何芳娟　高　鑫

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安　271016；2.中國人民解放軍第88醫(yī)院腎內(nèi)科，山東泰安　271000)

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同型半胱氨酸在腎臟病中的應(yīng)用現(xiàn)狀*

何芳娟1高鑫2

(1.泰山醫(yī)學(xué)院，山東泰安271016；2.中國人民解放軍第88醫(yī)院腎內(nèi)科，山東泰安271000)

同型半胱氨酸；腎臟病

同型半胱氨酸(homo cysteinemia，Hcy)是一種含硫氨基酸，Hcy在McCully[1]報道高同型半胱氨酸(hyper homo cysteinemia，Hhcy)血癥致患兒先天性嚴(yán)重動脈粥樣硬化后，Hcy與疾病的相關(guān)性研究備受人們關(guān)注，而腎臟是清除血漿Hcy及進一步代謝的主要器官，現(xiàn)將近年來腎臟病中的研究綜述如下。

1　同型半胱氨酸的概述

1.1同型半胱氨酸的特性

1932年同型半胱氨酸(2-氨基-4-巰基丁酸)被 De Vgneaud發(fā)現(xiàn)，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為HSCH2(NH2)CO2H，分子量為135.18。Hcy有三種形式，即同型半胱氨酸(I型)、高半胱氨酸二硫化物(II型)、同型半胱氨酸與高半胱氨酸二硫化合物的混合型(III型)，I型占80%～90%，與清蛋白通過二硫鍵或共價鍵結(jié)合[2]。在旁鏈部分巰醇基前有一個亞甲基的氨基酸，此亞甲基的存在對其代謝途徑會產(chǎn)生一定的影響。它在血漿中的正常濃度為5～15 μmol/L，未成年人Hcy水平明顯低于成人[3]。Kang等[4]根據(jù)血漿濃度將Hcy分為三型：輕型(Hcy濃度16～30 μmol/L)、中型(Hcy濃度31～100 μmol/L)、重型(Hcy濃度超過100 μmol/L)。

1.2同型半胱氨酸的代謝

腎臟為主要清除同型半胱氨酸的器官，可代謝70%Hcy，Hcy有4條途徑代謝：細胞內(nèi)甲基化蛋氨酸循環(huán)、縮合成胱硫醚、排到細胞外液、氨基酰-tRNA合成酶的催化下，生成同型半胱氨酸硫內(nèi)酯。葉酸、VitB6、VitB12為Hcy代謝的維生素輔助因子，當(dāng)它們不足時，均會影響Hcy的代謝。而這些維生素輔助因子代謝的多種酶存在基因多態(tài)性，使酶活性降低，對同型半胱氨酸的代謝產(chǎn)生影響。主要有三種酶：N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、甲硫氨酸合成酶(MS)、胱硫醚合成酶(CBS)，但MTHFR在667位點突變由T﹥C，使 MTHFR667TT酶活性是CC的30%，CBS基因在T833C或G919A兩個位點的突變造成該酶活性的降低，MS基因突變使該酶活性降低，三種酶異常分別導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥I、II、III[5-6]。

2　同型半胱氨酸的發(fā)病機制

正常腎臟可產(chǎn)生的Hcy與腎小球濾過的Hcy相等，血液循環(huán)中的Hcy處于量的動態(tài)平衡，當(dāng)腎臟發(fā)生病變時，隨著腎功能的減退，同型半胱氨酸代謝發(fā)生障礙，引起血漿中同型半胱氨酸增高，產(chǎn)生高同型半胱氨酸血癥，直接損害血管內(nèi)皮細胞，增加微量蛋白尿，使血中同型半胱氨酸進一步增高，形成惡性循環(huán)。

2.1同型半胱氨酸損傷內(nèi)皮細胞

Hcy損傷內(nèi)皮可能機制：(1)Hcy的細胞毒作用，主要是Hcy自身氧化產(chǎn)生羥自由基、過氧化氫自由基，對血管內(nèi)皮細胞形態(tài)和功能產(chǎn)生損傷。(2)內(nèi)皮細胞表面氧化能力的喪失，因Hcy降解內(nèi)皮細胞的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，血管內(nèi)皮細胞表面過氧化物歧化酶變位酶的黏附減少[7]。(3)內(nèi)皮依賴性血管舒張因子在NO合酶受抑制時減少、活性下降，內(nèi)皮功能受損致NO生成減少，使NO對血管內(nèi)皮的保護作用消弱[8]。(4)纖溶酶原激活物的結(jié)合位點被內(nèi)皮細胞表型發(fā)生改變時而受到干擾[7]。(5)內(nèi)皮細胞基因表達被改變，誘導(dǎo)細胞凋亡[7]。(6)內(nèi)皮細胞DNA合成明顯受限，主要因為Hcy使平滑肌細胞的DNA合成增加，誘導(dǎo)靜止期平滑肌細胞進入細胞周期[9]。(7)高濃度Hcy作用于內(nèi)皮細胞，使細胞嚴(yán)重受損，導(dǎo)致細胞內(nèi)分泌功能下降，其機制為細胞因子或受體介導(dǎo)的生物效應(yīng)。

2.2同型半胱氨酸對肌細胞的影響

Hcy產(chǎn)生的自由基加速低密度脂蛋白膽固醇氧化，使血管平滑肌增生，王生蘭等[10]用不同濃度Hcy作用于血管平滑肌細胞24 h后，觀察Hcy可引起細胞增殖率增加，S期細胞逐漸增多，G0/G1期細胞逐漸減少。表明高HCY促進平滑肌細胞增殖，并加速其表型的轉(zhuǎn)化。

2.3同型半胱氨酸影響脂質(zhì)代謝

同型半胱氨酸能加強低密度脂蛋白膽固醇(LDL)氧化，氧化的LDL影響凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的活性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷[11]。半胱氨酸硫內(nèi)脂是Hcy的氧化形式，而半胱氨酸硫內(nèi)脂使LDL載脂蛋白B的游離氨基酸酯化形成硫內(nèi)脂，巨噬細胞吞噬硫內(nèi)脂后形成泡沫細胞，使LDL凝聚劑導(dǎo)致血管沉著鈣化，使血管內(nèi)皮增生形成硬化斑塊。

2.4同型半胱氨酸影響凝血系統(tǒng)

同型半胱氨酸影響血小板聚集，首先高同型半胱氨酸干擾花生四烯酸的代謝，促進血栓素A2合成，使血管被收縮和血小板被聚集；另一方面纖溶效應(yīng)減弱，高HCY使凝血因子V、X活性增加，使凝血因子III、VI活性降低[12]。Hcy產(chǎn)生的過氧化氫使內(nèi)皮細胞硫酸乙酰肝素的合成，減弱抗凝血酶和內(nèi)皮細胞表面的硫酸乙酰肝素的結(jié)合能力，導(dǎo)致抗凝活性下降[13]。

3　同型半胱氨酸與腎臟病

3.1同型半胱氨酸與糖尿病腎病

糖尿病腎病(DN)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是國外終末期腎功能衰竭的主要原因。其病因為多種因素綜合作用所致，其病變主要為毛細血管間腎小球硬化癥。而Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸，與糖尿病腎病的發(fā)病及進展之間存在著相關(guān)性。DN早期腎體積增大和腎小球高濾過、高灌注使Hcy水平低于正常人，但隨著腎小球濾過率(glonerular filtration rate,GFR)降低，而Hcy水平升高，其主要為DN時腎功能損害影響了HCY代謝和清蛋白排泄率，使Hcy血癥產(chǎn)生[14]。其發(fā)病機制歸納為①氧化應(yīng)激反應(yīng)，谷兆俠等[15]的研究認(rèn)為谷胱甘肽過氧化物酶被Hcy特異性抑制，而是在Hcy刺激機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。②對一氧化氮的影響，Hcy被一氧化氮結(jié)合，Hcy的自氧化作用被阻止，而Hcy損傷內(nèi)皮細胞，使一氧化氮釋放減少，Hcy的毒性不能被解除，血一氧化氮濃度增高，血總Hcy水平降低[16]。③炎癥反應(yīng)，平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、單核細胞分泌炎癥因子均能被Hcy促進，如白細胞介素-8，單核細胞趨化蛋白-1等[17]。④甲基化反應(yīng)，Hcy的增高引起S-腺苷Hcy的增高，而S-腺苷Hcy是S-腺苷甲硫氨酸 (s-adenosyl methionine,SAM)-甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，使細胞的正常甲基化反應(yīng)被高Hcy血癥干擾。李雪等[18]通過熒光偏振免疫分析法檢測80例Hcy，早期腎病組22例及臨床蛋白尿組血漿同型半胱氨酸均高于無腎病組及健康對照組。而李海新[19]報道為Hcy與尿清蛋白排泄率顯著正相關(guān)(r=0.562),隨著尿清蛋白的排泄腎小球濾過率下降，引起Hcy升高。

3.2同型半胱氨酸與腎病綜合征

腎病綜合征是腎臟病中一種常見的疾病，其嚴(yán)重的并發(fā)癥為血栓、栓塞、血管硬化，其諸多因素中主要的因素之一為高Hcy血癥，而高Hcy為腎病綜合征發(fā)生心血管并發(fā)癥的獨立危險因子之一[20]。李炎等[21]采用酶比色法測定117例腎病綜合征的血清Hcy濃度測定，表明腎病綜合征患者血清Hcy濃度明顯升高，其發(fā)生率達81.2%，而健康對照組為5%。與既往研究腎病綜合征是高Hcy血癥的概率是健康人的33倍[22]相一致。

3.3同型半胱氨酸與慢性腎衰竭

慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)是指GFR下降及GFR下降引起的相關(guān)的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征，血漿中70%Hcy通過腎臟清除，Hcy代謝的酶均存在于腎組織內(nèi)，隨著腎功能受損，代謝酶缺失或活性喪失，導(dǎo)致血清Hcy升高，而慢性腎衰竭患者血清Hcy增高也是心血管病發(fā)生發(fā)展的重要因素，有研究報道[23]血漿總Hcy每升高5 μmol/L，相當(dāng)于膽固醇升高0.52 mmol/L，男性冠心病的風(fēng)險增加60%，女性增加80%。而慢性腎衰竭時Hcy均升高，楊志娜等[24]應(yīng)用酶法技術(shù)檢測血清中Hcy含量，研究顯示腎功能不全組(慢性腎功能不全代償期、慢性腎功能不全失代償期、腎功能衰竭期、尿毒癥期)血漿Hcy依次為(16.9±6.1)μmol﹤(21.9±11.5)μmol/L﹤(26.2±13.3)μmol/L﹤(48.6±17.2)μmol/L，有文獻報道慢性腎功能不全肌酐分期的Hcy水平，支持Hcy血癥是引發(fā)慢性腎功能不全心腦血管疾病的獨立危險因素[25]。

4　結(jié)　論

腎臟病患者普遍存在Hcy血癥，高Hcy是腎臟病患者心血管病的危險因素，隨著人們對同型半胱氨酸不斷的認(rèn)識，將血漿tHcy作為腎臟患者的常規(guī)檢測指標(biāo)，并通過用葉酸、B6、B12等的治療，對預(yù)防或緩解腎病患者并發(fā)癥的發(fā)生或發(fā)展有重要意義。

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何芳娟(1973—)，女，碩士研究生，主治醫(yī)師，主要從事腎臟病診治工作。

高鑫。

R692

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1004-7115(2016)05-0598-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.05.052

2016-02-19)