石夢瑩　盧小路　熊思會　史玉榮　張茂佳　徐海波

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綜 述

半枝蓮抗腫瘤藥理研究進(jìn)展

石夢瑩盧小路熊思會史玉榮張茂佳徐海波

(成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地,成都,611137)

腫瘤惡性程度高,近年來研究顯示,中藥半枝蓮具有多方面治療腫瘤的作用,茲就半枝蓮抗腫瘤作用作一概述,為半枝蓮抗癌的靶向治療奠定基礎(chǔ)。

半枝蓮;抗腫瘤;分子機制

腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病,治療腫瘤刻不容緩。隨著抗腫瘤研究的日益深入,中藥因其不良反應(yīng)較少且療效已得普遍認(rèn)可,成為了近年來腫瘤治療的研究熱點。2010版《中華人民共和國藥典》載半枝蓮為(Scutellaria barbata)唇形科黃芩屬植物半枝蓮(Scutellaria barbatad.Don)的干燥全草,又稱并頭草、牙刷草、狹葉韓信草。歸肺、肝、腎經(jīng),具有清熱解毒、散瘀利尿等功效[1]。其性涼,味辛而微苦,最早收錄于《外科正宗》一書。臨床治療結(jié)果及實驗研究表明,半枝蓮抗腫瘤的藥理作用主要歸納為以下五個方面:抑制腫瘤細(xì)胞增殖、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性、抗氧化。

1　抑制腫瘤細(xì)胞增殖

據(jù)文獻(xiàn)報道,半枝蓮對肝癌、肺癌、人結(jié)腸癌、人鱗舌癌、白血病等多種腫瘤細(xì)胞均有一定的抑制作用。

1.1抑制肝癌細(xì)胞增殖 GaoJ等[2]發(fā)現(xiàn)半枝蓮總黃酮提取物通過線粒體途徑誘導(dǎo)人肝癌MHCC97-H細(xì)胞凋亡。據(jù)王洪琦等[3]報道半枝蓮能誘導(dǎo)HSP70蛋白的表達(dá),致使小鼠腹水肝癌H22細(xì)胞壞死和凋亡;增強化療藥DDP的抑瘤作用[4]。Xuh.等[5]研究顯示半枝蓮提取物具有增加低劑量5-Fu對Bel-7402細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)的作用,其機制是引起細(xì)胞中與凋亡相關(guān)蛋白的改變:提高caspase-3活性,增強P53、bax的表達(dá),并下調(diào)bid、bcl-2的表達(dá)。林敬明[6-7]通過實驗證實半枝蓮可能通過激活Bcl-2基因家族[8]抑癌基因,抑制QGY-7701、Hep-G2細(xì)胞增殖。劉佳維[9]將半枝蓮多糖作用于SMMC7721肝癌細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)藥物可通過下調(diào)CDK2、E2F1 mRNA表達(dá),進(jìn)而阻止癌細(xì)胞生長。此外,半枝蓮對移植性腫瘤(肉瘤S180和肝癌H22)具有顯著的抑制作用,且有一定的量效關(guān)系[10]。代志軍等[11]研究表明半枝蓮粗提物對二乙基亞硝胺導(dǎo)致的大鼠實驗性肝癌具有一定抑制作用,并改善肝功能的各項指標(biāo),減輕大鼠肝損傷。宋高臣[12]等報道半枝蓮多糖可通過升高抑癌基因Rb、P16的蛋白表達(dá),抑制HepA細(xì)胞的增殖。

1.2抑制肺癌細(xì)胞增殖 Yin X等[13]經(jīng)實驗證實半技蓮乙醇提取物能有效抑制人肺癌細(xì)胞株A549的增殖,可能與促進(jìn)細(xì)胞編程性死亡和細(xì)胞毒作用有關(guān)。Yang X等[14]報道稱半枝蓮多糖可能通過調(diào)控c-Met信號通路抑制肺癌D-95細(xì)胞的增殖。

1.3抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖 王玉露等[15]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮提取物可在劑量和時間方面抑制人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞的增殖,同時上調(diào)p21WAF、p27 mRNA表達(dá),下調(diào)Pim-1、Pim-2和Cyclind1、Cyclin E、Cdk2、Cdk4、Cdk6 mRNA的表達(dá)。并且,半枝蓮提取物氯仿部位能促進(jìn)SW620、HT-29、HCT-8細(xì)胞凋亡,可能與上調(diào)Bax、Bcl-2的表達(dá),下調(diào)Cyclind1、Cdk4的表達(dá)有關(guān)[16-18]。

1.4抑制白血病細(xì)胞增殖 另有研究表明半枝蓮乙醇提取物能明顯抑制人類慢性髓性白血病K562細(xì)胞增殖,其機制可能與活化并增加Caspase-3的表達(dá)有關(guān)[19]。石銳[20]經(jīng)實驗證實半枝蓮提取物可能通過降低K562細(xì)胞VEGF的濃度和下調(diào)VEG、VEGFR-1的mRNA表達(dá)水平,在一定的濃度及時間依賴趨勢下抑制K562細(xì)胞的增殖。

1.5人舌鱗癌細(xì)胞 此外,半枝蓮總黃酮提取物對人舌鱗癌SAS細(xì)胞增殖有抑制作用,可能與Bcl-2表達(dá)減弱,Bax、Caspase-3表達(dá)增強有關(guān)[21]。

1.6其他 半枝蓮中的揮發(fā)油,對U937細(xì)胞具有一定的體外抗腫瘤作用[22]。王笑娜[23]發(fā)現(xiàn)半枝蓮能抑制人胃癌細(xì)胞株BGC823、SGC-7901細(xì)胞的增殖。

2　增強機體免疫功能

免疫功能的下降或不健全是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的重要因素。從中醫(yī)角度看,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與人體自身及外周環(huán)境有關(guān),因此,能夠提高機體免疫力的中藥,亦能抑制腫瘤細(xì)胞的生長。其中,葉華等[24]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖明顯促進(jìn)脾細(xì)胞分泌腫瘤抑制因子,如:IL-2、TNF-α等,增強免疫功能,起到抑瘤作用。蔣月芳等[25]發(fā)現(xiàn)半枝蓮可抑制腫瘤組織VEGF的表達(dá),并減輕VEGF對DC分化成熟的抑制,進(jìn)而增強機體的抗腫瘤免疫。楊珊珊等[26]報道半枝蓮多糖對S180小鼠有抗腫瘤作用和免疫增強作用。陳玉等[27]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮和白花蛇舌草總多糖對S180荷瘤小鼠具有較強抗腫瘤作用,并可以提高其免疫系統(tǒng)功能。

3　抑制腫瘤血管生成

Shiau等研究表明[28]半枝蓮能有效抑制腫瘤血管生成,其機制可能與抑制腫瘤細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)的表達(dá)及磷酸化其上游調(diào)節(jié)信號AKT有關(guān)。Wei L等[29]發(fā)現(xiàn)半枝蓮醇提物可抑制血管生成促進(jìn)因子VEGF-A的表達(dá),抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞小管樣結(jié)構(gòu)形成,其機制可能與調(diào)控Hedgehog信號通路有關(guān)。Dai等報道[30]半枝蓮總黃酮能通過調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá),抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的生成。

4　抑制腫瘤細(xì)胞的端粒酶活性

端粒酶可使腫瘤細(xì)胞染色體在復(fù)制過程中不縮短,從而獲得無限生存的優(yōu)勢,是惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此,抑制端粒酶活性已成為抗腫瘤治療的新熱點。李潔等[31]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮含藥血清能明顯降低PG細(xì)胞端粒酶活性,從而抑制其生長。

5　抗氧化

王志遠(yuǎn)等[32]發(fā)現(xiàn)半枝蓮酸性多糖SBPs對羥基自由基和超氧自由基的清除作用明顯,表現(xiàn)出較好的體外抗氧化活性。張晶等[33]研究發(fā)現(xiàn)半枝蓮多糖可明顯提高S180荷瘤小鼠抗氧化酶系的活力,進(jìn)而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

6　討論

綜上所述,半枝蓮抗腫瘤的藥理作用是多途徑的,特別是在信號傳導(dǎo)通路、端粒酶活性及相關(guān)抑瘤基因的表達(dá)等方面具有明顯優(yōu)勢。然而,半枝蓮具有多種生物活性,化學(xué)成分復(fù)雜,目前雖有大量研究,但其抗腫瘤作用機制尚未明了,尤其是對具有抗腫瘤作用的有效成分仍缺乏系統(tǒng)深入的研究,半枝蓮藥效成分的體內(nèi)藥動學(xué)研究也鮮有報道。因此,應(yīng)加強剖析半枝蓮抗腫瘤的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及確切分子機制,為更好地開發(fā)、利用半枝蓮提供可靠的理論依據(jù),為實現(xiàn)臨床靶向辨病施藥奠定基礎(chǔ)。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版一部[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010:109-110.

[2]Gao J,Lu WF,Dai ZJ,et al.Induction of apoptosis by total flavonoids from Scutellaria barbatad.Don inhumanhepatocarcinoma MHCC97-H cells via the mitochondrial pathway[J].Tumour Biology,2014,35 (3):2549-2559.

[3]王洪琦,崔娜娟,胡玲,等.清熱解毒和補益中藥對小鼠肝癌H22細(xì)胞的作用及免疫學(xué)機制[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2006,23 (2):156-158.

[4]李潔,孫靜.中藥半枝蓮對肝癌H22荷瘤小鼠抑瘤作用的研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2009,20(5):1233-1234.

[5]Xuh.Scutellaria barbatad.Don extract synergizes the antitumor effects of lowdose 5-fluorouracil through induction of apoptosis and metabolism[J].Phytomedicine International Journal of Phytotherapy& Phytopharmacology,2013,20(10):897-903.

[6]林敬明,劉煜,羅榮城.半枝蓮提取物抗人肝癌Hep-G2細(xì)胞增殖及其機制研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2006,26(7):975-977.

[7]林敬明,劉煜,羅榮城.半枝蓮提取物抗人肝癌QGY-7701細(xì)胞增殖及其機制研究[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2006,26(5):591-593.

[8]Shibu Thomas,Bridget A Qui,Swadesh Kdas,et al.Targeting the Bcl-2 family for cancer therapy[J].Expert Opinion on Therapeutic Targets,2012,17(1):61-75.

[9]劉佳維,宋高臣,劉洋,等.半枝蓮多糖對肝癌細(xì)胞SMMC7721生長抑制及機制的研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012,29(6): 695-698.

[10]王剛,董玫,劉秀書,等.半枝蓮醇提物抗腫瘤活性的研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2004,13(9):1141-1142.

[11]Dai ZJ,Wu WY,KanghF,et al.Protective Effects of Scutellaria barbata Against Rat Liver Tumorigenesis[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp,2013,14(1):261-265.

[12]宋高臣,張高坤,公長春,等.半枝蓮多糖對HepA荷瘤小鼠抑癌基因表達(dá)的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2010,12(6):1020-1021.

[13]Yin X,Zhou J,Jie C,et al.Anticancer activity and mechanism of Scutellaria barbata extract onhuman lung cancer cell line A549[J]. Life sciences,2004,75(18):2233-2244.

[14]Yang X,Yang Y,Tang S,et al.Anti-tumor effect of polysaccharides from Scutellaria barbatad.Don on the 95-D xenograft model via inhibition of the C-met pathway[J].Journal of Pharmacological Sciences,2014,125(3):255-263.

[15]王玉露,曹珊.半枝蓮提取物對人結(jié)腸癌細(xì)胞HT-29Pim-1和Pim-2 mRNA表達(dá)的影響[J].福建中醫(yī)藥,2010,41(5):56-58.

[16]Zhang L.Chloroform fraction of Scutellaria barbatad.Don promotes apoptosis and suppresses proliferation inhuman colon cancer cells [J].Molecular Medicine Reports,2014,9(2):701-706.

[17]葉榕,林久茂,魏麗慧,等.半枝蓮乙醇提取物對人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞增殖及相關(guān)細(xì)胞因子的影響[J].解剖學(xué)雜志,2011,34(3): 324-326.

[18]宋寄春,譚詩云,陳明鍇.半枝蓮對大腸癌細(xì)胞增殖抑制及誘導(dǎo)凋亡的作用[J].咸寧學(xué)院學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2007,21(2):106-108.

[19]謝珞琨,鄧濤,張秋萍,等.半枝蓮提取物誘導(dǎo)白血病K562細(xì)胞凋亡[J].武漢大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2004,25(2):115-117.

[20]石銳.半枝蓮提取物對白血病K562細(xì)胞增殖與凋亡的影響及相關(guān)機制的探討[D].衡陽:南華大學(xué),2011.

[21]靜廣平,焦曉輝,王學(xué)勇,等.半枝蓮提取物抗人舌鱗癌SAS細(xì)胞增殖作用的研究[J].口腔醫(yī)學(xué)研究,2009,25(3):249-253.

[22]張海方,許化溪.半枝蓮超臨界CO2萃取物化學(xué)成分分析及其體外抗腫瘤作用[J].山東醫(yī)藥,2010,50(47):47-49.

[23]王笑娜.半枝蓮黃酮化合物調(diào)控胃癌細(xì)胞Survivin、PTEN蛋白表達(dá)的實驗研究[D].楊州:揚州大學(xué),2010.

[24]葉華,崔燎.半枝蓮多糖的抗肝癌作用及其機制的研究[J].癌癥進(jìn)展,2009,7(3):331-334.

[25]蔣月芳.半枝蓮提取物抑制VEGF表達(dá)增強機體抗腫瘤免疫的初步研究[D].楊州:揚州大學(xué),2008.

[26]楊姍姍,吳大軍,張秀娟.半枝蓮多糖的純化及抗腫瘤作用的體內(nèi)實驗研究[J].江西農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報,2012,34(2):392-396.

[27]陳玉,馮大剛,胡榮,等.半枝蓮和白花蛇舌草總多糖對S180荷瘤小鼠的抗腫瘤作用研究[J].新中醫(yī),2013,45(5):171-174.

[28]Shiau AL,Shen YT,Hsieh JL,et al.Scutellaria barbata inhibits angiogenesis throughdownregulation ofhIF-1 α in lung tumor[J]. Environmental Toxicology,2014,29(4):363-370.

[29]Wei L,Lin J,Xu W,et al.Scutellaria barbatad.Don Inhibits Tumor Angiogenesis via Suppression ofhedgehog Pathway in a Mouse Model of Colorectal Cancer[J].International Journal of Molecular Sciences, 2012,13(8):9419-9430.

[30]Dai ZJ,Lu WF,Gao J,et al.Anti-angiogenic effect of the total flavonoids in Scutellaria barbatad.Don[J].Bmc Complementary&Alternative Medicine,2013,13(4):442-448.

[31]李潔,石俊英.半枝蓮對人肺巨細(xì)胞癌細(xì)胞株P(guān)G細(xì)胞端粒酶活性的影響[J].中藥藥理與臨床,2006,22(3):113-114.

[32]王志遠(yuǎn),戴玲,朱業(yè)云,等.半枝蓮酸性多糖SBPs的純化、性質(zhì)及抗氧化活性研究[J].中草藥,2009,40(5):728-731.

[33]張晶,趙偉杰.半枝蓮多糖對S180荷瘤小鼠紅細(xì)胞功能的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2013,19(22):265-268.

(2015-08-04收稿 責(zé)任編輯:張文婷)

The Pharmacological Effect of Barbated Skullcupherb on Cancer

Shi Mengying,Lu Xiaolu,Xiong Sihui,Shi Yurong,Zhang Maojia,Xuhaibo
(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine,State Key Laboratory for Research anddevelopment of Chinese Materia Medica,Chengdu 611137,China)

Cancerhashigh probability of malignancy.Recent studies show that Barbated Skullcupherbhas anti-tumor capability of several aspects.This article summarized the research progress on its anti-tumor effect and underlying mechanism of this Chinese medicinal,so as to lay a foundation for targeted therapy of cancer with theherb.

Barbated Skullcupherb;Anti-tumor;Molecules mechanism

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.04.046

國家自然科學(xué)基金面上項目(編號:81573813;81173598);人社部留學(xué)人員科技活動擇優(yōu)資助項目(編號:2011508);四川省科技廳“中藥藥理四川省青年基金科技創(chuàng)新研究團(tuán)隊”(編號:2014TD0007);四川省教育廳重點科技項目(編號:12ZA038)

石夢瑩(1991.01—),女,甘肅張掖人,碩士,主要研究方向:中藥抗腫瘤藥理,E-mail:smy_5588@126.com

徐海波,教授,研究方向:中藥抗腫瘤藥理,E-mail:xuhb@hotmail.com