周　健，鄭　鵬，蔣小衛(wèi) 綜述，余天霧△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院普通外科3病區(qū)，重慶 402160;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院普通外科3病區(qū)，重慶 402160;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院三腺外科，重慶 400010)

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腫瘤干細(xì)胞在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用*

周健1，鄭鵬2，蔣小衛(wèi)3綜述，余天霧2△審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院普通外科3病區(qū)，重慶 402160;2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院普通外科3病區(qū)，重慶 402160;3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院三腺外科，重慶 400010)

[關(guān)鍵詞]乳腺腫瘤；淋巴轉(zhuǎn)移；腋；腫瘤干細(xì)胞；間質(zhì)化；侵襲；化療抵制；復(fù)發(fā)

乳腺癌是現(xiàn)代女性較常見的惡性腫瘤之一，每年全球的新發(fā)病例超過(guò)400萬(wàn)，死亡病例可達(dá)100萬(wàn)，已成為威脅女性健康的一大殺手。目前國(guó)內(nèi)外常規(guī)的治療手段，包括手術(shù)、化療、放疔、內(nèi)分泌治療及較新的靶向治療等，盡管提高了臨床療效，但還不能完全控制晚期乳腺癌的發(fā)展。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等機(jī)制的深入研究，干細(xì)胞在其中的作用越來(lái)越受到人們的關(guān)注。本文主要根據(jù)較新的文獻(xiàn)總結(jié)乳腺癌干細(xì)胞的在腫瘤發(fā)展和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞播散方面的發(fā)生機(jī)制，為乳腺癌的治療提供新的思路，從而提高乳腺癌患者的生存率。

1乳腺癌腫瘤干細(xì)胞(breast cancer stem cells，BCSCs)的表型分子

腫瘤干細(xì)胞(CSCs)是成瘤能力很強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞，具有和機(jī)體正常成熟干細(xì)胞相似的幾個(gè)特點(diǎn)，能不對(duì)稱分裂生成一個(gè)具有自我更新能力的干細(xì)胞和另一個(gè)能分化成典型的、形態(tài)各異的和長(zhǎng)成腫瘤組織的癌祖細(xì)胞[1]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)的根源不是以細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)為分子標(biāo)志的癌細(xì)胞，而是對(duì)放化療有抵抗，能夠產(chǎn)生和維持新的癌細(xì)胞永生和自我更新的BCSCs。鑒別乳腺癌標(biāo)本或乳癌細(xì)胞株中癌干細(xì)胞的主要方法是基于腫瘤細(xì)胞表面的分子表型如分化抗體群(CD44+/CD24-/low)或乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH+)。BCSCs是表達(dá)CSCs相關(guān)分子標(biāo)志物的腫瘤細(xì)胞亞型，在活體內(nèi)有很高的成瘤能力。腋窩淋巴結(jié)中可疑瘤細(xì)胞仍然由是否表達(dá)(CD44+/CD24-/low)ALDH+表型分子來(lái)鑒定。它的成功分離、培養(yǎng)有助于研究涉及CSCs的起源、自我更新、分化為瘤細(xì)胞、對(duì)放化療抵制,以及侵襲轉(zhuǎn)移的能力的分子機(jī)制。 Al-Hajj等[2]于2003年首先在人乳癌組織中發(fā)現(xiàn)并分離出乳癌干細(xì)胞，檢測(cè)ESA+/CD44+/CD24-/low標(biāo)志物的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)帶有這種表型的細(xì)胞具有高度的成瘤性，瘤細(xì)胞接種小鼠后僅需200個(gè)帶有這種分子標(biāo)記的細(xì)胞或1 000個(gè)細(xì)胞表型CD44+/CD24-/low的細(xì)胞，不論是來(lái)自原發(fā)灶還是胸膜滲出液都會(huì)生成腫瘤。相反，未篩選的瘤細(xì)胞則需要5 000個(gè)才能形成小鼠腫瘤灶，而且接種到小鼠體內(nèi)的初始細(xì)胞保留了細(xì)胞表型的異質(zhì)性。Ginestier等[3]報(bào)道ALDH+可被用來(lái)分離、收集正常乳腺上皮的干細(xì)胞和乳癌干細(xì)胞。取自人乳腺的ALDH+的細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi)后能形成腫瘤并可傳代，反之,ALDH-的細(xì)胞則沒有這些能力。Ginestier等[3]在2007年報(bào)道由ALDH1+細(xì)胞生成的腫瘤具有和原發(fā)腫瘤相似的細(xì)胞表型異質(zhì)性，腫瘤的大小和潛在特性都與接種的這些細(xì)胞數(shù)量相關(guān)。由ALDH+聯(lián)合CD44+/CD24-/low的細(xì)胞表型特征來(lái)富集的腫瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的成瘤能力，20個(gè)就能長(zhǎng)成腫瘤體。因而，ALDH+和CD44+/CD24-/low標(biāo)志物被用來(lái)評(píng)估乳癌細(xì)胞的致瘤性[1]。

2通過(guò)癌細(xì)胞表皮間質(zhì)化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)和MET重塑侵襲分子，BCSCs相關(guān)干性因子促進(jìn)了腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移

除了CD44的陽(yáng)性表達(dá)，與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)的因素還包括BCSCs 的其他相關(guān)基因如OCT4、Slug、Snail、Sox1和Twist1等不同程度的過(guò)表達(dá)。腫瘤組織中像CSCs樣表達(dá)OCT4基因的細(xì)胞只占整個(gè)腫瘤細(xì)胞的很少一部分。OCT4是POU家族眾多轉(zhuǎn)錄因子中的一個(gè)，在胚胎肝細(xì)胞中維持多能、增殖(像自我更新)的作用。正常乳腺組織的OCT4的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用誘發(fā)腫瘤和侵襲能力的細(xì)胞系產(chǎn)生。臨床研究表明與級(jí)別低、OCT4表達(dá)水平低的腫瘤相比，CSCs分子OCT4過(guò)表達(dá)與病情進(jìn)一步惡化、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和生存期更短有密切關(guān)系。轉(zhuǎn)錄因子Twist1具有螺旋-環(huán)-螺旋基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，文獻(xiàn)報(bào)道它對(duì)腫瘤細(xì)胞血液播散和轉(zhuǎn)移有強(qiáng)大的促進(jìn)作用，當(dāng)然也為臨床研究、有效的干預(yù)治療提供了理想的標(biāo)靶。Twist1能促使細(xì)胞的EMT，能使癌細(xì)胞之間失去細(xì)胞黏附分子和腫瘤細(xì)胞遷徙、轉(zhuǎn)移[4]。對(duì)于上皮惡性腫瘤來(lái)說(shuō)，EMT是癌細(xì)胞血液播散的核心環(huán)節(jié)，同時(shí)認(rèn)為它有助于CSCs侵襲分子表型的形成。尤其是EMT過(guò)程致使癌細(xì)胞通過(guò)喪失細(xì)胞極性和黏附能力自原發(fā)灶脫落，從而促進(jìn)了癌細(xì)胞的遷徙[5]。進(jìn)一步研究闡明了Twist 1促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制和對(duì)它的功能調(diào)節(jié)物的識(shí)別有助于制訂抑制EMT和腫瘤轉(zhuǎn)移的治療新方案[6]。乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis，LNM)表明淋巴結(jié)內(nèi)存在侵襲力強(qiáng)的癌細(xì)胞，而且其EMT調(diào)節(jié)因子的表達(dá)水平上調(diào)[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞峁┑淖C據(jù)進(jìn)一步解釋了原發(fā)腫瘤具有促使腫瘤細(xì)胞播散和生長(zhǎng)因子表達(dá)水平上調(diào)的功能。

3乳癌干細(xì)胞維持自我更新的分子機(jī)制

腫瘤內(nèi)的BCSCs具有自我更新、分化潛能和多種表型。通過(guò)幾種信號(hào)通路如Notch、Hedgehog 和 Wnt 來(lái)調(diào)節(jié)干細(xì)胞的自我更新能力。此外，核心轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)了乳癌干細(xì)胞多個(gè)基因比如核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(NF-κB)、 c-Jun、 叉頭樣蛋白Dach1和 CDK 抑制子 p21CIP1[8-10]。經(jīng)過(guò)Wnt途徑的自分泌，AKT磷酸化后有活性的GSK3β已被發(fā)現(xiàn)能調(diào)節(jié)和維持BCSCs的自我更新能力。文獻(xiàn)報(bào)道鼠系BCSCs可能源于大鼠轉(zhuǎn)化的CD44/CD24+HMECs 和母系分化的上皮細(xì)胞。已有共識(shí)的是白細(xì)胞介素(IL)-6能促進(jìn)混合腫瘤細(xì)胞群中的乳癌干細(xì)胞的快速形成[11]，表明具有在兩種細(xì)胞群之間發(fā)生塑性變化能力的自分泌細(xì)胞因子參與了信號(hào)傳導(dǎo)通路調(diào)控。BCSCs的自我更新和細(xì)胞信號(hào)通路變化與產(chǎn)生耐藥性有關(guān)，這些通路包括Notch,Wnt,Hedgehog及人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)，如Notch1的過(guò)表達(dá)與BCSCs對(duì)化療耐藥和抵制放療有關(guān)。Survivin表達(dá)量的增多下調(diào)了線粒體的多個(gè)控制節(jié)點(diǎn)，增加了基因的不穩(wěn)定性和抑制了放化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)是正常細(xì)胞和CSCs自我更新的必需成分，也是Notch1誘導(dǎo)乳腺腫瘤發(fā)生不可或缺的蛋白質(zhì)，它通過(guò)抑制負(fù)性調(diào)節(jié)子Numb的表達(dá)提高了Notch1 的活性。由于Cyclin D1也是Wnt,Stat3,β-鏈蛋白(β-catenin)和 NF-κB 信號(hào)傳導(dǎo)通路的下游標(biāo)靶,因而也是調(diào)控干細(xì)胞自我更新和擴(kuò)增的重要靶點(diǎn)[12]。對(duì)于CSCs，盡管放療是治療的主要方式之一，但有文獻(xiàn)表明它能增加小鼠移植瘤內(nèi)CD44+/CD24-/low表型陽(yáng)性的細(xì)胞群[13]，不過(guò)其機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

4乳癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)對(duì)診斷治療及預(yù)后判斷的意義

乳癌患者第1次手術(shù)后，在系統(tǒng)性治療和放化療方面取得的進(jìn)展已經(jīng)大大減少了患者腋窩淋巴結(jié)中殘留癌灶復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)率已經(jīng)從1977年美國(guó)乳腺和腸道外科輔助治療計(jì)劃B-04(NSABP B-04) 報(bào)道的38%降到了2010年美國(guó)外科腫瘤學(xué)會(huì)(ACoSOG)Z11報(bào)道的3%[14]，幾乎很少有局部復(fù)發(fā)。近年發(fā)現(xiàn)乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源不是以CK為分子標(biāo)志癌細(xì)胞，而是對(duì)放化療抵抗、能夠產(chǎn)生新的癌細(xì)胞和維持癌生長(zhǎng)、有自我更新能力的BCSCs。臨床上，識(shí)別出已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤只是最粗淺的判斷。文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為擁有特異分子的腫瘤細(xì)胞使缺乏免疫力的宿主無(wú)法預(yù)防它向乳外器官轉(zhuǎn)移。盡管腫瘤的分子結(jié)構(gòu)利于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及在遠(yuǎn)處器官增殖，但Gangi等[15]研究表明對(duì)遠(yuǎn)隔器官的致命轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)來(lái)說(shuō)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不是必定會(huì)出現(xiàn)的，而且早期脫落的細(xì)胞不夠轉(zhuǎn)移的細(xì)胞數(shù)量。雖然低齡、大體積腫瘤、臨床高級(jí)別和淋巴血管侵犯能預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，但通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)雌孕激素受體(ER)及HER2/neu去判斷的腫瘤亞型的方法無(wú)法單獨(dú)用來(lái)預(yù)測(cè)的淋巴結(jié)是否陽(yáng)性，因而需要作特殊檢測(cè)。而通過(guò)檢測(cè)基因表達(dá)劃分的乳癌實(shí)際上的亞型已被用于預(yù)測(cè)乳癌的預(yù)后。免疫組織化學(xué)僅僅提供了一個(gè)不太精確的、接近的乳癌真正分型，而且研究人員使用的Marker-3 分子檢測(cè)標(biāo)志物比不上那種樣本量更大的標(biāo)志物檢測(cè)板，這種方法檢測(cè)的抗原包括表皮生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞角質(zhì)素和Ki67等。

雖然很多研究者特別關(guān)注三陰性的乳腺癌檢測(cè)新的手段，但免疫組織化學(xué)對(duì)該型劃分級(jí)別還是合理的[16]。對(duì)于明顯異質(zhì)性的腫瘤，必須要有一個(gè)明確的定義和其他的腫瘤標(biāo)志物去探索基底型乳癌預(yù)后差的原因?；颊哳A(yù)后差的原因盡管與之前的研究吻合，但三陰性的乳腺癌的后果與淋巴結(jié)的高轉(zhuǎn)移率相關(guān)性不高。有文獻(xiàn)認(rèn)為與激素敏感型乳腺體癌相比，基底型實(shí)際上更少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。這些腫瘤亞型的細(xì)胞顯然具有播散至乳外器官生長(zhǎng)的分子構(gòu)造。腋窩淋巴結(jié)的生長(zhǎng)狀態(tài)是預(yù)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)和致死率的可靠標(biāo)志之一。目前腫瘤分子學(xué)進(jìn)展很快，它的致瘤機(jī)制正在探索，但要獲得腫瘤和宿主通過(guò)其他方式相互影響的知識(shí)，仍有很多研究工作要做。盡管理論還不完善，腋窩淋巴結(jié)在機(jī)體內(nèi)仍然具有生物學(xué)上的重要意義，能夠判斷腫瘤細(xì)胞是否已經(jīng)到達(dá)了血液循環(huán)，是否擁有轉(zhuǎn)移到乳房以外的器官生長(zhǎng)、增殖分子機(jī)制。主要的問題是當(dāng)腋窩淋巴結(jié)內(nèi)的腫瘤細(xì)胞能被識(shí)別時(shí)，瘤細(xì)胞很可能已經(jīng)進(jìn)入了血液循環(huán)系統(tǒng)，這是因?yàn)榱馨徒Y(jié)的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)適合接受反流淋巴液中的小碎片。人體為了靜脈系統(tǒng)維持低壓力避免水腫通過(guò)淋巴管道分流將瘤細(xì)胞直接平衡轉(zhuǎn)送至小靜脈。血液檢測(cè)腫瘤細(xì)胞分子甚至可以在淋巴結(jié)無(wú)腫瘤生長(zhǎng)情況下提供血源性播散直接的依據(jù)。雖然循環(huán)血中的腫瘤細(xì)胞具有一些特征，但仍需要去改善檢測(cè)手段的敏感性和實(shí)用性。進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞也會(huì)受到挑戰(zhàn)[17]，因?yàn)槟[瘤要在遠(yuǎn)處器官生長(zhǎng)必須具有特殊的侵襲結(jié)構(gòu)和相適應(yīng)的宿主微環(huán)境。腋窩淋巴結(jié)中的大轉(zhuǎn)移灶提示僅通過(guò)檢測(cè)分析乳癌原發(fā)灶難以知曉腫瘤和宿主之間的相互作用。針對(duì)該問題，多基因檢測(cè)分子標(biāo)志物取得了進(jìn)展，尤其是在檢測(cè)雌激素受體陽(yáng)性的腫瘤，以及通過(guò)常規(guī)定量檢測(cè)生物分子表達(dá)的腫瘤細(xì)胞亞群方面，這些細(xì)胞是由原發(fā)灶導(dǎo)致的侵襲和轉(zhuǎn)移而來(lái)的腫瘤亞細(xì)胞群。然而，現(xiàn)在還沒有特異性技術(shù)去可靠推測(cè)哪種個(gè)體會(huì)有腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在可能性。雖然腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供了關(guān)于腫瘤播散和與宿主間相互作用的有價(jià)值的生物信息，但這些仍不能作為腫瘤轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志[18-19]。進(jìn)一步說(shuō)，根據(jù)陽(yáng)性前哨淋巴結(jié)的生物學(xué)特征去研究判斷具有局部復(fù)發(fā)的高危因素的患者是有價(jià)值的[20]。因而，調(diào)控 LNM 的因子可以作為原發(fā)性乳腺腫瘤具有潛在的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的替代性標(biāo)志物。針對(duì)識(shí)別血源性播散和有助于腫瘤乳外生長(zhǎng)的宿主-腫瘤的相互作用，個(gè)性化的腋窩淋巴結(jié)活檢仍是非常有益的措施。目前腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物已大量嘗試性地用于惡性腫瘤的早期診斷，在治療后監(jiān)測(cè)病情的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生抵制的情況[21]。

5乳癌干細(xì)胞對(duì)放化療的抵制

放療可能耗竭了三陰性的BCSCs[孕激素受體(PR-),ER-HER2-]腫瘤群，說(shuō)明對(duì)放療產(chǎn)生抵抗不是BCSCs的固有特征，提示放療對(duì)腫瘤分子表型具有作用。通過(guò)闡明放化療影響CSCs存活的分子機(jī)制可能為治療乳癌找到新的靶點(diǎn)。CSCs被認(rèn)為是唯一的生成腫瘤且可維持生長(zhǎng)，在一些模型中CSCs造成了腫瘤的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移。文獻(xiàn)報(bào)道在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，BCSCs扮演了重要角色，它促進(jìn)了腫瘤的侵襲、遷徙及基因過(guò)表達(dá)促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移。暗示BCSCs對(duì)化療的抵抗可能與腫瘤轉(zhuǎn)移灶形成有關(guān)。乳癌標(biāo)本中ALDH+的表達(dá)明顯與腫瘤的級(jí)別、轉(zhuǎn)移、階段和生存率下降有關(guān)[22-23]。由于BCSCs的標(biāo)志物ALDH+主要亞型是同型ALDH1A3，因而基因表達(dá)的定量檢測(cè)可能是更好的預(yù)后指標(biāo)。抗炎藥物雷帕米星是IL-8受體CXCR1的拮抗劑，減少了BCSCs的數(shù)量，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞群的凋亡，減少了小鼠模型中的轉(zhuǎn)移灶[24]，說(shuō)明阻斷微環(huán)境中信號(hào)傳導(dǎo)可能有助于根除BCSCs。臨床上，對(duì)于前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性、TNM分期T1～T2的原發(fā)性乳腺癌患者，腋窩淋巴結(jié)的放射治療可以減少腫瘤所致的致死率[25]。

6展望

盡管乳腺癌的治療效果較十幾年前有了很大的改善，然而仍有一部分接受綜合治療的患者預(yù)后差，難以根除的CSCs導(dǎo)致的癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處器官的早期轉(zhuǎn)移和對(duì)放化療產(chǎn)生的抵抗仍為主要原因之一，尤其是對(duì)于三陰性(ER-/PR-/HER2-)的乳癌患者。因此，發(fā)現(xiàn)更靈敏、更具特異性的檢測(cè)手段去提高早期微轉(zhuǎn)移的正確診斷率對(duì)外科臨床醫(yī)師選擇合適的手術(shù)方式、改善患者的療效和生存率具有重要意義。尤其是從分子調(diào)控機(jī)制上研究早期識(shí)別CSCs以阻斷腫瘤的早期轉(zhuǎn)移和尋找新的體外負(fù)載、干擾措施影響該細(xì)胞的永生化，促使它對(duì)微環(huán)境改變更敏感，從而易于凋亡和易被臨床治療手段消除。此外，通過(guò)從分子機(jī)制上施加的外部干預(yù)可削弱腫瘤的促細(xì)胞侵襲、破壞能力，可實(shí)現(xiàn)機(jī)體與其長(zhǎng)期伴生的可能性。

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doi:·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.15.036

*基金項(xiàng)目：重慶市科技計(jì)劃項(xiàng)目科研基金(CSTC2011JJA10038)。

作者簡(jiǎn)介：周健(1986-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事乳腺腫瘤治療研究。 △通訊作者，E-mail:674079699@qq.com。

[中圖分類號(hào)]R730.5

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)15-2137-03

(收稿日期：2015-11-22修回日期：2016-01-25)