張 騰，梁 策，佟繼銘，張樹峰△

（1.河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.河北省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所）

大戟反甘草的研究進(jìn)展

張 騰1，梁 策1，佟繼銘2，張樹峰2△

（1.河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.河北省中藥研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所）

大戟；甘草；毒性；配伍

中藥藥性相反，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)·序例》。金代張?jiān)亍墩渲槟已a(bǔ)遺藥性賦》將“十八反”及“十九畏”編成歌訣廣為流傳。“十八反”作為歷代醫(yī)家用藥配伍禁忌，延續(xù)至今，但“十八反”為何相反，至今沒有統(tǒng)一的說法?！笆朔础敝?，烏頭、芫花、大戟、藜蘆、甘遂皆為有毒，因用量太大，煎煮不當(dāng)，服藥太多或患者體弱不支，出現(xiàn)中毒，甚至死亡。因此，古人“十八反”之說，很可能是在這種情況下作出來的錯(cuò)誤判斷。如果拘于“十八反”之說，許多古人的名方都將得不到靈活的運(yùn)用，勢(shì)必使許多古人的好經(jīng)驗(yàn)被廢棄。然而“十八反”究竟反不反，是否為配伍的絕對(duì)禁忌，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，一定會(huì)得出科學(xué)的結(jié)論。本文從大戟、甘草這一對(duì)反藥入手，歸納總結(jié)近年來有關(guān)大戟反甘草的相關(guān)文獻(xiàn)，為大戟反甘草的進(jìn)一步研究提供參考。

1 大戟反甘草的臨床應(yīng)用

大戟反甘草做為中藥“十八反”重要內(nèi)容之一，《中國藥典2010》［1］在大戟選項(xiàng)中明確注明：“不宜與甘草同用”。然而自古至今，兩藥同方配伍使用的醫(yī)案并不在少數(shù)。

《備急千金要方》［2］卷十八所載大五飲丸，方中甘草與甘遂、芫花、大戟同用，治療由飲酒后及傷寒飲冷水過多所致的痰飲、溢飲、懸飲諸癥?！肚Ы鸱健罚?］中記載的厚樸湯方中有大戟、甘草同用，用來治療痰飲、咳喘?！肚Ы鹨健罚?］中記載的干棗湯，方中甘遂、大戟、芫花與甘草同用，治療“腫及支滿澼飲”。王延章［5］以大戟與甘草和其它方藥配伍應(yīng)用于臨床，二藥可行臟腑之水濕，通利二便；與小青龍湯合用，以止咳平喘利水；與五皮飲合用，利水從速，用于水腫癥；與大黃、甘遂、檳榔、木香、陳皮、瓜蔞等配伍，治療腑實(shí)燥屎證，治大便秘結(jié)。朱友銀［6］記載，一名肝硬化腹水患者，方用甘草大戟隨證加減，服藥1劑后，排便8次，便及水齊下，腹減六七，胸中覺饑，囑進(jìn)漿粥，精神轉(zhuǎn)佳。兩診后復(fù)查，諸癥悉除，肝功能恢復(fù)正常。楊勸姣［7］記載，應(yīng)用活血通經(jīng)湯同時(shí)外敷散寒利水湯（甘草、大戟、生川烏、甘遂、半夏、黃柏等組成）藥包治療慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎177例，痊愈132例，顯效23例，有效16例，無效6例，總有效率96.6%。溫建余［8］應(yīng)用自擬消瘤散（甘草、大戟、甘遂、芫花、紅花、冰片等組成）治療血瘤15例，總有效率93.3%。徐林茂［9］記載，應(yīng)用新生肌散結(jié)合消核膏（甘草、大戟、芫花、甘遂、全蝎、蜈蚣、香油等組成）治療慢性化膿性骨髓炎342例，痊愈303例，好轉(zhuǎn)30例，無效9例，總有效率97.4%。閆滿堂等［10］應(yīng)用以甘草、大戟配合其它藥物組成的膏藥外貼治療骨質(zhì)增生癥75例，治愈率達(dá)68%。

綜合上述醫(yī)案可知，甘草大戟在特定情況下對(duì)患者有較好的療效。臨床上同用時(shí)，甘草多以生品入藥，大戟多為醋炙。二者制成湯劑，內(nèi)服和外洗皆可。甘草、大戟同用，主要治療中醫(yī)內(nèi)科氣血津液病證中的痰飲證、肝膽病證中的臌脹、外科的血瘤、骨傷科的附骨疽、西醫(yī)內(nèi)科呼吸系統(tǒng)的胸膜炎、消化系統(tǒng)的肝硬化腹水、外科的海綿狀血管瘤、骨科的慢性化膿性骨髓炎和慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎。

2 大戟反甘草的實(shí)驗(yàn)研究

2.1 大戟反甘草的毒性研究 李冠軍［11］從小鼠的自發(fā)活動(dòng)和死亡數(shù)觀察得出，單味甘草對(duì)小鼠無明顯的影響。單味大戟、甘草與大戟合煎及甘草與大戟合劑對(duì)小鼠均有明顯的影響。病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，單味大戟與大戟甘草合煎均可明顯加重對(duì)肝細(xì)胞的損傷，但兩者比較無明顯差異，所以，毒性來源應(yīng)是大戟。

楊致禮等［12］在給小鼠灌服單味大戟與大戟甘草后觀察，前者僅為輕度的一般性變化，后者胃、腸、腎、肝、脾和腸系膜淋巴結(jié)除有較明顯的充血、出血外，肝、腎的實(shí)質(zhì)細(xì)胞有明顯顆粒變性、空泡變性等變化。同時(shí)，楊致禮［13］在給家兔灌胃1：1大戟甘草后出現(xiàn)胃黏膜充血，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，其毒性反應(yīng)均高于單味大戟，表明大戟與甘草配伍后毒性比單味大戟明顯增強(qiáng)。

夏成云等［14］以大戟甘草1：2合煎對(duì)大鼠連續(xù)灌胃給藥，7天后谷丙轉(zhuǎn)氨酶顯著高于大戟組。楊華春等［15］研究大戟反甘草對(duì)小鼠急性肝損傷的毒性實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，甘草與大戟以不同比例配伍后，其毒性比單味藥更大。衡晴晴等［16］通過研究大戟甘草合煎液對(duì)大鼠腸推進(jìn)的影響發(fā)現(xiàn)，隨著甘草劑量的增加，小鼠腸推進(jìn)作用減弱，大戟配伍甘草對(duì)小鼠腸功能有一定的抑制作用。其原理可能與大戟與甘草合用導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減弱、腸內(nèi)容物停留時(shí)間延長、水分得不到及時(shí)吸收，最終導(dǎo)致腹水、胸腔積液等。這與丁愛華等［17］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。吳秀穩(wěn)等［18］用顯微觀察法和MTT法檢測(cè)不同濃度的甘草單煎液、大戟單煎液、二者單煎混合液及合煎液對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2增殖的影響，比較四者在濃度相當(dāng)?shù)那闆r下對(duì)細(xì)胞的毒性的影響。結(jié)果顯示，沒有發(fā)現(xiàn)甘草配伍大戟后導(dǎo)致細(xì)胞毒性增加，卻發(fā)現(xiàn)甘草與大戟合煎能夠減緩大戟毒性的作用，而這種作用是基于二者合煎導(dǎo)致的結(jié)果。

2.2 大戟反甘草的制毒機(jī)理研究 研究表明［19］，大戟科植物多含有二萜及其酯類和生物堿類成分，如巴豆烷、巨大戟烷、瑞香烷、大環(huán)大戟醇等，其中大戟苷對(duì)消化道有強(qiáng)烈的刺激作用，因此，大戟科藥物可引起的腹痛、腹瀉、便血等癥狀。夏成云［14］使用大戟甘草合煎劑灌胃觀察對(duì)大鼠CYP3A2的影響，發(fā)現(xiàn)甘草可能通過抑制CYP3A2，導(dǎo)致大戟的毒性成分代謝減慢，因蓄積而使毒性反應(yīng)明顯。

徐秀芝等［20］檢測(cè)甘草、大戟合用對(duì)CYP2E1酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)單用甘草能顯著誘導(dǎo)CYP2E1的活性，甘草與大戟合用對(duì)CYP2E1酶活性影響不明顯 。表明甘草與大戟合用能夠消除甘草單用造成對(duì)CYP2E1 酶活性的誘導(dǎo)作用。何益軍［21］研究甘草 、大戟合用對(duì)CYP1A2酶活性的影響，結(jié)果表明，單用甘草可誘導(dǎo)CYP1A2的活性，單用大戟、甘草與大戟合 用能夠明顯抑制CYP1A2 的活性。

綜上所述，多數(shù)實(shí)驗(yàn)證明，大戟 配伍甘草會(huì)造成毒性增加，在一定劑量下會(huì)造成毒性反應(yīng)，毒性反應(yīng)主要集中在肝和腸黏膜。實(shí) 驗(yàn)表明：甘草可以抑制CYP3A2的活性，造成大戟有毒成分積聚，毒性明顯；甘草對(duì)CYP2E1活性誘導(dǎo)的能力 較大戟強(qiáng)，兩者配伍使用時(shí)，甘草可促使大戟毒性成分的轉(zhuǎn)化，加劇其對(duì)機(jī)體的毒性作用。

3 展望

迄今為止，大戟配伍甘草的實(shí)驗(yàn)主要有毒理研究、藥理研究、機(jī)制研究，其中大多數(shù)實(shí)驗(yàn)只是基于一個(gè)方面，且由 于各實(shí)驗(yàn)中大戟、甘草的配伍比例、給藥劑量、加工方法等也有所不同，缺乏嚴(yán)格意義上的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由此造 成了不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。并且臨床運(yùn)用中，大戟在作為內(nèi)服湯劑是多醋炙，而在實(shí)驗(yàn)中大戟為生 大戟，和臨床應(yīng)用不符合。所以，筆者認(rèn)為現(xiàn)階段實(shí)驗(yàn)并未能從整體上評(píng)價(jià)大戟配伍甘草的妨害和宜忌條件，對(duì)臨床指導(dǎo)意義相對(duì)不足。

大戟反甘草作為中藥“十八反”的重要內(nèi)容之一，對(duì)其研究也日益增多。從現(xiàn)代學(xué)者們對(duì)大戟反甘草的研究可以得知，針對(duì)“十八反”的研究是一項(xiàng)復(fù)雜系統(tǒng)的工程，需要從中醫(yī)整體觀念出發(fā) ，采用多學(xué)科、多指標(biāo)、多靶點(diǎn)等手段，建立一個(gè)符合“十八反”禁忌配伍研究的實(shí)驗(yàn)體系，為指導(dǎo)臨床提供理論依據(jù)。

［1］國 家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2010.

［2］孫思邈.備急千金要方［M］.北京：人民衛(wèi)生出 版社，1955.

［3］樓錦英“.藻戟芫遂俱戰(zhàn)草”之實(shí)驗(yàn)與臨床研究述要［J］.海峽藥學(xué)，2009，21（8）：145-147.

［4］張穎， 苗明三“.十八反”文獻(xiàn)與臨床研究現(xiàn)狀、存在問題及研究思路［J］.中醫(yī)學(xué)報(bào)，2010，25（4）：698-703.

［5］王延章.重審十 八反［M］.中國中醫(yī)藥出版社，1998.243.

［6］朱有銀.攻補(bǔ)兼施治療肝硬化腹水［J］.長春 中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1997，13（1）：24.

［7］楊勸姣.活血通經(jīng)湯治療慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎177例總結(jié)［J］.湖南 中醫(yī)雜志，1999，15（3）：33-34.

［8］溫建余.自擬消瘤散治療血瘤15例［J］.廣西中醫(yī)藥，1997，20（1）：28.

［9］徐林茂 ，辛麗珍.新生肌散、消核膏治療慢性化膿性骨髓炎342例［J］.山東中醫(yī)雜志，2002，21（12）：721-722.

［10］閆滿堂，閆艷.膏藥外貼治 療骨質(zhì)增生癥75例［J］.中醫(yī)外治雜志，2009，18（3）：26-27.

［11］李冠軍.甘草反大戟的試驗(yàn)研究［J］.畜牧與飼料科學(xué)，2011，32（2）：7-8.

［12］楊致禮，王佑之，吳成林，等.中藥“十八反”在小白鼠上的毒性試驗(yàn)—中藥“十八反”研究報(bào)告之一［J］.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，1982，17（1）：46-52.

［13］楊致禮，王佑之，吳成林，等.中藥“十八反”在家兔上的毒性試驗(yàn)—中藥“十八反”研究報(bào)告之二［J］.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，1986，21（4）：9-22.

［14］夏成云，高月，周京國，等.大戟配伍甘草對(duì)大鼠肝功能及肝臟微粒體中CYP3A2的影響［J］.中國中醫(yī)急癥，2006，15（9）：1013-1015.

［15］楊華春，曲亞玲，楊致禮.大戟、芫花反甘草在小鼠急性肝損傷條件下的毒性研究［J］.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，1990，25（2）：126-130.

［16］衡晴晴，卞勇，李璘，等.海藻、大戟、甘遂和芫花分別與不同劑量的甘草配伍對(duì)小鼠腸功能的影響［J］.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2013，27（3）：374-378.

［17］丁愛華，華永慶，段金廒，等.甘草與大戟、甘遂、芫花的反藥組合對(duì)大鼠離體回腸運(yùn)動(dòng)的影響［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，28（4）：345-349.

［18］吳秀穩(wěn)，彭玉帥，王如峰，等.甘草配伍大戟的體外肝毒性研究［J］.藥物評(píng)價(jià)研究，2014，37（2）：122-125.

［19］宗倩倩，唐于平，沈祥春，等.大戟科中藥材的毒性作用研究進(jìn)展［J］.南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，24（4）：283-285.

［20］徐芝秀，石蘇英，金科濤，等.甘草與海藻、大戟、芫花配伍對(duì)大鼠肝臟CYP2E1酶活性及mRNA表達(dá)的影響［J］.中國藥物與臨床，2007，7（7）：493-495.

［21］何益軍，石蘇英，金科濤，等.甘草與大戟、甘遂、芫花配伍對(duì)大鼠肝臟細(xì)胞色素P4501A2酶活性的影響［J］.中國藥物與臨床，2007，7（4）：278-280.

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（2015-05-30）