杜逸鳳，潘 寧，吳冬梅

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚病性病研究所，四川 成都 610031)

△通訊作者

病理性瘢痕與多種細(xì)胞因子相關(guān)性的研究進(jìn)展

杜逸鳳1，潘 寧2，吳冬梅2

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院皮膚病性病研究所，四川 成都 610031)

病理性瘢痕是人皮膚受到創(chuàng)傷后真皮組織異常過度增生的結(jié)果，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。但目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。眾多研究均提示一些細(xì)胞因子在創(chuàng)傷愈合、病理性瘢痕形成過程中發(fā)揮著重要作用，它們通過調(diào)控成纖維細(xì)胞的分化、增殖、凋亡，從而使細(xì)胞外基質(zhì)的形成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡。因此有必要深入研究相關(guān)細(xì)胞因子在病理性瘢痕之間的作用，為揭示病理性瘢痕形成機(jī)制和生物學(xué)治療提供理論依據(jù)。本文就一些在病理性瘢痕的形成過程中發(fā)揮著重要作用的細(xì)胞因子的研究現(xiàn)狀予以綜述。

病理性瘢痕；細(xì)胞因子

瘢痕是人體受到創(chuàng)傷后修復(fù)的必然產(chǎn)物，它是各種創(chuàng)傷后引起的正常皮膚組織外觀形態(tài)和組織病理學(xué)不規(guī)則改變的統(tǒng)稱。如果沒有適度的瘢痕形成，就沒有創(chuàng)傷的正常修復(fù)，但若在修復(fù)過程中出現(xiàn)真皮組織異常過度增生，則形成病理性瘢痕，包括增生性瘢痕(hypertrophic scar，HS)和瘢痕疙瘩(keloid，K)。病理性瘢痕是一種真皮纖維化疾病，其組織學(xué)特點(diǎn)包括有成纖維細(xì)胞(fibroblast，F(xiàn)B)的過度增殖、凋亡受抑制并分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，以及膠原纖維排列紊亂等[1～3]。其不僅影響患者的外觀，而且由于攣縮畸形所致的功能障礙，加之常常伴有的灼痛、瘙癢等癥狀，給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)與心理負(fù)擔(dān)，因此瘢痕的研究迫在眉睫[4]。目前，病理性瘢痕形成機(jī)制尚未完全闡明，隨著細(xì)胞與分子生物學(xué)的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)，理想的創(chuàng)傷愈合離不開眾多細(xì)胞因子的參與，正向和負(fù)向兩類細(xì)胞因子通過調(diào)控FB的分化、增殖、凋亡，從而使ECM的形成與降解處于動(dòng)態(tài)平衡。若相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)控出現(xiàn)異常，此種平衡關(guān)系打破后將出現(xiàn)創(chuàng)傷愈合紊亂，如傷口不愈和病理性瘢痕的形成。因此深入研究與病理性瘢痕相關(guān)的細(xì)胞因子，可為研究病理性瘢痕的發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)治療提供新的思路。

1 與病理性瘢痕相關(guān)的正向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

1.1 轉(zhuǎn)化生長因子β(translation growth factorbeta，TGF-β) TGF-β屬于TGF-β細(xì)胞因子超家族，是目前公認(rèn)的、最具有代表性的、與創(chuàng)傷愈合密切相關(guān)的細(xì)胞因子之一[5]。TGF-β蛋白家族迄今為止至少有6種亞型，即TGF-β1～6，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)3種亞型，分別是TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。其中TGF-β1和TGF-β2生物活性相同，作為促進(jìn)瘢痕FB的增殖，增強(qiáng)纖維蛋白和膠原分泌的正性調(diào)控因子之一，參與瘢痕形成；而TGF-β3則通過拮抗TGFβ1、TGFβ2起到抗纖維化的作用。機(jī)體多種細(xì)胞以無功能的前體形式分泌釋放TGF-β，當(dāng)創(chuàng)傷等外界刺激后，成熟的TGF-β與細(xì)胞表面的TGF-β受體(TGF-βreceptor，TβR)結(jié)合，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而介導(dǎo)炎性反應(yīng)，參與FB的增生、膠原的分泌、ECM的沉積等過程[6]。在FB中，TGF-β刺激ECM蛋白的合成與沉積，抑制膠原酶的產(chǎn)生，并能增加膠原酶抑制劑-含金屬蛋白酶(TIMPⅠ、Ⅱ)、α2巨球蛋白的組織抑制劑的產(chǎn)生。有研究表明，F(xiàn)B表達(dá)的TGF-β可以通過激活Wnt途徑和一氧化氮/環(huán)鳥苷酸途徑促進(jìn)瘢痕疙瘩生長[7，8]。另有研究者發(fā)現(xiàn)，HS中，F(xiàn)B與 TGF-β1表達(dá)呈正相關(guān)時(shí)可促進(jìn)瘢痕組織生長，二者表達(dá)呈負(fù)相關(guān)時(shí)則抑制瘢痕組織生長，由此推斷瘢痕的形成可能有TGF-β1調(diào)節(jié)FB增殖-凋亡的動(dòng)態(tài)平衡紊亂的因素參與[9]。Gumucio等[10～12]團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果提示，TGF-β在創(chuàng)面愈合過程中具有不同的時(shí)效性，任何不恰當(dāng)?shù)母深A(yù)或刺激都可能導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。TGF-β還能拮抗某些細(xì)胞因子的致絲裂作用，亦是FB和單核細(xì)胞的有效趨化劑。雖然目前有關(guān)TGF-β的研究較多，但仍未明確闡釋 TGF-β在病理性瘢痕發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)作用，因此對(duì)該因子的研究仍任重道遠(yuǎn)。

1.2 結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF) CTGF是一類具有調(diào)節(jié)機(jī)體有關(guān)組織生長的細(xì)胞因子，具有誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)ECM合成、誘導(dǎo)細(xì)胞黏附及趨化細(xì)胞和誘導(dǎo)血管形成、促進(jìn)軟骨骨化和關(guān)節(jié)軟骨再生等多種生物學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，其作為一種促纖維化的生長因子，在多種增生性或纖維化疾病的發(fā)生中均有過度表達(dá)[13]。CTGF作為TGFβ1致纖維化作用的下游效應(yīng)介質(zhì)，可促進(jìn)FB增殖和以膠原為主的ECM沉積，而增殖的FB又不斷分泌更多的CTGF，如此循環(huán)反復(fù)，不斷促進(jìn)組織纖維化發(fā)展最終導(dǎo)致病理性瘢痕形成。其廣泛存在于瘢痕疙瘩中，且瘢痕增生程度與CTGF的表達(dá)程度呈正相關(guān)[14]。有研究表明，在TGF-β1刺激下瘢痕疙瘩FB釋放CTGF可增加至未刺激的150倍[15]。目前眾多研究均提示CTGF和TGF-β1在病理性瘢痕中同時(shí)過度表達(dá)且二者均能誘導(dǎo)FB的增殖和ECM的合成，但二者是否還存在其他關(guān)聯(lián)卻尚未可知。

1.3 血小板源性生長因子(platele-derived growthfactor，PDGF) 創(chuàng)傷后最早釋放到達(dá)傷區(qū)的PDGF是單核細(xì)胞和FB的黏附趨化劑，其通過對(duì)FB的促分裂增殖、趨化及刺激纖維粘連蛋白合成等作用參與創(chuàng)傷修復(fù)，調(diào)節(jié)膠原合成及分解。上述作用的機(jī)制可能在于誘導(dǎo)處于接觸抑制狀態(tài)的細(xì)胞進(jìn)入增殖狀態(tài)。PDGF還可激活巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)FB產(chǎn)生膠原蛋白和纖維蛋白，影響基質(zhì)重塑。Kelly等[16]認(rèn)為，細(xì)胞表面PDGF受體水平顯著增加可能是導(dǎo)致瘢痕疙瘩FB對(duì)PDGF的化學(xué)趨化和促進(jìn)有絲分裂較正常皮膚顯著增高的原因。研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-A與PDGFR-α結(jié)合，通過自分泌方式相互作用，調(diào)節(jié)DNA合成、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化及創(chuàng)傷愈合有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[17]。因此可見在創(chuàng)傷愈合的各個(gè)階段PDGF及其受體都發(fā)揮重要的作用。

1.4 瘦素 瘦素因其內(nèi)分泌及能量代謝相關(guān)生物學(xué)功能為人們所知曉，其后隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其生物學(xué)功能遠(yuǎn)不止于此。最新的一些臨床與研究顯示，瘦素與創(chuàng)傷愈合、器官纖維化具有密切關(guān)系，作為促纖維化因子，相關(guān)研究已越來越引起廣泛關(guān)注。眾多研究發(fā)現(xiàn)皮膚創(chuàng)面滲出物中瘦素及其受體水平增高，而且外源性瘦素能顯著促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，因此我們有理由相信瘦素參與了創(chuàng)傷修復(fù)過程[18，19]。較多研究圍繞瘦素與器官組織纖維化展開，并且相關(guān)研究已指出其能促進(jìn)肝纖維化、腎臟纖維化的發(fā)生、發(fā)展[20，21]，促進(jìn)矽肺組織纖維化和氣道纖維化形成[22,23]等，并認(rèn)為瘦素的致纖維化作用可能主要是通過調(diào)節(jié)TGF-β1等細(xì)胞因子的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)[24]。FB是主要的創(chuàng)傷修復(fù)細(xì)胞，其包含了所有類型的瘦素受體，并且能合成和分泌瘦素；而外源性瘦素能促進(jìn)體外培養(yǎng)FB增殖和膠原合成。向小燕等[25]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素在病理性瘢痕中表達(dá)較高，在瘢痕疙瘩組織中尤其高，且瘦素的表達(dá)程度與瘢痕的纖維化程度一致。Seleit等[26]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)瘦素可能通過產(chǎn)生相關(guān)細(xì)胞因子從而促進(jìn)瘢痕的發(fā)生，但瘦素在瘢痕形成中發(fā)揮怎么樣的作用及作用機(jī)制為何尚不清楚。

2 與病理性瘢痕相關(guān)的負(fù)向調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

2.1 干擾素γ(interferon γ，IFN-γ) IFN-γ是一種由被激活的T淋巴細(xì)胞所分泌的具有抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞分化、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞活性等作用，從而達(dá)到抗病毒、抗腫瘤、抗增生、免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子。多年來的研究表明IFN-γ對(duì)于病理性瘢痕來說是比較明確的負(fù)性調(diào)控因子之一。主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①通過阻斷或延緩FB從G0期進(jìn)入G1期再過度到S期的過程，達(dá)到限制病理性瘢痕中FB的增殖。②IFN與其受體結(jié)合后導(dǎo)致核因子-1結(jié)合位點(diǎn)下調(diào)從而抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達(dá)[27]。③多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IFN-γ能減少正常皮膚和HS中膠原合成以及膠原酶的活性，并且其呈劑量依賴關(guān)系抑制FB合成Ⅰ、Ⅲ型膠原，甚至還能抑制α-平滑肌肌動(dòng)蛋白mRNA和蛋白的表達(dá)，由此推斷其可能有抗瘢痕攣縮效應(yīng)[28]。④INF 可通過活化蛋白激酶 C 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑暫時(shí)增加瘢痕中FB增殖和膠原合成，而通過活化蛋白激酶 A 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可長期抑制瘢痕中FB增殖和膠原合成[29]。

2.2 腫瘤壞死因子α(tumornecrosis factor α，TNF-α) TNF-α對(duì)FB的雙向性作用決定其在創(chuàng)傷愈合過程中的雙重作用，且其表達(dá)水平與FB的增殖和膠原基質(zhì)的合成存在負(fù)相關(guān)性，即高水平時(shí)抑制FB增殖和膠原、基質(zhì)的合成，而低水平的TNF-α不僅能夠促進(jìn)FB的增生和膠原及氨基聚糖的合成，同時(shí)還可以刺激上皮FB中膠原酶的表達(dá)，增強(qiáng)蛋白多糖酶的活性，最終引起膠原和氨基多糖降解的速度加快[30]。而既往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)TNF-α是通過減少FB膠原合成和促進(jìn)降解來抑制瘢痕發(fā)生[31]。因此TNF在皮膚纖維化反應(yīng)中主要發(fā)揮分解代謝的作用，我們推測(cè)可能具有預(yù)防病理性瘢痕或促使病理性瘢痕向正常創(chuàng)面愈合轉(zhuǎn)化的作用。

2.3 堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibrobtast growth factor，bFGF) bFGF是目前已知最強(qiáng)的促細(xì)胞生成因子，具有能促進(jìn)真皮FB、血管內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞發(fā)生有絲分裂，誘導(dǎo)肉芽組織新生上皮組織和血管的形成，從而加速傷口愈合等多種生物學(xué)功能[32]。它既能通過刺激FB增殖、分化和合成ECM，使膠原纖維含量增高；同時(shí)也能刺激FB、內(nèi)皮細(xì)胞分泌膠原酶、纖溶酶原激活酶分解膠原，尤其是Ⅰ型膠原的合成與沉積，發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)膠原代謝的作用，從而使膠原含量在新生結(jié)締組織中達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。有研究表明，bFGF對(duì)膠原蛋白合成的抑制作用可能與其能下調(diào)瘢痕疙瘩組織中I型前膠原基因的表達(dá)和提高膠原酶mRNA水平來刺激膠原酶生成及其活性有關(guān)[33]。以上提示bFGF可以減少瘢痕疙瘩FB膠原蛋白的過量沉積，那么深入研究bFGF與病理性瘢痕的關(guān)系可能能為其治療提供新的思路。

綜上所述，轉(zhuǎn)化生長因子β、CTGF、PDGF、瘦素等細(xì)胞因子通過一定的調(diào)控機(jī)制達(dá)到誘導(dǎo)FB的增殖、分化和ECM的合成，從而促進(jìn)病理性瘢痕的形成，而干擾素γ、腫瘤壞死因子α、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等與FB的增殖和ECM的合成存在負(fù)相關(guān)性，最終對(duì)病理性瘢痕的形成發(fā)揮抑制作用。病理性瘢痕作為皮膚外科及整形外科的常見病，治療一直困擾著臨床醫(yī)生。隨著現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的迅速發(fā)展，未來將從分子水平、基因水平等方面深入對(duì)瘢痕發(fā)病機(jī)制中相關(guān)的細(xì)胞因子的研究，為病理性瘢痕的預(yù)防和治療提供更全面的理論依據(jù)。

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Advance research on relationship between pathological scar and multiple cytokines

DU Yi-feng，PAN Ning，WU Dong-mei

R619+.6

B

1672-6170(2016)01-0141-04

2015-10-17；

2015-11-20)