鄔 銳 綜述，劉 鋼 審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072)

肌骨超聲及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治中的應(yīng)用進(jìn)展

鄔 銳1，2綜述，劉 鋼1審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以進(jìn)行性、侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病。肌骨超聲在該病的早期診斷和治療隨訪等方面起著越來越重要的作用，可在關(guān)節(jié)炎癥的早期階段就發(fā)現(xiàn)滑膜炎、軟骨的破壞和骨質(zhì)侵蝕等，并可準(zhǔn)確評估疾病活動度。本文就肌骨超聲技術(shù)及其在RA診治中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；肌骨超聲

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性、進(jìn)行性、侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病。其基本病理改變是滑膜炎，表現(xiàn)為滑膜血管增生和炎性細(xì)胞浸潤。早期癥狀為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵，若未正規(guī)治療，最終導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，具有很高致殘率，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此，臨床工作中應(yīng)做到早期診斷，及時有效治療以改善預(yù)后。隨著醫(yī)療水平的提高，風(fēng)濕科醫(yī)生對RA的早期診斷、活動度評估、治療隨訪及預(yù)后判斷等方面提出了更高的要求，因此影像學(xué)手段受到了更多重視。既往主要應(yīng)用X射線及核磁共振(MRI)檢查，而近年來肌骨超聲技術(shù)在RA診治領(lǐng)域發(fā)展迅速。本文主要對肌骨超聲及其在RA診治中的作用及新進(jìn)展做一綜述。

1 肌骨超聲技術(shù)

肌骨超聲是隨著高頻超聲探頭分辨率的顯著提高而發(fā)展起來的一種新技術(shù)，具有價格低廉、無創(chuàng)、操作簡單迅速、短期內(nèi)可反復(fù)檢查、能實時動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點，對淺表肌肉骨骼系統(tǒng)疾病是一種非常理想和重要的輔助診斷工具[1]。

肌骨超聲在風(fēng)濕科的應(yīng)用始于20世紀(jì)末，歐美國家在制定肌骨超聲掃描的基本方法及技術(shù)推廣方面做了大量工作，已經(jīng)獲得許多循證學(xué)證據(jù)。超聲在RA病程早期階段可清晰顯示關(guān)節(jié)滑膜、積液、軟骨形態(tài)、骨質(zhì)表面、關(guān)節(jié)周圍肌腱及腱鞘等結(jié)構(gòu)，目前在我國風(fēng)濕病學(xué)領(lǐng)域該技術(shù)正快速發(fā)展。

1.1 超聲類型 包括二維灰階超聲、彩色多普勒血流顯像(CDFI)、能量多普勒超聲(CDE)、頻譜多普勒超聲、超聲造影(CEUS)及近年來發(fā)展的三維超聲(3DUS)等類型。二維灰階超聲可直接顯示關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)構(gòu)形態(tài)和周圍軟組織結(jié)構(gòu)，可發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔積液、滑膜增生、軟骨破壞、骨侵蝕、腱鞘炎等病變。但由于骨組織可產(chǎn)生明顯的聲影，影響對后方結(jié)構(gòu)的觀察，因此超聲只能顯示近探頭側(cè)骨皮質(zhì)表面的形態(tài)，不能顯示骨的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。CDFI可有效觀察關(guān)節(jié)滑膜的炎性充血程度，通過炎性滑膜組織內(nèi)的血流異常灌注情況來定量評價RA關(guān)節(jié)滑膜炎性程度[2]，但CDFI對低速和極低速血流的檢測不夠敏感。而CDE主要取決于被取樣的流速相同的紅細(xì)胞相對數(shù)量的多少，不受超聲入射角度大小等因素影響，可顯示低能量、低流速的血流，因此CDE比CDFI可更敏感的檢測到增生滑膜的血流信號，CDE還可根據(jù)血流豐富程度進(jìn)行分級，更準(zhǔn)確地評估關(guān)節(jié)炎癥。頻譜多普勒超聲可檢測增生滑膜血管翳內(nèi)的血流速度、阻力指數(shù)等參數(shù)，可對炎癥的活動性及疾病預(yù)后進(jìn)行定量分析。而CEUS的優(yōu)勢在于，靜脈注射聲學(xué)造影劑后可更加清晰顯示組織器官的二維灰階圖像，可顯著增強(qiáng)CDFI、CDE及頻譜多普勒的信號。研究顯示，利用靜脈注射微泡造影劑后產(chǎn)生的聲學(xué)效應(yīng)增強(qiáng)多普勒血流信號，可使活動期RA手指關(guān)節(jié)血流顯示率達(dá)100%。近年來發(fā)展的3DUS是超聲技術(shù)的重大進(jìn)步之一，3DUS能獲得檢查區(qū)域完整的容積數(shù)據(jù)，完成人體解剖結(jié)構(gòu)的三維重建，且對于檢查者個人經(jīng)驗的依賴性較小。Naredo等[3]的研究顯示，在RA多中心研究中，3D容積超聲不但能提高超聲檢查結(jié)果的可靠性，而且對診斷滑膜炎和肌腱炎的可靠性高于二維和CDE檢查。而在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來的三維能量多普勒超聲(3D-PDUS)技術(shù)可立體地顯示關(guān)節(jié)周圍及關(guān)節(jié)滑膜的微小血管分布，并可以進(jìn)行定量分析。

1.2 超聲探頭及頻率 關(guān)節(jié)超聲多采用線陣探頭，對于小關(guān)節(jié)如指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、跖趾關(guān)節(jié)一般使用體積小、接觸面小的探頭。探頭頻率越高，分辨率越高，但穿透性越低。因此對于位置表淺的小關(guān)節(jié)采用高頻探頭，而膝關(guān)節(jié)等大關(guān)節(jié)，探頭的頻率相對較低，髖關(guān)節(jié)位置較深，需使用低頻凸陣探頭才可顯示其結(jié)構(gòu)。高頻探頭的頻率一般為7.5～10.0 MHz，也有高達(dá)40.0 MHz的超高頻探頭[4]。

2 RA的超聲圖像表現(xiàn)

2.1 關(guān)節(jié)腔積液 表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腔增寬，腔內(nèi)為無回聲區(qū)，擠壓可變形、移動。超聲是檢查關(guān)節(jié)腔積液的最佳方法，可顯示手、腕等小關(guān)節(jié)腔內(nèi)最少1 ml的液體。對于肩、膝關(guān)節(jié)積液檢測則對體位要求較嚴(yán)格，Mandl等[5]通過試驗證實髕上彎曲30°是檢測膝關(guān)節(jié)積液的最佳體位。

2.2 滑膜增生 常規(guī)X射線檢查難以發(fā)現(xiàn)滑膜增生，而在超聲下可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)囊內(nèi)及周圍異常低回聲結(jié)構(gòu)，擠壓不變形、不能移動。超聲可準(zhǔn)確區(qū)分關(guān)節(jié)腔積液及增生的滑膜，加用CDFI、CDE后還可清楚顯示滑膜內(nèi)血流信息[6]。

2.3 腱鞘炎 RA早期即可出現(xiàn)肌腱和腱鞘炎癥，超聲可顯示腱鞘內(nèi)增厚的低回聲或無回聲結(jié)構(gòu)，加壓不變形、不能移動，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)肌腱邊界模糊、纖維結(jié)構(gòu)消失等。

2.4 軟骨病變 軟骨病變是X射線檢測的盲區(qū)，MRI由于價格較高無法普及，關(guān)節(jié)鏡因其有創(chuàng)性難以被接受。超聲則可清晰顯示關(guān)節(jié)軟骨形態(tài)及破壞情況，表現(xiàn)為軟骨表面毛糙或凹凸不平，嚴(yán)重者軟骨回聲消失。

2.5 骨侵蝕 表現(xiàn)為骨皮質(zhì)連續(xù)性中斷，甚至較大范圍骨皮質(zhì)表面凹凸不平，關(guān)節(jié)間隙縮窄或消失。Wakefield通過對比研究發(fā)現(xiàn)在RA早期超聲發(fā)現(xiàn)骨侵蝕是X射線檢出的6.5倍，晚期為3.4倍。Finzel發(fā)現(xiàn)超聲對骨侵蝕的敏感性很高且與CT檢出的骨侵蝕有很好的相關(guān)性[7]。

3 超聲評分系統(tǒng)

肌骨超聲評分系統(tǒng)是臨床評估RA病情活動和治療反應(yīng)的有效手段，包括以下幾種檢測法。

3.1 二進(jìn)制定性檢測法 超聲對積液的顯示很敏感，在單個關(guān)節(jié)水平，滑膜積液由二進(jìn)制分級(有/無)初步評估。在RA中由于滑膜炎和積液在多數(shù)情況下可同時出現(xiàn)，灰階成像不易區(qū)分，有學(xué)者將滑膜炎和積液進(jìn)行組合后調(diào)整了評分系統(tǒng)[8]，當(dāng)無回聲和低回聲以及線狀強(qiáng)回聲結(jié)構(gòu)可見時，半定量評分為0，即無滲液或肥大；當(dāng)強(qiáng)回聲結(jié)構(gòu)消失或滑膜肥厚明顯可見時，評分細(xì)分為：1分為最小積液/肥大；2分為中度積液/肥大；3分為廣泛積液/肥大。

3.2 定量檢測法 RA好發(fā)于手指關(guān)節(jié)，美國的定量測量標(biāo)準(zhǔn)是在掌指關(guān)節(jié)(MCP)測量垂直于骨表面的近端骨干的滑膜厚度，使用受試者工作特征曲線確定近指關(guān)節(jié)(PIP)和MCP是否有滑膜炎，以及區(qū)分“病理性滑膜炎”和“健康”之間的最佳閾值，最后確定在MCP 和PIP處該閾值為0.6 mm。

3.3 半定量檢測法 Wakefield等在測量骨糜爛時提出了第一個半定量分析系統(tǒng)，標(biāo)準(zhǔn)如下：正常<2.0 mm；小糜爛2.0 mm；中度侵蝕2.1～4.0 mm；大侵蝕>4.0 mm。

隨著肌骨超聲的研究進(jìn)展，現(xiàn)已提出了多個評分系統(tǒng)，目前臨床上常用的是Szkudlarek等[8]制定的半定量系統(tǒng)分級法：①滑膜增生分級：0級為未見增生滑膜；1級為可辨認(rèn)的最小滑膜組織，即填充關(guān)節(jié)周圍骨之間，不超過骨面最高點連線；2級為滑膜組織增厚并超過骨面最高點連線，但不超過骨干；3級為增厚的滑膜組織超過骨面最高點連線，并延伸超過一側(cè)骨干。②滑膜內(nèi)血流信號分級：0級為滑膜內(nèi)無血流信號；1級為增生的滑膜內(nèi)見點狀彩色血流信號；2級為增生的滑膜內(nèi)見條狀彩色血流信號，充盈面積不到滑膜面積一半；3級為增生的滑膜內(nèi)見條狀豐富彩色血流信號，充盈面積為滑膜面積一半以上甚至被彩色血流信號充填。③骨侵蝕分級：0級為骨表面光滑、平整、未見骨質(zhì)破壞；1級為骨表面毛糙、欠平整，未見明顯骨質(zhì)連續(xù)性中斷或缺失，骨質(zhì)輕度破壞；2級為兩平面探及骨表面連續(xù)性中斷或缺失，骨質(zhì)中度破壞；3級為骨表面凹凸不平，骨質(zhì)嚴(yán)重受損，骨質(zhì)廣泛破壞。④關(guān)節(jié)積液分級：0級為無積液；1級為微量積液；2級為較多量積液，關(guān)節(jié)囊無腫脹；3級為大量積液，范圍廣泛，可見關(guān)節(jié)囊腫脹。

4 合適的超聲關(guān)節(jié)組合

RA患者常出現(xiàn)全身多關(guān)節(jié)腫痛，但不可能對全身關(guān)節(jié)進(jìn)行超聲檢查，因此需要采用一個合適數(shù)目的超聲關(guān)節(jié)組合，既可準(zhǔn)確反映RA病情又便于臨床操作。Naredo等[9]納入94例RA患者，分別采用6個關(guān)節(jié)(雙腕、MCP2/3)、10個關(guān)節(jié)(雙腕、MCP2/3、PIP2/3)、16個關(guān)節(jié)(雙腕、MCP2/3、PIP2/3、MTP1/2/3)、18個關(guān)節(jié)(雙腕、MCP2/3、PIP2/3、MTP1/2/3、雙膝)及12個關(guān)節(jié)A組(雙腕、MCP2/3、PIP2/3、雙膝)、12個關(guān)節(jié)B組(雙腕、MCP2/3、MTP1/2/3)組合來評估患者的滑膜增生、滑膜血流、骨侵蝕等病變，結(jié)果顯示10個關(guān)節(jié)、2種12個關(guān)節(jié)及16個關(guān)節(jié)、18個關(guān)節(jié)超聲對病情的評估與60個關(guān)節(jié)(顳頜/胸鎖/肩/肘/腕/骶髂/髖關(guān)節(jié)/MCP1～5/PIP1-5/膝/踝/跟距關(guān)節(jié)/掌趾關(guān)節(jié)1～5/跖趾關(guān)節(jié)1～5)超聲評估間有高度相關(guān)性。提示采用上述較少的關(guān)節(jié)組合同樣可準(zhǔn)確評估RA的炎癥活動及病情嚴(yán)重性，且可減少檢查時間及費(fèi)用。

5 肌骨超聲在RA臨床診治中的應(yīng)用

超聲在國內(nèi)RA診治領(lǐng)域已經(jīng)快速發(fā)展，以MRI為對照，超聲檢查對RA關(guān)節(jié)各種病變診斷準(zhǔn)確率較高[10]。

5.1 早期診斷 1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)及2010年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)頒布的RA分類標(biāo)準(zhǔn)均要求至少一個關(guān)節(jié)有明確的臨床滑膜炎(關(guān)節(jié)腫脹)，但有部分患者僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛，無明確關(guān)節(jié)腫脹，而實驗室檢查提示有類風(fēng)濕因子(RF)和/或抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性，這部分患者如何診斷及治療是醫(yī)生需面對的問題。Van de stadt等[11]對192個關(guān)節(jié)疼痛伴RF和/或抗角蛋白抗體陽性的患者進(jìn)行4年隨訪，發(fā)現(xiàn)平均11個月后，有55例患者出現(xiàn)了關(guān)節(jié)腫脹，這些患者基線超聲檢查更易發(fā)現(xiàn)滑膜炎、能量多普勒血流信號、骨侵蝕。因此對于疑似RA但采用目前臨床標(biāo)準(zhǔn)無法確診的患者可采用超聲檢查了解是否存在滑膜炎及骨侵蝕以便于早期診斷及采取合理措施。國內(nèi)研究[12]發(fā)現(xiàn)RA患者膝關(guān)節(jié)超聲檢查出滑膜增生和骨破壞的陽性率分別為77.5%和50%，X射線檢查出病變陽性率為20%；指關(guān)節(jié)超聲檢查滑膜增生和骨破壞的陽性率分別為72.9%和44.3%，X射線檢查出病變陽性率為16.7%。兩種檢查方法之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示高頻超聲檢查能發(fā)現(xiàn)早期RA滑膜增生和骨破壞等病變，為RA的早期診斷提供了一種簡便、有效的方法。

5.2 RA活動度評估 RA的治療目標(biāo)是嚴(yán)格控制的達(dá)標(biāo)治療，即達(dá)到緩解或低疾病活動度以減緩病情發(fā)展[13，14]。目前國際上已提出多個臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)，其中以DAS28標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用最為廣泛。但緩解本身是一個復(fù)雜的概念，有研究顯示，對同一群RA患者采用不同緩解標(biāo)準(zhǔn)達(dá)到的緩解率有差異，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)受到了一定質(zhì)疑。Aletaha等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)臨床緩解RA患者應(yīng)用超聲檢查仍可發(fā)現(xiàn)存在亞臨床滑膜炎，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)損害。Foltz等[16]發(fā)現(xiàn)達(dá)到臨床緩解或降低疾病活動度的RA患者中88.1%存在亞臨床滑膜炎。因此進(jìn)一步制定了影像緩解定義，包括嚴(yán)格的影像學(xué)緩解[17]：滑膜厚度的灰度等級(grey scale，GS)=0和能量多普勒(power doppler，PD)=0；寬松的影像學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)即低影像學(xué)活動度：GS≤1和PD≤1。另外，只基于PD的緩解：PD=0，低活動度PD≤l。李拾林等[18]發(fā)現(xiàn)DAS-28評分、ESR、CRP與超聲滑膜炎、CDE評分之間均存在非常顯著的相關(guān)性，ESR與關(guān)節(jié)腔積液及骨侵蝕評分之間也存在相關(guān)性。在RA隨訪過程中若能結(jié)合影像學(xué)緩解標(biāo)準(zhǔn)可更加準(zhǔn)確評估疾病活動度。

5.3 藥物療效評估

5.3.1 用于傳統(tǒng)DMARDs治療過程中的療效評估

Naredo等[19]對42例病程<1年的早期RA患者進(jìn)行12個月的隨訪，所有患者接受傳統(tǒng)DMARDs治療，在基線、3個月、6個月及12個月進(jìn)行隨訪，記錄患者的腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、ESR、CRP、DAS28、健康評估問卷(HAO)、超聲評價結(jié)果(定量及半定量滑膜炎評分)，在基線以及1年進(jìn)行X射線評分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與臨床表現(xiàn)及實驗室指標(biāo)相比，超聲下有活動性滑膜炎的關(guān)節(jié)數(shù)和能量多普勒超聲滑膜炎評分與12個月后的DAS28以及影像學(xué)進(jìn)展之問的相關(guān)性更強(qiáng)，提示關(guān)節(jié)多普勒超聲可以更敏感、更可靠地評價早期RA患者治療過程中炎癥程度的變化，同時對于患者的影像學(xué)進(jìn)展也具有預(yù)測作用。

5.3.2 用于生物制劑治療過程中的療效評價 已經(jīng)有多個隊列研究證實，應(yīng)用TNF拮抗劑治療后的RA患者中，其超聲(包括灰階超聲和彩色多普勒超聲)下呈現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎癥得到明顯控制。Naredo等[19]對西班牙多家醫(yī)院應(yīng)用超聲監(jiān)測TNF拮抗劑治療RA患者的有效性進(jìn)行了評價。在為時1年的隨訪過程中，能量多普勒滑膜炎評分與疾病活動度DAS28評分的變化相平行，并且超聲下發(fā)現(xiàn)炎癥關(guān)節(jié)的數(shù)量以及多普勒滑膜炎評分是患者發(fā)生X射線骨侵蝕進(jìn)展的預(yù)測因子。Ziswiler等[20]通過超聲評價利妥昔單抗治療RA的療效反應(yīng)，也得出了相似的結(jié)論。

5.4 超聲預(yù)測RA疾病復(fù)發(fā) RA患者長期骨結(jié)構(gòu)完整和良好功能狀態(tài)的重要前提是維持持續(xù)緩解狀態(tài)，但RA患者達(dá)到臨床緩解后復(fù)發(fā)的現(xiàn)象非常普遍。Tencate等[21]對截至2011年發(fā)表的關(guān)于肌骨超聲的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在達(dá)到臨床緩解的RA患者中，50%～95%存在灰階超聲下滑膜增生，15%～62%存在能量多普勒超聲下滑膜炎。能量多普勒下亞臨床滑膜炎的存在是這些患者復(fù)發(fā)的預(yù)測因素，也是預(yù)測患者發(fā)生影像學(xué)進(jìn)展的重要因素。提示應(yīng)重視超聲下亞臨床滑膜炎的存在，對臨床緩解而仍存在多普勒信號的患者仍要積極治療，減藥需慎重。

目前國內(nèi)對超聲用于RA診治的相關(guān)研究較少，特別是患者層面的研究不夠深入。本文對肌骨超聲在RA診治方面的進(jìn)展進(jìn)行了綜述，希望在國內(nèi)特別是西南地區(qū)風(fēng)濕科的日常工作中更加廣泛開展，為臨床醫(yī)生提供一項更加敏感、有效的工具。

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