痤瘡藥物治療進(jìn)展

袁 丹，陳 金

(1.四川醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚性病研究所，四川 成都 610031)

△通訊作者

痤瘡藥物治療進(jìn)展

袁 丹1，陳 金2△

(1.四川醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚性病研究所，四川 成都 610031)

痤瘡的治療是當(dāng)今皮膚科醫(yī)生所面臨的難題之一，而現(xiàn)有藥物的治療則體現(xiàn)出痤瘡發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和致病因素的多樣性。目前治療藥物多種多樣，本文將對(duì)常見治療藥物進(jìn)行綜述。

痤瘡；局部用藥；系統(tǒng)用藥

痤瘡是一種好發(fā)于青春期的毛囊皮脂腺慢性炎癥，受雄激素、皮脂分泌過(guò)多、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌等微生物感染、免疫異常、飲食習(xí)慣及精神等諸多因素影響。其好發(fā)于面、胸背等處，形成黑頭、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)等損害，嚴(yán)重者可影響患者生活質(zhì)量。痤瘡不僅影響美觀，而且嚴(yán)重者影響身心健康。因此，痤瘡的治療尤為重要。本文將對(duì)常見治療藥物進(jìn)行綜述。

1 局部用藥

1.1 維A酸類藥物 維生素A酸類外用治療痤瘡常用的為第一、三代藥物。其能夠抑制TLR的表達(dá)，并阻止白細(xì)胞介素和干擾素的生成，有抑制CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的作用[1]，可消除皮脂腺堵塞，同時(shí)減少痤瘡丙酸桿菌的菌群數(shù)量。第一代維A酸類藥物有維A酸、全反式維A酸和異維A酸，其遇光和氧化劑易分解，有明顯的“維A酸皮炎”的副作用，主要表現(xiàn)為紅斑、脫屑、干燥、瘙癢、燒灼感、刺痛感等，多發(fā)生于治療中的第1月，嚴(yán)重程度與劑量呈正相關(guān)，此類藥物有光敏性，一般建議夜間使用。第三代維A酸類藥物有阿達(dá)帕林和他扎羅汀，它們同樣具有消除皮脂腺堵塞和抗炎作用，以霜、凝膠和軟膏的形式廣泛應(yīng)用，較第一代安全有效且副作用小。研究表明與其他維A酸類藥物相比，他扎羅汀對(duì)非炎性皮損效果更好[2]。維A酸類藥物是輕、中度非炎癥性和炎癥性痤瘡首選外用藥，具有療效更高、起效更快、耐受性更好的優(yōu)勢(shì)。

1.2 抗生素 外用抗生素包括紅霉素、氯霉素、克林霉素、夫西地酸等。其能夠消滅毛囊內(nèi)的細(xì)菌，降低游離脂肪酸量，減輕炎癥反應(yīng)，主要用于中或重度痤瘡炎癥性皮損的局部治療。但應(yīng)注意耐藥性問(wèn)題，可單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)合使用，過(guò)氧化苯甲酰和克林霉素或紅霉素聯(lián)合，能有效抑制痤瘡丙酸桿菌并降低抗生素耐藥性[3]。近幾年研究表明夫西地酸乳膏外用具有較好的臨床療效[4]。夫西地酸對(duì)與皮膚感染有關(guān)的各種革蘭陽(yáng)性菌尤其是金黃色葡萄球菌均具有高度敏感性，對(duì)某些革蘭陰性菌也有一定的作用。外用抗生素與外用維A酸類藥物一樣，可引起皮膚局部紅腫、干燥脫皮和瘙癢等癥狀。

1.3 水楊酸 水楊酸是一種溫和的角質(zhì)剝脫劑和抗炎劑，濃度為0.5%～2%，能夠抑制PG的合成，通過(guò)減小毛囊細(xì)胞的脫落發(fā)揮其藥理作用，可以消除各種原因造成的皮脂腺堵塞。外用水楊酸可能出現(xiàn)脫皮、灼熱、刺痛，其與皮膚發(fā)紅有一定相關(guān)性，建議當(dāng)使用含有水楊酸的產(chǎn)品時(shí)，需用防曬霜并不要在陽(yáng)光下暴曬[5]。

1.4 壬二酸 壬二酸局部連續(xù)使用2～3個(gè)月，具有明顯降低皮膚細(xì)菌和毛囊內(nèi)丙酸桿菌屬的細(xì)菌數(shù)目作用，同時(shí)可降低皮膚表面游離脂肪酸和脂質(zhì)的成份，有抗角化作用。有報(bào)道證實(shí)它治療粉刺和炎性皮損的效果和其他局部藥物類似[6]。壬二酸除單用外，尚可與其他外用藥聯(lián)用，有研究表明與過(guò)氧化苯甲酰聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)療效[7]。其安全性高，刺激性小且?guī)缀鯚o(wú)光敏性反應(yīng)，少數(shù)病人用藥后有紅斑、瘙癢、燒灼感，但一般均較輕和短暫，不妨礙用藥。

1.5 過(guò)氧化苯甲酰 過(guò)氧化苯甲酰凝膠是外用的氧化劑，可能通過(guò)緩慢釋放的新生態(tài)氧氧化細(xì)菌的蛋白質(zhì)而殺菌，同時(shí)其具有角質(zhì)溶解作用，使角質(zhì)軟化和剝脫，抑制異常角化，且無(wú)抗菌耐藥性，有報(bào)道稱對(duì)痤瘡各種皮損都有改善作用[8]。常用的濃度有2.5%、5%、10%等，治療輕、中度痤瘡過(guò)氧化苯甲酰可單獨(dú)使用或與抗生素類、維A酸類外用藥聯(lián)合應(yīng)用，可增加協(xié)同效應(yīng)和良好的耐受程度[9]。不良反應(yīng)為用藥局部皮膚的干燥、脫屑、紅斑、瘙癢、刺激等。

1.6 果酸 果酸換膚治療是一種促進(jìn)皮膚新生的特殊治療技術(shù)，其能糾正毛囊上皮角化異常，促進(jìn)毛孔周圍的角化栓脫落，使毛囊漏斗部引流通暢，有效防止皮脂堆積、堵塞毛孔。體外果酸痤瘡丙酸桿菌的最小抑菌濃度為0.625%～0.125%；常用的果酸換膚液濃度為20%、35%、50%，理論上可以明顯抑制痤瘡丙酸桿菌的生長(zhǎng)[10]，同時(shí)酸性環(huán)境造成皮膚的微創(chuàng)傷，啟動(dòng)傷口愈合機(jī)制，刺激真皮膠原合成[11]。Baldo等[12]進(jìn)行的多中心、非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中，外用果酸治療中度尋常型痤瘡60天，皮損減退率為64.2%。副作用主要來(lái)自它的酸性，使皮膚發(fā)紅、水腫、燒灼、刺痛、緊繃、滲出、脫屑等，果酸會(huì)增加皮膚對(duì)紫外線的吸收，治療后若無(wú)防曬，日光對(duì)治療區(qū)皮膚可產(chǎn)生刺激，所以使用時(shí)應(yīng)注意防曬，避免與其他角質(zhì)剝脫劑同時(shí)使用。外用果酸還可以應(yīng)用于孕婦痤瘡的治療[13]。果酸適合于輕中度痤瘡患者，若能結(jié)合其他技術(shù)，如紅藍(lán)光、強(qiáng)脈沖光、光動(dòng)力等，將可能成為痤瘡治療發(fā)展的新方向。

1.7 其他藥物 ①煙酰胺：藥理研究證明其具有抗炎及改善皮膚功能的作用，有臨床試驗(yàn)[14]顯示煙酰胺治療痤瘡療效肯定，不良反應(yīng)為少數(shù)患者可能發(fā)生局部皮膚干燥、發(fā)紅、瘙癢和灼熱。②硫磺制劑：治療痤瘡，能減少皮脂分泌，消除皮膚過(guò)多油脂，去除毛孔堵塞，使皮脂外流通暢，達(dá)到輕度消炎殺菌，防止繼發(fā)感染的目的。③氨苯砜：氨苯砜在異維A酸出現(xiàn)之前被用于結(jié)節(jié)囊腫型痤瘡的治療，具有抗炎、抗菌、免疫抑制作用。但口服氨苯砜可能會(huì)致全身系統(tǒng)性毒性，所以其在痤瘡治療方面從未廣泛應(yīng)用。研究表明外用氨苯砜凝膠治療尋常性痤瘡是安全、有效的，其對(duì)炎性皮損更有效，對(duì)非炎性皮損的療效較差[15]。氨苯砜在水溶劑中完全不溶，直到最近氨苯砜的5% 凝膠才開發(fā)成功。副作用為干燥和紅斑。

2 系統(tǒng)用藥

2.1 維A酸類藥物 維A酸是目前治療中重度痤瘡最常見的藥物，口服藥物最主要的是第一代的異維A酸和維安酯。其中異維A酸是唯一一種針對(duì)痤瘡形成四個(gè)主要環(huán)節(jié)的治療性藥物[16]，具有抑制皮脂腺脂質(zhì)分泌、調(diào)節(jié)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化、減少痤瘡丙酸桿菌的繁殖、抗炎、調(diào)節(jié)免疫及預(yù)防瘢痕形成等作用。中國(guó)痤瘡指南(2014修訂版)建議口服異維A酸為重度痤瘡的一線選擇藥物，是中、重度痤瘡的二線選擇藥物[17]。其不良反應(yīng)以皮膚黏膜反應(yīng)最為常見例唇炎，但這也是藥物有效吸收的標(biāo)志；部分患者出現(xiàn)皮膚干燥伴瘙癢、結(jié)膜炎、肢端脫屑、光敏感(角質(zhì)層變薄所致)、甲剝離等；而致畸是其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。一般停藥 1 月后，體內(nèi)的有效藥物已在體內(nèi)清除干凈，故美國(guó) FDA 規(guī)定停藥后避孕時(shí)間為1個(gè)月，我國(guó)為3個(gè)月[20]。有報(bào)道稱[21]異維A酸可能引起抑郁、自殺等精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，但它們之間的聯(lián)系仍受到爭(zhēng)議，目前國(guó)內(nèi)缺乏此類研究。維胺酯可調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的分化，抑制痤瘡丙酸桿菌，改變和降低淋巴細(xì)胞趨化性，達(dá)到減少皮脂分泌、抑制粉刺或痤瘡形成的目的。鐘華等[22]行維胺酯和異維A酸治療尋常座瘡隨機(jī)雙盲研究，結(jié)果提示療效方面異維A酸組的改善與維胺酯組大體相當(dāng)，但部分皮損(炎性丘疹和膿皰)的療效優(yōu)于維胺酯組。維胺酯單獨(dú)用于治療中、重度痤瘡療效欠佳，起效緩慢，故常規(guī)聯(lián)合抗生素、紅藍(lán)光、中藥等治療，長(zhǎng)期應(yīng)用有口干、皮膚干燥等副作用。

2.2 抗生素 目前用于治療痤瘡的口服抗生素包括四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、硝咪唑類、磺胺類等。其中四環(huán)素類及大環(huán)內(nèi)酯類是治療中重度痤瘡的最常用的?？股匾蚰退巻?wèn)題已被質(zhì)疑，尤其是低劑量的長(zhǎng)期治療中，因此不應(yīng)單獨(dú)使用，皮損改善后應(yīng)停藥或使用2～3個(gè)月后無(wú)效應(yīng)換用另一種抗生素。① 四環(huán)素類：具有抗炎活性，并抑制PG的合成和NO合成酶的表達(dá)，是目前推薦用于治療痤瘡的首選口服抗生素。第一代四環(huán)素族如四環(huán)素，由于食物影響其吸收，吸收率低，需空腹服用，一定程度上受限。第二代四環(huán)素包括米諾環(huán)素、多西環(huán)素和美他環(huán)素等，具有價(jià)格低廉、胃腸吸收率高、水溶性和組織滲透性好、血紅蛋白結(jié)合率高、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，國(guó)際上座瘡治療共識(shí)推薦第二代四環(huán)素作為座瘡抗菌治療的首選藥物[23]。其副作用是胃腸道癥狀如惡心、頭暈、眩暈、耳鳴、牙齒染色四環(huán)素牙等癥狀，四環(huán)素類藥物不宜用于16歲以下的兒童和孕婦。②大環(huán)內(nèi)酯類：用于治療痤瘡的主要有紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。適用于不能服用四環(huán)素類抗生素的患者，對(duì)痤瘡的各種皮損療效都好。有報(bào)道[24]維胺酯膠囊聯(lián)合克拉霉素應(yīng)用治療尋常痤瘡尤其是中、重度痤瘡比單一服用維胺酯效果明顯增強(qiáng)，療效顯著，患者依從性好，值得在臨床中推廣應(yīng)用。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)腹痛、腹脹等，少量患者可出現(xiàn)肝損害、耳毒性等。

2.3 抗雄激素治療 抗雄激素藥物主要有雌性激素、抗雄激素藥物和糖皮質(zhì)激素三大類藥物。①雌性激素：包括雌激素和孕激素兩大類，但臨床上常用的是雌孕激素組成的復(fù)方口服避孕藥。雌孕激素二者具有協(xié)同作用，可降低雄激素水平，從而減少皮脂分泌?？诜茉兴幹饕m用于月經(jīng)前爆發(fā)性痤瘡，痤瘡伴有多毛等其他高雄激素血癥的表現(xiàn)需考慮多囊卵巢綜合征的患者。同時(shí)發(fā)現(xiàn)：口服避孕藥在其它治療效果較差的健康成年女性中常具有較好的療效[25]。目前國(guó)內(nèi)復(fù)方口服避孕藥大多選用達(dá)英-35(含有醋酸環(huán)丙孕酮)，服藥方法為在來(lái)月經(jīng)的第1天開始，1片/天，連服21 天，然后停藥7 天，到停藥后第8天不管月經(jīng)干凈與否，開始服用第2盒，服用方法同第一月；建議達(dá)英-35治療痤瘡6個(gè)周期為1療程是必要的。避孕藥可能誘發(fā)的不良反應(yīng)有類早孕反應(yīng)(惡心、嘔吐等)、突破性出血、停經(jīng)、乳房脹痛、體重增加等，較為嚴(yán)重的副作用包括心肌梗死、腦卒中、婦科腫瘤等。②抗雄激素藥物：其主要通過(guò)與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)特異性受體進(jìn)而影響靶器官對(duì)雄激素的反應(yīng)而發(fā)揮作用。常用的有螺內(nèi)酯、西咪替丁等。其中螺內(nèi)酯為醛固酮受體拮抗劑，是傳統(tǒng)的利尿劑，亦有抗雄激素的作用，其可通過(guò)阻斷細(xì)胞色素P450抑制性腺產(chǎn)生雄激素，并在皮膚雄激素受體處作為二氫睪酮有效的競(jìng)爭(zhēng)性抑制而減少皮脂的分泌。治療劑量為100～200 mg/d，開始小劑量25～50 mg/d，可減少不良反應(yīng)。螺內(nèi)酯聯(lián)合抗生素、過(guò)氧化苯甲酰、維甲酸類等痤瘡治療藥物使用可減少其用量，增強(qiáng)療效，降低毒副作用，縮短治療時(shí)間，減輕患者痛苦。西咪替丁為H2受體拮抗劑，能與二氫睪酮競(jìng)爭(zhēng)雄激素，雄激素與相應(yīng)的受體結(jié)合可以調(diào)控皮脂腺的功能，它具有抗雄激素作用，從而抑制皮脂分泌，但不影響雄激素水平。有研究表明[26]女性高雄激素痤瘡治療時(shí)螺內(nèi)酯聯(lián)合西咪替丁療效優(yōu)于單用西咪替丁。臨床上西咪替丁一般不作為痤瘡常規(guī)用藥。③糖皮質(zhì)激素：潑尼松等類固醇激素具有抑制腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)引起的雄激素分泌及較強(qiáng)的抗炎作用。常用于聚合性痤瘡、結(jié)節(jié)囊腫性痤瘡、爆發(fā)性痤瘡及月經(jīng)前痤瘡，使用劑量為7.5 ～30 mg/d，待炎癥反應(yīng)減輕后逐漸減量至停藥。

2.4 維生素 ①維生素B6：它對(duì)植物神經(jīng)有調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，增加皮膚和黏膜的新陳代謝，同時(shí)能促進(jìn)皮膚毛細(xì)血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的機(jī)能，使增生的皮脂腺縮小抑制皮脂腺分泌[27]。②維生素C：在痤瘡治療過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)其具清除自由基并終止炎癥反應(yīng)的特性，但因其結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定從而影響了治療效果。目前新發(fā)現(xiàn)的抗壞血酸磷酸酯鈉實(shí)現(xiàn)了化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能上的穩(wěn)定，并在與維A酸類聯(lián)合治療時(shí)可顯著緩解痤瘡的炎癥情況。③維生素E：維生素E的低水平在痤瘡的發(fā)病機(jī)制和惡化中起著非常重要的作用。維生素E與維A酸類藥物合用，可增加維A酸類藥物的吸收，同時(shí)還可減少維A酸類藥物的不良反應(yīng)。丁雄飛[28]研究報(bào)道小劑量異維A酸聯(lián)合維生素E治療中、重度痤瘡，取得了較好效果。

2.5 微量元素鋅 鋅參與人體內(nèi)大多數(shù)的酶和激素的合成，是免疫系統(tǒng)調(diào)控的細(xì)胞增殖中至關(guān)重要的輔助因子。同時(shí)還參與適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)，對(duì)于上皮組織的正常分化具有重要的作用，抑制痤瘡引起的炎癥反應(yīng)[29]。有研究[30]報(bào)道稱血清鋅水平的相對(duì)降低參與尋常痤瘡的發(fā)病機(jī)制，其與痤瘡的皮損類型及嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。

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The recent advances in the treatment of acne medication

YUAN Dan1，CHEN Jin2△

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