麻風(fēng)反應(yīng)的免疫特征研究進展

邢　燕，谷俊朝

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麻風(fēng)反應(yīng)的免疫特征研究進展

邢燕，谷俊朝

［摘要］在當前麻風(fēng)病流行趨勢顯著下降的情況下，麻風(fēng)反應(yīng)（lepra reaction， LR）仍然是一個重大而持久的問題。1型麻風(fēng)反應(yīng)和2型麻風(fēng)反應(yīng)是神經(jīng)損傷和永久殘疾的主要原因。最近幾年，LR的免疫病理學(xué)已成為重要的研究領(lǐng)域之一，它可能為早期發(fā)現(xiàn)和控制LR提供有價值的靶標。目前尚無普遍接受的LR實驗室標志物。因此，更深入了解LR所涉及的分子機制可能為LR的早期診斷和預(yù)防其造成的災(zāi)難性后果提供合理的策略。

［關(guān)鍵詞］麻風(fēng)；病人；因素分析

DOI∶ 10.3969/j.issn.1007-8134.2016.03.017

麻風(fēng)病患者在治療過程中存在的主要問題是發(fā)生麻風(fēng)反應(yīng)（lepra reaction， LR），這些反應(yīng)是患者對麻風(fēng)桿菌的免疫應(yīng)答動態(tài)變化的結(jié)果，可能發(fā)生在多種藥物治療（multidrug therapy， MDT）之前、期間或完成之后。LR有2大類：1型LR （type 1 lepra reaction， T1LR） 和2型LR（type 2 lepra reaction， T2LR）。T1LR也被稱為“逆向反應(yīng)”，是Ⅳ型超敏反應(yīng)，發(fā)生在界線類麻風(fēng)患者，這些患者對麻風(fēng)桿菌抗原決定簇產(chǎn)生細胞免疫反應(yīng)，其特征是舊皮損呈急性炎癥或出現(xiàn)新皮損和（或）神經(jīng)炎。約95％的T1LR病例與麻風(fēng)病同時或在MDT的前2年被診斷。T2LR也稱為麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑，是瘤型麻風(fēng)（lepromatous leprosy， LL）的并發(fā)癥，由免疫復(fù)合物介導(dǎo)。T2LR呈現(xiàn)皮膚病變（紅、痛和觸痛性皮下病變）、發(fā)熱和全身性炎癥反應(yīng)，后者可能影響神經(jīng)、眼、關(guān)節(jié)、睪丸和淋巴結(jié)等。多數(shù)T2LR發(fā)生在MDT的第1年。因為LR可能發(fā)生于MDT完成后數(shù)月甚至數(shù)年，因此甚至是在麻風(fēng)病治愈的情況下相關(guān)的殘疾仍會繼續(xù)發(fā)生。因此，目前迫切須要了解這些反應(yīng)的發(fā)病機制，尋找分子、免疫學(xué)和遺傳生物標記物，以提供預(yù)測和預(yù)后的生物標志物來早期識別處于LR高風(fēng)險的患者和監(jiān)測最終的療效，并制定新的治療方法以減少神經(jīng)損傷。

1　流行病學(xué)和危險因素

誘發(fā)LR的可能因素有許多，但未得到證實。易發(fā)生LR的遺傳因素也尚未明了。根據(jù)LR的發(fā)病時間和診斷標準，T1LR的發(fā)生率為3.5％～47.5％，且在MDT期間更高［1］。多菌型麻風(fēng)患者T1LR發(fā)生率高于少菌型麻風(fēng)患者，兩者有發(fā)病風(fēng)險的人-年數(shù)分別為10.6/100 和4.3/100［2］。界線類偏瘤型麻風(fēng)和LL患者的T2LR患病率有很明顯的地域差異 ：從亞洲的19％～26％到巴西的37％，國內(nèi)報道T1LR的發(fā)生率為11.4％～15.0％，T2LR的發(fā)生率為19.3％～28.3％［3-4］。

一些隊列研究對T1LR的危險因素進行了評估。然而，不同的標準使得比較和概括這些危險因素相當困難。一般來說，性別、年齡、廣泛分布的病變、多菌型麻風(fēng)和確診時出現(xiàn)WHO 1級和2級畸殘被認為是T1LR的危險因素［5］。但也有研究發(fā)現(xiàn)這些因素對T1LR進展無影響［6］。與麻風(fēng)患者T1LR發(fā)病相關(guān)的其他危險因素有激素水平的變化，如懷孕以及皮損中存在分枝桿菌抗原。除此之外，有些研究者發(fā)現(xiàn)口腔慢性感染與T1LR和T2LR的發(fā)生和（或）持續(xù)有關(guān)［6-7］。另一方面，LL和細菌指數(shù)大于4+被確定為T2LR的危險因素。另有研究提示病毒感染，如乙型和丙型病毒性肝炎可能是LR發(fā)生的危險因素。對合并HIV感染的麻風(fēng)患者進行的研究，發(fā)現(xiàn)與HIV陰性的麻風(fēng)患者相比，合并HIV感染的患者在麻風(fēng)確診時會更多地遭受LR困擾［8］；接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的合并感染患者更可能發(fā)生T1LR［9］；高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療與嚴重的反應(yīng)病變相關(guān)，可能與免疫重建炎癥綜合征的發(fā)生有關(guān)［10-11］。此外，家庭內(nèi)接觸也可能是LR的重要預(yù)測因素，巴西的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)女性患者LR發(fā)病率升高與家庭內(nèi)接觸者較多有關(guān)，提示LR可能由健康家庭成員攜帶的麻風(fēng)桿菌觸發(fā)，該假設(shè)尚須通過大樣本量、嚴格病例選擇的長期隨訪研究予以證實［12］。

2　病原體致病因素

研究發(fā)現(xiàn)T1LR患者的神經(jīng)和皮膚內(nèi)存在麻風(fēng)桿菌抗原決定簇，該抗原定位于雪旺氏細胞和巨噬細胞。T1LR病灶內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗原，支持麻風(fēng)桿菌抗原在T1LR的發(fā)病機制中起作用。對皮膚切刮涂片陰性、單個皮損和少菌型的巴西麻風(fēng)病患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，皮損中檢測到麻風(fēng)桿菌DNA的患者，比未檢測到麻風(fēng)桿菌DNA的患者更可能發(fā)生T1LR［13］。研究發(fā)現(xiàn)T1LR和T2LR患者中細胞凋亡數(shù)量顯著增加［14］，LR發(fā)病機制的假說之一是麻風(fēng)桿菌抗原決定簇誘導(dǎo)巨噬細胞的程序性死亡，導(dǎo)致細菌量減少。細胞凋亡增強似乎是LR中組織損傷的促進因素之一。有一些麻風(fēng)桿菌特異性的基因已被用作麻風(fēng)病診斷和治療的靶點。對生物素依賴蛋白accA3的遺傳分析發(fā)現(xiàn)，與臨床分型相同但無明顯LR的對照患者相比，accA3基因在活檢標本中表達水平更高。提示accA3可作為潛在的用于監(jiān)測LR的生物標記物［15］。此外實時定量PCR分析表明，麻風(fēng)桿菌熱休克蛋白18 mRNA存在于T1LR患者的組織樣品中，表明LR的治療方案應(yīng)考慮活的麻風(fēng)桿菌存在的可能性，MDT與抗炎藥物配合使用可能是控制后期反應(yīng)和復(fù)發(fā)的更好方法［16］。

3　宿主相關(guān)的免疫學(xué)因素

麻風(fēng)桿菌菌株之間存在很小的基因型差異，與個體間毒力和疾病外顯率高度可變的事實不一致。這表明麻風(fēng)桿菌感染和疾病進展在很大程度上有賴于宿主的免疫應(yīng)答和遺傳互補。超過99％的人群會產(chǎn)生足夠的、針對感染的保護性免疫而不出現(xiàn)臨床癥狀。分枝桿菌誘導(dǎo)細胞因子應(yīng)答的細胞內(nèi)機制尚未充分闡釋，然而許多研究者專注于目前假設(shè)的病理機制，并試圖尋找血清和組織中受麻風(fēng)桿菌影響的相關(guān)免疫細胞和細胞因子，作為診斷的標記物或治療的靶點。

3.1先天免疫宿主快速識別入侵病原體的能力是先天免疫系統(tǒng)的重要特征，并通過模式識別受體識別各種微生物配體，特別是Toll樣受體（Toll-like receptor， TLR）2參與識別分枝桿菌脂蛋白。TLR刺激還激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，后者調(diào)節(jié)許多免疫反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。研究顯示基因多態(tài)性可以作為LR的臨床預(yù)測因素。TLR基因多態(tài)性也許影響患麻風(fēng)和T1LR的風(fēng)險，可能是由于對細菌抗原更強的免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)TLR2的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism， SNP）（597C＞T）與T1LR的保護性有關(guān)，而280 bp微衛(wèi)星標記物與T1LR風(fēng)險增加有關(guān)；此外TLR4 SNP（1530G＞ T）在T1LR患者中更常見［17-18］；用皮質(zhì)類固醇治療患者的過程中，TLR2和TLR4基因和蛋白表達降低，以上數(shù)據(jù)表明TLR2和TLR4可能在T1LR的發(fā)病機制中起重要作用［19］。另一方面，TLR1的非同義SNP rs5743618（I602S）可能預(yù)防T1LR發(fā)生［20］。而TLR1的另一非同義SNP（N248S）與T2LR發(fā)生有關(guān)，在T2LR患者中N248等位基因出現(xiàn)更頻繁［21］。因此TLR在LR中的作用可能影響治療策略的療效。TLR激動劑作為LR治療劑的原則是其產(chǎn)生促炎反應(yīng)但不造成組織損傷。而TLR拮抗劑可能預(yù)防麻風(fēng)桿菌感染引起的先天免疫反應(yīng)所致的免疫病理表現(xiàn)。除了TLR，模式識別受體還包括胞質(zhì)受體家族，它們是固有免疫系統(tǒng)的一部分，如核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白（nucleotide-binding oligomerization domain， NOD）2。尼泊爾的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)NOD2 SNP rs2287195、rs8043770、rs7194886和rs1861759與T1LR的保護性相關(guān)，這與NOD2抑制TLR2介導(dǎo)的輔助性T淋巴細胞（T helper lymphocyte， Th）1反應(yīng)有關(guān)，而后者與T1LR相關(guān)；而SNP rs2287195、rs8044354、rs7194886、rs6500328、rs17312836、rs1861759和 rs1861758 與T2LR的易感性有關(guān)［22］。

3.2適應(yīng)性免疫先天免疫的激活引起細胞因子的產(chǎn)生和共刺激分子的表達，從而激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細胞。T1LR發(fā)生是由于對麻風(fēng)桿菌抗原決定簇的細胞反應(yīng)性增強，其特點是Th1激活表達白細胞介素（interleukin， IL）2和干擾素（interferon，IFN）γ。但皮損處直接注射IL-2和IFN γ未促發(fā)T1LR。此外，產(chǎn)生IFN γ和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α的CD4+T淋巴細胞和細胞毒性T細胞隨著細菌的清除和伴隨組織損傷而選擇性地增多。促炎性細胞因子TNF-α對于抗分枝桿菌免疫至關(guān)重要，在分枝桿菌感染過程的肉芽腫形成中起著重要作用。然而，盡管沙利多胺抑制TNF-α，但其對T1LR治療無效，具體原因尚不清楚。

與T1LR相比，T2LR中Th2細胞因子IL-6、IL-8和IL-10表達增加，IL-4和IL-5持續(xù)產(chǎn)生。長時間皮內(nèi)注射IFN γ治療LL患者可增加T2LR發(fā)生的風(fēng)險。T2LR是全身性炎癥反應(yīng)，其特征是中性粒細胞浸潤、補體激活、血管外免疫復(fù)合物形成以及病變組織和血液循環(huán)中產(chǎn)生高水平的TNF-α。中性粒細胞募集和炎癥的完整通路主要包括以下幾方面： Fc受體或TLR2誘導(dǎo)IL-1b釋放；內(nèi)皮細胞活化，包括E-選擇素上調(diào)和隨后的中性粒細胞結(jié)合；與中性粒細胞和單核/巨噬細胞相關(guān)的炎癥介質(zhì)上調(diào)［23］。IL-6可促進細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，特別是通過刺激IL-17和抑制調(diào)節(jié)性T細胞。IL-6在急性期反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是對刺激的最早反應(yīng)之一。研究發(fā)現(xiàn)T2LR和IL-6標簽SNPs之間有顯著關(guān)聯(lián)，提示IL-6參與T2LR的發(fā)病，且可能作為有價值的預(yù)測指標［24］。Th17是一種新發(fā)現(xiàn)的能夠分泌IL-17的T 細胞亞群，在自身免疫性疾病和機體防御反應(yīng)中具有重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)Th17細胞可能參與T2LR的免疫病理過程［25］。此外，研究者通過系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn)，IFN γ和IL-1β與T1LR、T2LR及慢性牙周病均有關(guān)，IL-1β和IFN γ升高被認為可預(yù)測T1LR和T2LR的發(fā)生［26］。

4　其他因素

維生素D通路通過IL-15和IFN γ介導(dǎo)的機制在抗分枝桿菌感染中發(fā)揮主要作用［27］。免疫系統(tǒng)中的大多數(shù)增殖細胞表達活性1，25-二羥維生素D3的核受體——維生素 D受體（vitamin D receptor， VDR），提示維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用［28］。印度的研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)T1LR或T2LR患者血清中維生素D3水平低，與健康對照相比，神經(jīng)炎/ T2LR患者的VDR mRNA表達水平非常低；而且這些患者的細菌指數(shù)也很高，提示VDR表達水平可決定麻風(fēng)病進展的復(fù)雜性和嚴重程度［29］。吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）可促進必需氨基酸色氨酸的代謝。IDO的抗菌作用主要是由于色氨酸的耗竭，而IDO的免疫調(diào)節(jié)功能目前還不清楚且有爭議。有研究表明IDO能誘導(dǎo)免疫抑制并在慢性感染中發(fā)揮主要作用，研究發(fā)現(xiàn)與LL患者相比，界線類偏結(jié)核樣型麻風(fēng)和T1LR患者皮損組織中IDO蛋白表達減少［30］，這樣的結(jié)果可能開啟麻風(fēng)病治療的新視角。由于IDO可用于血清學(xué)檢測以確定處于早期階段的反應(yīng)患者，或者有希望區(qū)分反應(yīng)和復(fù)發(fā)，這樣可以在臨床實踐中對麻風(fēng)病醫(yī)生有一定的幫助。

5　未來方向

遺傳多態(tài)性與獨特的危險因素致免疫反應(yīng)改變而釋放出的某些細胞因子，可能在麻風(fēng)病患者LR的發(fā)生中起作用。血循環(huán)中參與免疫病理反應(yīng)的細胞因子譜可作為早期發(fā)現(xiàn)疾病和預(yù)測LR發(fā)生的潛在血漿標志物，但由于大多數(shù)研究只檢測1個或幾個細胞因子或細胞活化標志物，加之受試者數(shù)量有限，所以相關(guān)主要細胞因子的結(jié)果存在矛盾，然而這些結(jié)果仍為LR新的治療干預(yù)策略提供了新的思路。以后應(yīng)在更多患者中進行研究，檢測LR發(fā)生前這些細胞因子標志物的血清水平和在皮損中的表達，并比較反應(yīng)時和治療過程中的變化，闡明這些細胞因子標志物在LR中的作用。由于局部免疫反應(yīng)和組織穩(wěn)態(tài)的建立對LR的進展起重要作用，確定敏感而穩(wěn)定的系統(tǒng)性代謝物作為LR的預(yù)測標志物是未來一個重要的挑戰(zhàn)。也許與遺傳學(xué)研究的結(jié)合，會在不久的將來為預(yù)測LR發(fā)生帶來希望。

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（2015-12-27收稿 2016-02-02修回）

（責(zé)任編委 曲 芬 本文編輯 張云輝）

［文獻標志碼］［中國圖書資料分類號］ R755 A

［文章編號］1007-8134（2016）03-0189-04

*Corresponding author， E-mail： reyansuo2008@sohu.com

［基金項目］北京友誼醫(yī)院科研啟動基金資助項目（Z20150512030143）

［作者單位 ］100050，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 北京熱帶醫(yī)學(xué)研究所 熱帶病防治研究北京市重點實驗室（邢燕、谷俊朝）

［通訊作者］谷俊朝，E-mail∶ reyansuo2008@sohu.com

Advances in the immunological characteristics of lepra reactions

XING Yan， GU Jun-chao*
Beijing Key Laboratory for Research on Prevention and Treatment of Tropical Diseases，Beijing Tropical Medicine Research Institute， Beijing Friendship Hospital， Capital Medical University， Beijing 100050， China

［Abstract］In the current situation of dramatic reduction in the prevalence of leprosy， lepra reactions （LRs） continue to be a major and persistent problem. Type 1 LRs and type 2 LRs are the main causes of nerve damage and permanent disabilities. In recent years， immunopathology of LRs has become an important research field， and it may provide the valuable targets for the early detection and control of LRs. There are no extensively accepted laboratory markers for LRs， therefore， a better understanding of the molecular mechanisms involved in LRs may provide a reasonable strategy for early diagnosis and prevention of devastating consequences of LRs.

［Key words］leprosy； patients； factor analysis