超重、肥胖與男性不育相關(guān)研究進(jìn)展

焦瑞寶綜述，唐吉斌，姚余有審校

（1、銅陵市人民醫(yī)院檢驗科，安徽銅陵244009；2、安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽合肥230032）

·綜述·

超重、肥胖與男性不育相關(guān)研究進(jìn)展

焦瑞寶1綜述，唐吉斌1，姚余有2審校

（1、銅陵市人民醫(yī)院檢驗科，安徽銅陵244009；2、安徽醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，安徽合肥230032）

男性不育癥的病因很多，包括生殖道感染、精索靜脈曲張、先天性發(fā)育及染色體異常等等，近年來，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，超重、肥胖也是男性不育癥一個重要的病因。本文將從精液參數(shù)、性激素、胰島素抵抗等方面綜述肥胖對精子質(zhì)量的影響。

超重；肥胖；男性不育；體質(zhì)量指數(shù)；精子質(zhì)量

肥胖是由多種因素造成的慢性代謝性疾病之一，隨著現(xiàn)代人類的飲食結(jié)構(gòu)、生活方式和行為習(xí)慣等變化，在人群中成人超重率和肥胖率之和可達(dá)到26.2%～35.2%［1，2］。通常認(rèn)為肥胖是Ⅱ型糖尿病、高血壓病、心腦血管疾病等疾病的主要危險因素之一，但近年來有研究［3-5］發(fā)現(xiàn)：肥胖與男性不育癥也有重要的相關(guān)性，本文就肥胖與男性不育的關(guān)系進(jìn)行綜述，探討肥胖在男性不育癥中的作用。

1 肥胖及分級標(biāo)準(zhǔn)

當(dāng)攝入熱能多于機(jī)體消耗，致使體內(nèi)脂肪組織過多堆積而體重超過正常時稱為肥胖，常分為全身性肥胖和中心性肥胖。評價全身肥胖的指標(biāo)有體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI），中國BMI判斷標(biāo)準(zhǔn)可分為4組［6］：⑴消瘦組，BMI＜18.5kg/m2；⑵正常組，18.5～24kg/m2；⑶超重組，24～28kg/m2；⑷肥胖組，BMI≥28kg/m2；而國際上通常采用世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的BMI界限值，分別是25～30 kg/m2為超重，≥30kg/m2為肥胖［7］。中心性肥胖是指脂肪主要分布在腹部內(nèi)臟，又稱為內(nèi)臟性肥胖，評價中心性肥胖的常用指數(shù)有腰圍（waist circumference，WC），國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）推薦亞洲男性中心性肥胖的標(biāo)準(zhǔn)為腰圍≥90cm［8］。近年來，有作者報道評價中心性肥胖的參數(shù)還有腰臀比（waisthip ratio，WHR）、腰圍身高比（waist to height ratio，WHtR），腰圍是反映中心性肥胖更為方便的測量指標(biāo)［9］。

2 超重、肥胖與精液參數(shù)

2.1 精液常規(guī)參數(shù)肥胖可引起精液參數(shù)改變，伴隨著肥胖程度增加、BMI升高，精液參數(shù)可發(fā)生不同程度的改變。國內(nèi)外研究較多，結(jié)果也不盡相同。Hammiche F等［7］研究BMI與中心性肥胖和不育患者精子質(zhì)量關(guān)系發(fā)現(xiàn)，肥胖與精液體積、精子密度和總活動精子數(shù)成負(fù)相關(guān)；當(dāng)腰圍WC大于102cm時，腰圍與精子密度、精子總活動精子數(shù)呈負(fù)相關(guān)。Hajshafiha M等［10］也認(rèn)為，肥胖人群患少精子癥的可能性是正常BMI的3.5倍，與正常體重組比較，超重與肥胖組具有更低前向運動a級精子，超重組有更高的c級精子百分比。肖宇等［11］研究也認(rèn)為肥胖人群更容易伴隨著精液體積和活力的降低。Eisenberg ML等［12］從生育與環(huán)境的縱向調(diào)查（LIFE）中發(fā)現(xiàn)，BMI的增高與低精液量（＜1.5ml）、低精子密度（＜15M）、低精子總數(shù)（＜39M）成線性相關(guān)。在正常BMI中只有6%患者是少精癥，而肥胖組患者為17%為少精癥；腰圍（WC）與低精子密度、低精子總數(shù)成正相關(guān)，腰圍大于101.6cm男性患少精癥可能性增加7倍。肥胖組與正常BMI組比較，患低精子總數(shù)的可能性（OR）高出19倍。Chavarro JE等［13］研究卻認(rèn)為，與正常BMI組比較，超重組有前向運動精子總數(shù)顯著地增加。國內(nèi)成潔等［14，15］也認(rèn)為，超重組的精子活動率（%）、（a+b）級精子（%）、a級精子（%）、b級精子（%）均好于正常體重組；肖宇等［16］研究803例不育患者，研究結(jié)果顯示：正常體質(zhì)量組精液體積顯著大于其他各組。BMI＜24.0kg/m2的組精子總數(shù)明顯多于BMI≥24.0kg/m2的各組。以低體質(zhì)量組為參照，在正常組、超重組、肥胖組和重度肥胖組的精子總數(shù)也顯著減少，呈負(fù)相關(guān)；Chavarro JE等［13］還認(rèn)為只有當(dāng)BMI≥35kg/m2時，才會引起精子總數(shù)下降；朱宏等［17］研究認(rèn)為，與正常組相比，體重偏輕組、超重組及肥胖組的精子密度、活動率和正常形態(tài)精子百分率均降低，BMI與患者年齡、不育年限呈明顯正相關(guān)，與精子密度呈顯著負(fù)相關(guān)。La Vignera S等［18］認(rèn)為超重組、肥胖組與正常BMI組比較，具有更低（a+b）級前向運動百分率；肥胖組比超重組、正常BMI組更低正常形態(tài)百分率。精漿白細(xì)胞數(shù)、精液體積、精子濃度、精子總數(shù)等均沒有顯著性差異。Dupont C等［19］連續(xù)3年研究多中心330例男性不育患者的精液分析發(fā)現(xiàn)，肥胖組和超重組與正常BMI比較，精子活動率明顯下降；但正常形態(tài)率、精子總數(shù)比較沒有相關(guān)性；Martini AC等［20］進(jìn)行多變量因素分析顯示，BMI與精子總活率、快速前向運動率呈負(fù)相關(guān)，但正常體重組、超重組與肥胖組三組之間的精子密度、精漿睪酮水平等參數(shù)無顯著性差異。Hadjkacem Loukil L等［21］卻認(rèn)為超重、肥胖與精子質(zhì)量沒有直接關(guān)系。

2.2 精子DNA碎片化指數(shù)Dupont等［19］連續(xù)3年研究多中心330例男性不育患者的精子DNA碎片化指數(shù)檢測發(fā)現(xiàn)：與正常BMI組比較，肥胖患者具有更高的精子DNA損傷率，校正年齡與吸煙因素后肥胖組OR為4.2，超重組為1.2。再按照DNA碎片化指數(shù)分成三組，即＜14%，14%～29.9%和≥30%，與正常組比較，肥胖組OR為2.5，超重組為1.4，作者認(rèn)為氧化應(yīng)激可能是超重、肥胖引起男性不育的機(jī)制之一，甚至包括精子DNA損傷。Rybar等［22］根據(jù)精液參數(shù)的檢測結(jié)果將153例男性不育患者分為精液參數(shù)結(jié)果完全正常組和異常組（只要有一項異常就劃為異常組），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異常值組具有更高的精子DFI和HDS。Chavarro JE等［13］研究認(rèn)為，肥胖組與正常BMI比較具有更高的精子NDA損傷率。Hajshafiha M等［10］也認(rèn)為：肥胖者較正常體重者有更高的精子DNA損傷幾率。Eisenberg等［12］認(rèn)為BMI與WC與精子DNA碎片化指數(shù)無關(guān)，以及與精子密度、活率、活動率和正常形態(tài)率無明顯相關(guān)性。

3 肥胖與性激素

Chavarro JE等［13］發(fā)現(xiàn)：BMI與E2水平呈正相關(guān)，與總睪酮、性激素結(jié)合球蛋白呈負(fù)相關(guān)；當(dāng)BMI大于35kg/m2時，BMI與抑制素B、T/LH呈負(fù)相關(guān)；選擇精液分析完全正常組與精液分析有一項及以上異常組比較發(fā)現(xiàn)，精液分析異常組伴隨著BMI增高LH、FSH顯著地降低；Hofny ER等［23］研究42例肥胖生育組與80例肥胖不育組發(fā)現(xiàn)：與肥胖生育組比較，肥胖少精子癥患者具有更高的BMI、血清FSH、LH、E2、PRL和瘦素；BMI與異常精子形態(tài)率、血清LH和瘦素呈正相關(guān)，與精子密度、精子活動率、血清睪酮呈負(fù)相關(guān)；血清瘦素與患者年齡、異常精子形態(tài)率、血清FSH、LH、PRL呈正相關(guān)，與精子密度、精子活動率、血清睪酮呈負(fù)相關(guān)。La Vignera S等［18］研究認(rèn)為，與正常BMI組比較，超重組、肥胖組具有更高的E2、SHBG，血清LH、FSH和總睪酮水平無顯著性差異。肖向苑等［24］成年男性肥胖型與偏瘦型性激素水平發(fā)現(xiàn)，肥胖組的T、LH顯著低于偏瘦組和正常對照組，E2和PRL顯著高于偏瘦組和正常對照組。邵永等［25］研究中心性肥胖的男性腰臀比與性激素關(guān)系認(rèn)為，腰臀比與血清睪酮（T）、睪酮與黃體生成素比（T/LH）比值分別呈顯著負(fù)相關(guān)，與其他激素?zé)o相關(guān)性。腹性肥胖組男性性激素與正常體型男性組比較，T、T/ LH比值顯著降低。邵永等認(rèn)為腹腔內(nèi)的脂肪組織具有活躍內(nèi)分泌功能，可分泌各種脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素，這些脂肪因子可干擾機(jī)體的生殖內(nèi)分泌。朱宏等［17］研究認(rèn)為超重和肥胖組的血清T水平、T/E2及T/LH、血清Inhibin B及Inhibin B/FSH低于正常體重組。

4 肥胖與胰島素抵抗

肥胖患者可能存在不同程度的胰島素抵抗，肥胖患者除了減肥和運動外，減輕胰島素抵抗也是一種重要的方法，二甲雙胍是臨床常用的增加胰島素敏感性的藥物，二甲雙胍主要作用于肝臟和肌肉。方祥等［26］對營養(yǎng)性肥胖大鼠進(jìn)行動物實驗證實，二甲雙胍治療可提高營養(yǎng)性肥胖大鼠精子濃度、精子活動率和a+b級精子百分率等。意大利Morgante G等［27］采用二甲雙胍對具有代謝綜合征的少-弱-畸精子癥男性不育肥胖患者45例，進(jìn)行為期6個月的治療，結(jié)果證實，二甲雙胍可降低在超重和肥胖患者中代謝綜合征的發(fā)病率，改善胰島素的靈敏度，提高總睪酮和游離睪酮的水平。治療前后參數(shù)比較，性激素結(jié)合球蛋白SHBG、總睪酮、游離睪酮和黃體生成素增加，雌二醇含量降低；精子密度、活率和正常形態(tài)率都有明顯的改善。

5 超重、肥胖引起男性不育的機(jī)制

Martini AC等［20］研究794男性患者精液質(zhì)量與超重關(guān)系發(fā)現(xiàn)，BMI與附睪α-葡萄糖苷酶成負(fù)相關(guān)，與精漿果糖濃度成正相關(guān)，該兩類生化標(biāo)志物都與精子發(fā)育和成熟有關(guān)。La Vignera S等［18］檢測了線粒體膜電位（MMP）發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，超重組、肥胖組發(fā)生低線粒體膜電位（MMP）精子幾率更高，而且肥胖組低MMP的百分率顯著地高于超重組；同時進(jìn)行反映早期細(xì)胞凋亡的磷脂酰絲氨酸（PS）外化試驗，超重組、肥胖組具有更高的PS外化百分率，而且肥胖組達(dá)到顯著性差異。采用膜聯(lián)蛋白V/PI染色和流式細(xì)胞術(shù)檢測活精子發(fā)現(xiàn)，肥胖組比超重組、對照組有更低活精子百分率，超重組、肥胖組具有凝聚染色質(zhì)精子的百分率比對照組更高；肥胖組具有精子DNA碎片化的精子百分率比超重組、對照組更高；白雙勇等［28］研究結(jié)果類似。

6 肥胖者的減肥與精液參數(shù)

基于肥胖會引起精液參數(shù)的改變，但關(guān)于減肥與精子質(zhì)量研究較少，理論上講，通過增加運動、減少脂肪攝入量等減肥活動有望改善精子質(zhì)量。Eisenberg ML等［12］研究468例男性不育患者，其中82%患者超重或肥胖，而這些超重或肥胖不育患者每周身體鍛煉少于1次，但作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)體育鍛煉活動與精子參數(shù)之間也沒有明顯地相關(guān)性。Sermondade N等［29］研究了3例采用外科手術(shù)式減肥對病態(tài)肥胖男性不育患者精子質(zhì)量的影響，1例患者BMI從手術(shù)前65.7kg/m2減到33.4kg/m2，手術(shù)后10～13個月復(fù)查精液，精子密度從48×106/ml降到了0.56×106/ml，前向運動率從35%降到10%，精子密度、前向運動率和正常形態(tài)率都受到巨大的影響；手術(shù)后二年復(fù)查精液分析，結(jié)果才恢復(fù)到手術(shù)前水平。另外2例手術(shù)前就是少精子癥，手術(shù)之后精子密度、精子前向運動率及正常形態(tài)率變得更差，最終這3例患者都尋求輔助生育技術(shù)。對病態(tài)肥胖的人群外科手術(shù)式減肥對精子質(zhì)量未能達(dá)到理想的水平。

結(jié)果與展望

縱觀近些年國內(nèi)外關(guān)于肥胖與男性不育癥的研究，絕大多數(shù)都認(rèn)為肥胖與男性不育存在或多或少的聯(lián)系，包括精子參數(shù)的改變、精子DNA完整性損傷、性激素的變化、胰島素抵抗；但肥胖造成男性不育的機(jī)制有多種說法，肥胖者易患呼吸暫停綜合征、較低的性交頻率、較高的陰囊溫度、微量元素含量降低［30］等，以及線粒體膜電位降低，較高的磷脂酰絲氨酸外化百分率等，性腺軸的變化，等等都可能是其發(fā)病機(jī)制之一。

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R698+.2，R151.1

A

1674-1129（2016）05-0598-03

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2016-05-03；

2016-09-07）

安徽省銅陵市科技計劃項目（2013NS07）；銅陵市衛(wèi)生局科研項目（衛(wèi)科研［2013］15號）

焦瑞寶，男，1974年9月生，碩士，副主任檢驗師，研究方向：檢驗醫(yī)學(xué)的臨床、科研及教學(xué)工作，電話：0562-5838057。