的方案。

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中圖分類號(hào)：S858.26

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1003-6377（2016）03-0007-05

基金項(xiàng)目：新疆維吾爾自治區(qū)國(guó)際合作科技計(jì)劃項(xiàng)目“中哈綿羊優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)科學(xué)中心建設(shè)示范”（20156015）

作者簡(jiǎn)介：王冰（1973-），男，畜牧師，主要研究方向?yàn)榫d羊育種、畜牧經(jīng)濟(jì)。E-mail：1512054174@qq.com

收稿日期：2016-02-15修回日期：2016-02-24

Recent Development of Study on Breeding of Sheep with Resistance to Intestinal Parasitic Disease

WANG Bing1,ZHAO Gui-ping2,GOU Xi-xun2,GAO Wei-ming3
(1.Xinjiang Animal Science Academy,Urumqi 830011,China; 2.Xinjiang Baicheng Stud Farm,Baicheng Xinjiang 842300,China; 3.Institute of Animal Science In Quality Standard of Xinjiang Academy of Animal Science, Urumqi 830011,China）

Abstract:Intestinal parasitic disease is one of the most harmful diseases that affect the development of of sheep industries.Anthelmintics play an effective role in control of parasites parasitized in sheep,but the increasing resistance to drugs and residues within animal products requests a new alternation.It is proved by a number of studies that there is difference of resistance to parasite among breeds of sheep or individuals of the same breed.It is possible for the available heritable variation to improve the resistance of sheep by breeding,and some current successful experience provides evidences to implement such method.The choice of resistance is mainly based on Faece Egg Counting（FEC），while the genetic marker with resistance will provide more effective method.Presently,many people study and devote themselves to look for molecular genetic markers related to resistance of parasite,including studies on functional genomics of gene assignment and expression that are in progress,and some genes with resistance expression difference have been found. The comprehensive studies in various fields,such as quantitative genetics,functional genomics,massive data collection,forecasting of epidemiology,will bring more opportunities to breeding of sheep with resistance to parasitic disease.

Key words:sheep;internal parasite;QTL;gene expression;breeding