信豐智，范建高

歐洲非酒精性脂肪性肝病診療指南簡介

信豐智，范建高

非酒精性脂肪性肝??；非酒精性脂肪性肝炎；診斷；治療；指南

2016年4月歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)正式發(fā)布?xì)W盟國家首部非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）診療指南，與以往指南的制定專家和機(jī)構(gòu)都是來自消化病學(xué)會(huì)和肝臟病學(xué)會(huì)不同，該指南由歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）、歐洲糖尿病學(xué)會(huì)（EASD）和歐洲肥胖學(xué)會(huì)（EASO）聯(lián)合制定［1］。此外，該指南將NAFLD定義為與胰島素抵抗相關(guān)的肝臟脂肪過度蓄積，表現(xiàn)為肝活檢脂肪變累及5%以上肝細(xì)胞或1H-磁共振質(zhì)譜分析（1H-MRS）肝臟脂肪含量大于5.6%；將男性日均飲用乙醇量小于30克（女性為20克）定義為“非酒精性”；將NAFLD疾病譜分為非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、NASH和肝細(xì)胞癌。與既往所有指南強(qiáng)調(diào)NAFLD活動(dòng)性積分（NAS）的重要性不同，該指南首次提出采用肝脂肪變、活動(dòng)度和纖維化（steatosis，activity，and fibrosis score，SAF）積分評(píng)估NAFLD患者肝活檢組織學(xué)［2］。該指南認(rèn)為NAFL不僅包括單純性肝脂肪變、還包括肝脂肪變合并輕度小葉內(nèi)炎癥或合并輕度氣球樣變，而NASH診斷必須同時(shí)存在肝脂肪變、小葉內(nèi)炎癥和氣球樣變，進(jìn)而根據(jù)肝纖維化程度分為早期NASH（F0，F(xiàn)1）、纖維化性NASH （F2，F(xiàn)3）和NASH肝硬化（F4）。

該指南對(duì)NAFLD的篩查、診斷、治療和隨訪所提出的推薦意見是在EASL2009年NAFLD專題研討會(huì)紀(jì)要的基礎(chǔ)上［3］，參考了截止2015年4月的最新研究結(jié)果，根據(jù)證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度以及地方法規(guī)等綜合制定，反映了NAFLD診療領(lǐng)域的新進(jìn)展、新技術(shù)和新理念。本文將其所有推薦意見翻譯如下。

［1］合并胰島素抵抗和/或代謝危險(xiǎn)因素（如肥胖或代謝綜合征）患者，需要通過評(píng)估肝臟是否有過度脂肪沉積，從而判斷是否存在NAFLD（A1）。

［2］對(duì)于脂肪性肝炎患者需要評(píng)估是否存在繼發(fā)性NAFLD，包括詳細(xì)的酒精攝入情況調(diào)查。應(yīng)當(dāng)重視中等程度的酒精攝入與代謝風(fēng)險(xiǎn)因素在脂肪肝發(fā)病中的交互作用（A1）。

［3］其它慢性肝臟疾病患者合并NAFLD可能會(huì)導(dǎo)致更為嚴(yán)重的肝臟損傷（B1）。

［4］所有脂肪性肝炎患者除檢測肝酶譜外，均應(yīng)篩查代謝綜合征。鑒于NAFLD是不明原因肝酶異常的主要病因，所有肝酶持續(xù)異常患者都應(yīng)篩查NAFLD（A1）。

［5］對(duì)于肥胖和/或代謝綜合征患者，均應(yīng)通過肝酶和/或超聲波篩查NAFLD。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群（年齡＞50歲、2型糖尿病、代謝綜合征）應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估有無進(jìn)展性肝臟疾?。ɡ缋w維化性NASH）（A2）。

［6］鑒于不健康的生活方式在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，飲食及運(yùn)動(dòng)習(xí)慣調(diào)查是NAFLD篩查的重要組成部分（A1）。

［7］PNPLA3 I148M和TM6SF2E167K變異與胰島素抵抗和代謝綜合征并不相關(guān)，此類變異者的NAFLD可能具有更高的肝臟脂肪含量及NASH患病風(fēng)險(xiǎn)?；蚍中涂捎糜谔囟ɑ颊呋蚺R床研究，但不推薦作為常規(guī)檢測（B2）。

［8］影像學(xué)診斷NAFLD首選腹部超聲波檢查，因其可提供額外的診斷信息（A1）。

［9］當(dāng)無法獲得影像學(xué)診斷結(jié)果時(shí)（例如大型流行病學(xué)調(diào)查），血清標(biāo)志物和相關(guān)指數(shù)是可以接受的診斷肝脂肪變的替代方法（B2）。

［10］1H-MRS是惟一可以準(zhǔn)確評(píng)估肝臟脂肪含量的無創(chuàng)手段，可用于臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究，但因其價(jià)格昂貴，不推薦用于日常臨床診療（A1）。

［11］肝活檢組織學(xué)診斷NASH的依據(jù)是肝細(xì)胞脂肪變合并氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥（A1）。

［12］血清生物標(biāo)記物和NAFLD肝纖維化積分及瞬時(shí)彈性檢測可以用于進(jìn)展期肝纖維化/肝硬化低危險(xiǎn)人群的無創(chuàng)診斷（A2），聯(lián)合使用這些無創(chuàng)措施可以提高診斷的準(zhǔn)確性并減少診斷性肝活檢的數(shù)量（B2）。

［13］臨床上可以通過血清生物標(biāo)記物/評(píng)分系統(tǒng)和瞬時(shí)彈性聯(lián)合檢測監(jiān)測肝纖維化進(jìn)展，但其準(zhǔn)確性有待于進(jìn)一步研究證實(shí)（C2）。

［14］通過生物標(biāo)記物和/或評(píng)分系統(tǒng)與瞬時(shí)彈性檢測的不同組合判斷進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化的準(zhǔn)確性較低，需要進(jìn)一步進(jìn)行肝活檢組織學(xué)檢查證實(shí)（B2）。

［15］對(duì)于肝臟疾病進(jìn)展快的高危患者，隨訪監(jiān)測方法必須包括至少五年一次再次肝活檢（C2）。

［16］瞬時(shí)彈性測定、聲脈沖輻射力成像技術(shù)（ARFI）以及血清生物標(biāo)志物有助于預(yù)測兒童肝纖維化和減少肝活檢的需求（B2）。

［17］胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法（HOMA-IR）是評(píng)估無糖尿病人群胰島素抵抗的替代方法，如果已有合適的參考值范圍則可被推薦用于臨床（A1）。

［18］對(duì)于合并有代謝危險(xiǎn)因素的人群，HOMA-IR對(duì)NAFLD診斷的幫助作用有限。對(duì)于不明原因的脂肪肝個(gè)體，例如肝超聲診斷脂肪肝但患者體質(zhì)量正常，HOMA-IR能夠證實(shí)胰島素敏感性的改變，因而有助于IR相關(guān)NAFLD的診斷（B2）。

［19］隨訪期間，HOMA-IR有助于評(píng)估特定病例NASH或肝纖維化的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，體質(zhì)量下降的同時(shí)伴有HOMA-IR改善預(yù)示代謝性危險(xiǎn)因素改善，這對(duì)NAFLD的病情改善有利（C2）。

［20］肥胖是IR相關(guān)NAFLD的主要表現(xiàn)和疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，因此需加強(qiáng)對(duì)肥胖患者的隨訪（A1）。

［21］雖然大多數(shù)瘦人NAFLD較超重的NAFLD患者代謝紊亂輕，但其也存在IR和體內(nèi)脂肪異常分布以及可能的疾病進(jìn)展，因此同樣需要隨訪（B2）。

［22］對(duì)于NAFLD患者，需要通過空腹或隨機(jī)血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）篩查糖尿?。ˋ1），對(duì)于糖尿病高危人群盡可能行標(biāo)準(zhǔn)75克葡萄糖口服糖耐量試驗(yàn)（OGTT，B1）。

［23］對(duì)于2型糖尿病患者，不管肝酶是否正常都需要證實(shí)有無NAFLD，因?yàn)樘悄虿∈歉尾∵M(jìn)展的高危因素（A2）。

［24］合并高血壓的NASH伴肝纖維化患者是疾病進(jìn)展的高危人群，故應(yīng)對(duì)此類患者密切隨訪（B1）。

［25］鑒于心血管事件是影響NAFLD患者預(yù)后的主要因素，所有NAFLD患者均應(yīng)進(jìn)行心血管系統(tǒng)篩查，至少應(yīng)做到對(duì)患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估（A1）。

［26］NAFLD是肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)因素，并且肝細(xì)胞癌可發(fā)生在尚未進(jìn)展至肝硬化的NAFLD患者，PNPLA3 rs738409 C＞G人群更易發(fā)生肝細(xì)胞癌。然而，目前就NAFLD患者肝細(xì)胞癌的篩查時(shí)期及其成本效益尚無推薦意見（B1）。

［27］提倡給NAFLD患者提供針對(duì)健康飲食和加強(qiáng)鍛煉的生活方式干預(yù)的課程教育（C2）。

［28］不伴有肝損傷或肝纖維化的NAFLD患者無需針對(duì)肝病的藥物治療，通常僅需通過飲食指導(dǎo)及體育鍛煉來減輕肝臟脂肪沉積（B2）。

［29］對(duì)于超重/肥胖NAFLD患者，建議減重7%～10%以實(shí)現(xiàn)肝酶復(fù)常及肝組織學(xué)改善（B1）。

［30］飲食指導(dǎo)應(yīng)兼顧限制能量攝入和避免NAFLD的促進(jìn)因素（如加工食品，高果糖添加食品），可根據(jù)地中海飲食結(jié)構(gòu)對(duì)營養(yǎng)素比例進(jìn)行調(diào)整（B1）。

［31］有氧訓(xùn)練及阻抗訓(xùn)練均可以降低肝臟脂肪含量，可根據(jù)患者嗜好以能夠長期堅(jiān)持為原則選擇訓(xùn)練方式（B2）。

［32］NASH患者，特別是肝纖維化分期≥F2的患者，應(yīng)接受藥物治療。對(duì)于病情較輕但疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)人群（如合并糖尿病、代謝綜合征、血清ALT持續(xù)升高、肝臟炎癥-壞死嚴(yán)重）也應(yīng)考慮藥物治療以阻止疾病進(jìn)展（B1）。

［33］至今尚無公認(rèn)的藥物可被推薦用于NASH的常規(guī)治療。吡格列酮（療效似乎可靠但僅限用于合并2型糖尿病患者）、維生素E（短期治療的耐受性和安全性較好）或兩者聯(lián)合可用于治療NASH（B2）。

［34］目前尚未明確藥物治療的最佳療程，對(duì)于ALT高于正常上限的患者，如果藥物治療6個(gè)月轉(zhuǎn)氨酶無明顯下降則應(yīng)停止治療；對(duì)于ALT正常人群，藥物治療的療程尚未明確（C2）。

［35］他汀類藥物可用于降低血液低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平并預(yù)防心血管事件發(fā)生，但并不促進(jìn)或改善肝臟疾病。同樣ω-3多不飽和脂肪酸可降低血清及肝臟脂質(zhì)水平，但尚無數(shù)據(jù)表明其對(duì)NASH改善有效（B1）。

［36］節(jié)制飲食和體育鍛煉可以減輕NAFLD兒童肝脂肪變和炎癥程度，但對(duì)肝纖維化的改善幫助不大。至今尚無藥物可以安全用于兒童NAFLD（B1）。

［37］治療肥胖和糖尿病的外科減肥手術(shù)可以減少肝臟脂肪沉積，并有可能延緩NASH進(jìn)展。前瞻性研究表明，外科減肥手術(shù)可以改善包括肝纖維化在內(nèi)NASH患者肝組織學(xué)表現(xiàn)（B1）。

［38］對(duì)于已經(jīng)發(fā)展至終末期肝病的NASH患者可以考慮肝臟移植手術(shù)。雖然移植術(shù)后心血管死亡率較高，但總體生存率與其他病因肝移植相似。建議對(duì)并發(fā)肝功能衰竭和/或肝細(xì)胞癌的NASH患者進(jìn)行肝臟移植手術(shù)（A1）。

［1］EuropeanAssociationfortheStudy of theLiver，European Association for the Study of Diabetes，European Association for theStudy ofObesity.ClinicalPracticeGuidelinesforthe management of non-alcoholic fatty liver disease.J Hepatol，2016，Epub［ahead of print］.

［2］Bedossa P，F(xiàn)LIP Pathology Consortium.Utility and appropriateness of the fatty liver inhibition of progression（FLIP）algorithm and steatosis，activity，and fibrosis（SAF）score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology，2014，60（2）：565-575.

［3］Ratziu V，Bellentani S，Cortez-Pinto H，et al.A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference.J Hepatol，2010，53（2）：372-384.

（收稿：2016-05-15）

（本文編輯：陳從新）

Fan Jiangao，E-mail:fanjiangao@gmail.com

Non-alcoholic fatty liver disease；Non-alcoholic steatohepatitis；Diagnosis；Therapy；Guidelines

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.038

200092上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

信豐智，男，23歲，碩士研究生xinfengzhi2011@163. com

范建高，E-mail：fattyliver2004@126.com

Brief introduction of European Clinical Practice Guidelines for the management of patients with non-alcoholic fatty liver diseasesXing Fengzhi，F(xiàn)an Jiangao.Department of Gastroenterology，Xinhua Hospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200092，China