●黎年初

質(zhì)子泵抑制劑抗胃癌的研究進(jìn)展

●黎年初

胃癌是指發(fā)生在患者胃粘膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤。近幾年，隨著社會經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，人們生活水平不斷提高，胃癌的發(fā)病率日趨增長，嚴(yán)重危害患者的身心健康。其中質(zhì)子泵抑制劑作為治療幽門螺桿菌的有效藥物，可有效防止胃癌細(xì)胞的擴(kuò)散，穩(wěn)定患者病情狀況。因此本文對質(zhì)子泵抑制劑治療胃癌進(jìn)行綜述，分析質(zhì)子泵抑制劑的作用以及安全性。

質(zhì)子泵抑制劑；胃癌；臨床作用

胃癌早期癥狀無明顯特征性，主要表現(xiàn)為上腹部不適，與胃炎和胃潰瘍癥狀相似，容易造成誤診和漏診[1]。等到晚期后，患者可能出現(xiàn)持續(xù)性劇烈疼痛，疼痛感可能牽連至腰背部位，對患者正常生活以及工作產(chǎn)生較大影響。臨床上主要采取化療以及手術(shù)的方式進(jìn)行治療，其中化療采用的質(zhì)子泵抑制劑雖然可以控制患者病情，延長患者生存周期，但是長期治療會產(chǎn)生耐藥性以及毒性作用[2-3]。如何選擇療效確切且安全性高的藥物成為醫(yī)療界關(guān)注的重點(diǎn)，本文對此進(jìn)行綜述，為胃癌患者后期治療提供基礎(chǔ)依據(jù)和參考。

1 質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑用于治療酸性相關(guān)的疾病，在臨床上應(yīng)用范圍較廣，且取得過較好的治療效果[4]。其屬于H+/K+-ATP酶抑制劑，具有較強(qiáng)的抗酸作用，持續(xù)作用時間較長。在胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換時，發(fā)揮出阻斷作用，與其他抗胃酸拮抗劑相比，具有起效迅速、夜間抗酸作用強(qiáng)以及時間長等特點(diǎn)[5-6]。由于質(zhì)子泵抑制劑屬于弱堿性藥物，聚集在酸性環(huán)境中，比如pH較低的胃壁組織內(nèi)。在胃腔質(zhì)子泵表面的濃度高于血液中，所以質(zhì)子泵具有一定的選擇性。同時可能刺激吡啶基團(tuán)，形成次磺酸與亞磺酰胺，其具有較高的嗜硫活性，可以與不同的ATP酶中半胱氨酸合成穩(wěn)定的二硫化物，發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用。

2 質(zhì)子泵抑制劑抗胃癌作用

（1）選擇性抑制胃癌細(xì)胞增殖。質(zhì)子泵抑制劑需要在酸性環(huán)境中被激活，在培養(yǎng)基中PPZ可以在胃癌細(xì)胞株SGC7901、BGC823以及胃腺癌細(xì)胞株上發(fā)揮作用，經(jīng)過WST-8顯示出PPZ對三株細(xì)胞均可產(chǎn)生劑量依賴的細(xì)胞毒性作用[7-8]。在具有pH緩沖的培養(yǎng)基中，高劑量PPZ對胃癌細(xì)胞產(chǎn)生的活性能力明顯降低。（2）選擇性誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞死亡。有報(bào)道顯示[9]，利用膜聯(lián)蛋白V-異硫氰酸熒光素與碘化吡啶雙染法觀察SGC7901采取低劑量PPZ后，細(xì)胞死亡率是未采取PPZ的兩倍左右，但是高劑量對GES-1無明顯作用。有專家提出，在正常胃粘膜細(xì)胞株以及胃癌細(xì)胞MKN-45上分別采用PPZ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MKN-45中胱天蛋白酶-3表達(dá)水平減少，其活化能力提高，但正常胃黏膜細(xì)胞株無明顯變化，說明PPZ可選擇性的誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞死亡，不影響正常胃黏膜細(xì)胞。（3）抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。據(jù)報(bào)道顯示，耐阿霉素的SGC7901胃癌細(xì)胞株比其他細(xì)胞株產(chǎn)生更多的遷移能力，且在上皮間質(zhì)發(fā)生反應(yīng)[10-11]。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)與其Wnt/β聯(lián)蛋白信號受到刺激有關(guān)。PPZ在耐阿霉素的胃癌細(xì)胞株上發(fā)揮作用，明顯阻止其侵襲以及遷移功能，同時上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化能力被逆轉(zhuǎn)。（4）敏感性。由于胃癌病程較長，患者需要長期用藥，所以藥物的耐藥性成為醫(yī)療界關(guān)注的重點(diǎn)。曾有報(bào)道顯示[12-13]，專家采用20ug/mL劑量的PPZ進(jìn)行試驗(yàn)，比較阿霉素以及耐阿霉素在SGC7901中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿霉素釋放指數(shù)降低，細(xì)胞內(nèi)阿霉素濃度逐漸升高，導(dǎo)致細(xì)胞活性降低，耐藥指數(shù)明顯下降，細(xì)胞內(nèi)的pH值降低，出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)跨膜梯度。有相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過改變腫瘤大小發(fā)現(xiàn)，治療胃癌小鼠模型采取PPZ結(jié)合阿霉素與僅采取阿霉素中，聯(lián)合組具有較強(qiáng)的抗癌能力，且產(chǎn)生的細(xì)胞毒性較低。其中逆轉(zhuǎn)跨膜pH值梯度在腫瘤細(xì)胞耐藥性中具有一定作用，腫瘤細(xì)胞外酸性環(huán)境可降低弱堿性藥物的作用，使藥物質(zhì)子化停滯在細(xì)胞外部，進(jìn)入細(xì)胞后明顯降低藥效[14]。但是逆轉(zhuǎn)跨膜pH值梯度可以使弱堿性藥物進(jìn)入病灶后發(fā)揮出更強(qiáng)的效果，提高細(xì)胞毒性作用。在酸性環(huán)境中仍然增加其抗癌活性。有專家提出[15-16]，PPZ結(jié)合耐阿霉素進(jìn)行治療，可明顯減少藥物的敏感性，對跨膜pH值梯度產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)反應(yīng)，提高胃癌細(xì)胞對耐阿霉素的敏感能力。同樣PPZ在SGC7901中顯示出劑量依賴性，從而改變pH值梯度[17]。

3 安全性

質(zhì)子泵抑制劑在短期用藥中，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)有胃腸不適以及頭疼等癥狀；而長期用藥可能影響機(jī)體中鐵、鈣以及維生素B12的代謝與吸收能力，與質(zhì)子泵抑制劑造成的胃酸過多、低鎂血癥有一定關(guān)聯(lián)性?；颊呷糸L期大劑量使用質(zhì)子泵抑制劑會提高胃癌或者結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性。其中胃泌素水平提高屬于腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)性機(jī)制。胃泌素屬于刺激性激素，具有使胃酸分泌過多，加速細(xì)胞生長的作用。當(dāng)患者體內(nèi)胃酸分泌被阻止時，pH變化可能會使胃泌素受到刺激，產(chǎn)生分泌反應(yīng)，從而引起胃酸產(chǎn)生過多。但是在臨床上質(zhì)子泵抑制劑經(jīng)過安全檢測后上市，具有一定的安全性以及耐藥性。

4 總結(jié)

質(zhì)子泵抑制劑即使在惡劣的環(huán)境中仍然可以有效阻止腫瘤細(xì)胞生長。在酸性環(huán)境中具有轉(zhuǎn)變成活性藥物的能力，提高化療藥物的敏感性，增強(qiáng)化療效果以及安全性。根據(jù)患者具體病情選擇療效確切的質(zhì)子泵抑制劑，可有效改善患者的病情狀況，提高其生存質(zhì)量。

（作者單位：南寧市第九人民醫(yī)院）

[1]張國新.質(zhì)子泵抑制劑在幽門螺桿菌根除中的作用[J].中華消化雜志,2016,36(2):137-138.

[2]謝啟平,方衛(wèi)平,嚴(yán)冬海等.整腸生+標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療序貫療法對幽門螺桿菌陽性消化性潰瘍的療效觀察[J].浙江醫(yī)學(xué),2014,36(17):1490-1492.

[3]范昭豪,鄧亮,鐘永煜等.中長期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑與胃癌及癌前病變的相關(guān)性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2014,30(3):469-471.

[4]朱國琴,孫為豪.質(zhì)子泵抑制劑在胃癌治療中的作用及機(jī)制[J].國際消化病雜志,2016,36(4):214-217.

[5]章國良,孫元水.質(zhì)子泵抑制劑與胃癌風(fēng)險(xiǎn)性病理生理機(jī)制及臨床研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)師雜志,2016,18(8):1268-1271.

[6]金穎,陳易,徐華等.質(zhì)子泵抑制劑對血清PGⅠ、PGⅡ、G-17診斷胃癌的影響[J].黑龍江醫(yī)藥科學(xué),2015,38(6):159-160.

[7]劉瑩,蔣敦科.質(zhì)子泵抑制藥物中長期使用對胃癌及癌前病變發(fā)病的影響[J].實(shí)用癌癥雜志,2015,30(8):1212-1214.

[8]施正杰,江曉肖,陳達(dá)偉等.預(yù)先使用質(zhì)子泵抑制劑對幽門螺桿菌根除率的影響[J].浙江醫(yī)學(xué),2015,37(22):1851-1853.

[9]時強(qiáng),徐美東,鐘蕓詩等.口服質(zhì)子泵抑制劑后內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療胃癌前病變一例[J].中華胃腸外科雜志,2014,17(3):293.

[10]楊東茹,羅錦強(qiáng),張瑞群等.延長奧美拉唑治療時間對兒童幽門螺桿菌根除率的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2015,31(14):2409-2410.

[11]韋琪.胃癌與幽門螺桿菌感染相關(guān)性分析[J].中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2016,8(17):106-108.

[12]李艷華,龐峰,張然等.幽門螺桿菌對左氧氟沙星耐藥的研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2015,19(7):1231-1233.

[13]孫雪龍.莫西沙星三聯(lián)療法根除幽門螺旋桿菌補(bǔ)救治療的療效分析[J].中國初級衛(wèi)生保健,2014,28(10):112-113.

[14]高明生,陳擁軍.質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析[J].中國全科醫(yī)學(xué),2015,18(20):2448-2450.

[15]史蕓,江月萍.鋁碳酸鎂聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流性咳嗽的臨床觀察[J].中華內(nèi)科雜志,2014,53(5):403-404.

[16]馬慧敏,李一帆,汪燕燕等.莫沙必利聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流病的Meta分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(5):384-387.

[17]李艷春.鋁碳酸鎂聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流性咳嗽的效果分析[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2016,10(10):143-144.

[18]趙遼遼,陳晶,杜雅菊等.阿司匹林及氯比格雷相關(guān)胃損傷治療新進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2016,25(4):461-464.

[19]陳穎,劉建生,陳勝良等.質(zhì)子泵抑制劑治療對胃食管反流病患者胃黏膜組織學(xué)變化的影響[J].胃腸病學(xué),2015,20(12):717-721.

[20]楊芳,柳玉強(qiáng),高慶劍等.抗焦慮藥聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流病80例[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2015,44(4):487-488.