一氧化氮在重要臟器缺血再灌注損傷中作用的研究進展

劉海強，趙國梁，王丙瓊，程慶欽，王永麗，陳玉峰

一氧化氮在重要臟器缺血再灌注損傷中作用的研究進展

劉海強，趙國梁＊，王丙瓊，程慶欽，王永麗，陳玉峰

大量的研究人員基于基礎(chǔ)和臨床對缺血再灌注損傷進行了廣泛而深入的研究。在這些研究中，人們發(fā)現(xiàn)無論是外源性吸入的一氧化氮（NO）還是通過各種干預(yù)措施而生成的內(nèi)源性的NO都發(fā)揮著重要的作用，現(xiàn)僅就NO在心、腦、肺及其他臟器缺血再灌注損傷中的研究做如下綜述。

一氧化氮；缺血再灌注損傷；臟器

Jennings于1960年首次提出缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）的概念，組織和（或）器官缺血后，重新獲得血流灌注和（或）氧供后，缺血的組織和（或）器官并未恢復(fù)其功能，相反細胞功能代謝障礙及結(jié)構(gòu)破壞較缺血時更加嚴重，致使器官功能進一步惡化的綜合征。缺血再灌注損傷是一個復(fù)雜的病理生理改變過程，由于它對組織或器官造成破壞，進而導(dǎo)致器官功能下降，最終給身體造成損害甚至危及生命，所以對于缺血再灌注損傷，基于基礎(chǔ)和臨床是研究的熱點，研究人員進行了廣泛而深入的研究。在這些研究中，人們發(fā)現(xiàn)無論是外源性吸入的一氧化氮（NO）還是通過各種干預(yù)措施而生成的內(nèi)源性的NO都發(fā)揮著重要的作用，現(xiàn)僅就NO在心、腦、肺及其他臟器缺血再灌注損傷中的研究綜述如下。

1 NO的生物學(xué)活性

外源性NO是一種氣體分子，吸入后在體內(nèi)經(jīng)復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，生成自由基，發(fā)揮著廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，尤其是在心血管系統(tǒng)中，如舒張血管、抑制白細胞和血小板聚集及在心臟中發(fā)揮功能調(diào)控和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。內(nèi)源性NO是由左旋精氨酸代謝產(chǎn)生的，在這個過程中一氧化氮合成酶（NOS）和二聚體氧化還原酶起催化作用。NO性質(zhì)活潑，半衰期短，故對于內(nèi)源性NO的研究大都集中在一氧化氮合酶（NOS）上。一氧化氮合酶（NOS）廣義上可以分為兩種，即構(gòu)成型一氧化氮合酶（cNOS）和細胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）。其中cNOS又分為內(nèi)皮組織型一氧化氮合酶（eNOS）和神經(jīng)系統(tǒng)型一氧化氮合酶（nNOS）。iNOS的產(chǎn)生受細胞因子和NF-κB的影響，nNOS和eNOS則在細胞內(nèi)恒定表達。eNOS主要分布在血管內(nèi)皮，其活性可以受某些增加細胞內(nèi)鈣離子的物質(zhì)的刺激。這些可刺激eNOS活性的物質(zhì)包括乙酰膽堿、緩激肽、5-羥色胺、血小板活化因子和組氨酸。低濃度NO可通過抗氧化作用發(fā)揮保護作用，首先通過對氧自由基的清除和通過阻止內(nèi)皮收縮和裂口形成來抑制血管滲透性增加；其次通過抑制血管平滑肌增殖，來抑制因血管受損導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)重建。

2 NO在臟器再灌注損傷中的作用

2.1 NO與心肌缺血再灌注損傷 吸入NO對心肌有保護作用。Liu等［1］觀察吸入NO對豬心肌缺血再灌注（IR）的影響，發(fā)現(xiàn)吸入NO能明顯降低心肌梗死面積，改善梗死區(qū)心內(nèi)外膜的血流灌注，同時通過對心肌過氧化物酶含量的分析發(fā)現(xiàn)，吸入NO后，心肌梗死區(qū)的白細胞浸潤和細胞凋亡減少。Hataishi等［2］通過對鼠心肌IR模型的研究發(fā)現(xiàn)，再灌注前20 min吸入NO持續(xù)24 h，能降低心肌梗死面積，改善左心室收縮功能，減少心肌內(nèi)的中性粒細胞浸潤。以上都說明吸入NO后可通過抗炎反應(yīng)而發(fā)揮心肌保護作用。內(nèi)源性NO對心肌也有保護作用，這種保護作用主要體現(xiàn)eNOS活性的增強和由此產(chǎn)生的NO的增加。在韓蕾等［3］研究發(fā)現(xiàn)在大鼠缺血再灌注模型中，血管iNOS水平及活性增加，eNOS水平及活性降低，心肌NO水平降低，心肌梗死范圍增加。Zhao等［4］在犬的心肌IR模型中發(fā)現(xiàn)缺血后處理可通過多個方面來發(fā)揮心肌保護作用，其中一個方面是通過提高血管NO的表達發(fā)揮作用。 Tsang等［5］在離體大鼠心臟中發(fā)現(xiàn)磷酸化的eNOS在后處理7 min時明顯升高，此時產(chǎn)生的NO可發(fā)揮心肌保護作用。這一作用是通過激活cGMP和PKG參與缺血后ATP依賴的鉀離子通道開放而實現(xiàn)的。Yang等［6］發(fā)現(xiàn)，再灌注前5 min給予NOS抑制劑可以抵消缺血后處理的心肌保護作用，而對單純的缺血再灌注損傷無影響。這說明在缺血后處理的心肌保護中，NOS發(fā)揮了重要作用。Chen［7］研究表明，在大鼠體內(nèi)抑制NO活性，則腸缺血預(yù)處理不能縮小后續(xù)心肌缺血再灌注造成的心肌梗死面積。絕大部分研究發(fā)現(xiàn)，eNOS活性的增強和由此產(chǎn)生的NO對心肌有保護作用，但是Li等［8］在探討肢體缺血預(yù)處理對iNOS基因缺失型大鼠和正常大鼠的心肌保護作用中發(fā)現(xiàn)肢體缺血預(yù)處理可以減少正常大鼠心肌梗死面積和提高心室功能，而對iNOS基因缺失型大鼠沒有這種保護作用，說明iNOS是肢體缺血預(yù)處理的關(guān)鍵因素之一。而Li的實驗也表明，肢體缺血預(yù)處理首先引起骨骼肌內(nèi)NF-κB升高，通過升高的NF-κB引起心肌內(nèi)iNOS合成，再產(chǎn)生心肌對缺血的預(yù)適應(yīng)。這說明NO或者iNOS并不是缺血預(yù)處理保護機制的啟動因子而是中間媒介，在這個過程中NO體現(xiàn)了不可或缺的作用。

2.2 NO與腦缺血再灌注損傷 腦缺血再灌注損傷的病理生理過程極其復(fù)雜，現(xiàn)在能夠得到廣泛認可的機制主要有：（1）自由基的產(chǎn)生及脂質(zhì)的過氧化。自由基損傷主要導(dǎo)致線粒體功能障礙；脂質(zhì)的過氧化致膜結(jié)合蛋白的結(jié)構(gòu)和功能改變從而引起細胞凋亡；（2）興奮性氨基酸的毒性作用；（3）細胞內(nèi)鈣離子超載；（4）一氧化氮的毒性作用；（5）炎癥反應(yīng)等。NO在腦缺血再灌注損傷中具有雙重作用。NO的基態(tài)釋放，具有擴張血管和抑制血小板聚集的功能，利于改善腦血流灌注并減少缺血性損傷；相反，過量的NO可以通過自由基或其他途徑產(chǎn)生神經(jīng)毒性，使缺血區(qū)邊緣腦組織向梗死發(fā)展［9］。所以適當(dāng)濃度的NO對腦血流調(diào)節(jié)有十分重要的作用，對神經(jīng)元有保護作用，而過多的NO釋放則表現(xiàn)出毒性作用，加重腦損傷。鄧江等［10］研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦組織缺血2 h，再灌注24 h后，大鼠腦組織及血清中SOD活性顯著下降，iNOS活性及NO含量顯著升高。而應(yīng)用杜仲提取物后，SOD活性增高，iNOS活性及NO含量顯著下降，提示降低iNOS活性可以降低由此產(chǎn)生的NO，從而產(chǎn)生腦保護作用。高紅莉等［11］的研究也發(fā)現(xiàn)大鼠腦在缺血再灌注后，血清NO含量升高，而經(jīng)過馬黛茶多酚處理后的實驗組中MDA、NO含量降低，SOD活性增強，從而發(fā)揮了腦保護作用。金錫姣等［12］的研究證實了葛根黃酮能降低大鼠缺血再灌注腦組織中NO含量，從而發(fā)生腦保護作用。王中曉等［13］的研究證實了姜黃提取物通過提高腦組織SOD活性、降低腦組織MDA和NO含量發(fā)揮腦保護作用。研究表明［14］，在培養(yǎng)大鼠腦血管平滑肌細胞時發(fā)現(xiàn)，阿司匹林（ASP）主要在翻譯水平上減少iNOS的表達或者是抑制其活性，而減少NO的產(chǎn)生，從而降低對血管平滑肌的損害作用。Kwon等［15］認為，高濃度的阿司匹林可影響iNOS mRNA水平，使NO合成減少。De等［16］認為大劑量的阿司匹林也可以降低iNOS活性。也有研究證實，小劑量的阿司匹林在轉(zhuǎn)錄后抑制iNOS蛋白的表達和酶的活性，大劑量的阿司匹林在轉(zhuǎn)錄水平抑制iNOS mRNA表達。不論是應(yīng)用那種藥物，只要減少iNOS水平，降低NO含量，就可以起到腦保護作用。同時可推斷出，作為腦組織，因其精密性和敏感性，只要有缺血性的損傷，iNOS活性就會增強，由此產(chǎn)生的NO就偏離基態(tài)保護作用，就會產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，從而加重腦損傷。

2.3 NO與肺缺血再灌注損傷 隨著外科技術(shù)和器官保存技術(shù)的巨大進步，肺缺血再灌注損傷主要發(fā)生在肺移植、體外循環(huán)或肺切除等手術(shù)后。其主要改變是肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)，表現(xiàn)為肺動脈高壓和血管通透性增加。20世紀90年代因NO具有的穿透肺泡-血管屏障的高彌散性和對肺部血管的高選擇性而被用于治療肺動脈高壓和肺功能不全的患者，在肺移植過程中，吸入NO能明顯降低肺血管阻力，增加組織中cGMP含量，并能抑制移植肺組織中炎癥介質(zhì)（TNF-α）和iNOS的產(chǎn)生［17］。在兔缺血再灌注模型中，吸入NO增加肺順應(yīng)性，提高氧合作用，并降低肺動脈壓和減少支氣管灌洗液中的TNF-α水平［18］。Waldow等［19］對豬正常體溫下在體肺IR的研究發(fā)現(xiàn)，在缺血前吸入NO能明顯降低肺動脈高壓、提高肺內(nèi)血液的氧分壓，延緩氧自由基的釋放。同樣的低濃度的亞硝酸鹽［20］可以通過補充機體正?；鶓B(tài)需要的NO，從而減輕肺損傷。對意識清醒的羊的研究［21］發(fā)現(xiàn)，抑制NOS可以造成肺動脈壓增加，心排血量下降，標志著基礎(chǔ)量的NO維持著靜息時的低血管張力。對開胸兔的研究［22］顯示，阻斷NO可造成基礎(chǔ)肺血管阻力的增加，從而說明了NO在調(diào)節(jié)肺血管阻力方面的重要性。在ARDS晚期呼出的NO處于低水平［23］，表明基礎(chǔ)NO生成減少可能導(dǎo)致血管功能障礙。在離體灌注鼠肺［24］的研究中發(fā)現(xiàn)，抑制NOS和選擇性耗竭eNOS可快速調(diào)節(jié)低氧性肺血管收縮反應(yīng)。NO舒血管效應(yīng)的降低也會干擾內(nèi)皮源性的血管舒、縮因子的平衡。在離體小鼠肺中使用NOS抑制劑可以增強內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）的升壓作用。在在體肺實驗中［25］，NOS的抑制同樣可以增強ET-1造成的肺微動脈收縮，提示NO和ET-1間緊密的互相調(diào)節(jié)關(guān)系。這些研究顯示了NO在調(diào)節(jié)肺血管張力方面的重要性。

2.4 NO與腎缺血再灌注損傷 腎缺血再灌注損傷是發(fā)生急性腎損傷的最常見原因。對腎缺血再灌注損傷保護，有過很多研究，比如應(yīng)用NO供體L-精氨酸治療、缺血預(yù)適應(yīng)等。有研究報道［26］，大鼠腎缺血60 min后應(yīng)用NO供體L-精氨酸治療后再灌注45 min，結(jié)果證實應(yīng)用L-精氨酸能有效減輕腎缺血再灌注后的氧化損傷，提高腎的抗氧化能力。同樣的結(jié)果也被病理學(xué)檢查證實。另有研究［27］，在腎缺血再灌注損傷期間實時監(jiān)測NO水平發(fā)現(xiàn)再灌注早期即出現(xiàn)NO濃度的升高，且能有效降低肌酐含量利于移植后的腎功能恢復(fù)。許益笑等［28］研究證實隨著缺血再灌注時間延長，大鼠腎組織中NO含量逐漸下降，這與其他的文獻報道［29］相符。同時他們還發(fā)現(xiàn)，左卡尼丁對急性腎損傷的保護作用機制是與其能增加NO含量有關(guān)的。邱濤等［30］的研究證實臭氧氧化預(yù)處理可通過提高eNOS表達，增加NO含量發(fā)揮腎保護作用。陳輝樂等［31］研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以通過增加NO含量發(fā)揮腎保護作用。陸文俊等［32］的研究證實，iNOS在腎的晚期預(yù)適應(yīng)保護中有重要作用，iNOS是晚期預(yù)適應(yīng)的觸發(fā)和調(diào)節(jié)因子，它參與了缺血預(yù)處理及多種藥物預(yù)處理的晚期腎保護作用［33-35］。同時陸文俊等研究發(fā)現(xiàn)特異性的抑制劑（GW274150，特異性的iNOS抑制劑，對于nNOS和eNOS幾乎沒有作用）可以削弱這種保護作用，從而證實在小鼠腎缺血再灌注損傷的預(yù)處理中在iNOS作用下產(chǎn)生的NO有晚期腎保護作用。其作用機制是NO刺激鳥苷酸環(huán)化酶，從而使鳥苷酸變?yōu)榄h(huán)鳥苷酸（cGMP），進而激活蛋白激酶G并通過開放線粒體鉀通道而產(chǎn)生腎保護作用［33］。

2.5 NO與其他臟器或組織的缺血再灌注損傷肝的缺血再灌注損傷發(fā)生的機制是復(fù)雜的，無論是何種機制，最后都是致肝損傷的因素如氧自由基，各種細胞因子和血管活性物質(zhì)等的增加，而對肝起保護作用的因子如NO，PG及其他起保護作用的因子的減少所致［36］。肝是NO產(chǎn)生的主要場所［37，38］。現(xiàn)在多個實驗證明［39，40］增加NO干預(yù)措施在各種實驗?zāi)Ｐ椭卸际怯幸娴摹ＶT多研究證實，缺血再灌注損傷是皮瓣壞死的主要機制之一，在這一機制中NO有很重要的作用。L-精氨酸是一種NO生成劑，在皮瓣缺血期間，補充了L-精氨酸的動物組織中NO大量增加，相應(yīng)提高了肌肉的存活率。吻合血管的游離移植后，于再灌注損傷早期輸注L-精氨酸可以改善血管痙攣，增加組織灌注。Cordeiro及Kuntscher等［41，42］的研究證實局部注射L-精氨酸能減輕皮瓣缺血再灌注損傷，減少皮瓣壞死面積。晏澤等［43］證實任意皮瓣初期NO適量上升，對抗內(nèi)皮素、兒茶酚胺等縮血管物質(zhì)，擴張微循環(huán)，避免微血管長時間過度收縮，能有效改善循環(huán)。

3 小結(jié)

通過研究一氧化氮（NO）在臟器或組織缺血再灌注損傷中的作用發(fā)現(xiàn)，其在缺血-再灌注損傷過程中的作用極其復(fù)雜，具有兩面性。NO本身為反應(yīng)性極強的自由基，可氧化成硝酸鹽或亞硝酸鹽，還可進一步與過氧化物基團結(jié)合形成氧化亞硝酸鹽，具有極強的細胞毒性作用。在缺血再灌注的過程中過量的NO則主要介導(dǎo)神經(jīng)毒性作用。NO在缺血再灌注損傷中的神經(jīng)毒性作用機制為：（1）誘導(dǎo)細胞凋亡。（2）擴大N-甲基-D天門冬氨酸（即興奮性氨基酸）受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。（3）對線粒體的毒性作用。NO作用于含鐵蛋白，產(chǎn)生毒性作用從而使含鐵酶失活，進而抑制線粒體呼吸最終使ATP生成減少。（4）產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。病理情況下產(chǎn)生的NO使白細胞在缺血區(qū)聚集、黏附及浸潤，作為炎癥介質(zhì)直接參與炎癥的病理進展過程；缺血再灌注損傷造成的應(yīng)激和炎癥，可誘導(dǎo)iNOS在轉(zhuǎn)錄水平激活，轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和AP-1可使NO大量合成，而這種情況下產(chǎn)生的NO主要是在iNOS作用下產(chǎn)生的。常規(guī)情況下產(chǎn)生的NO作為血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑，而此時的NO則通過與過氧化物酶結(jié)合形成RNS，加重缺血再灌注損傷。（5）形成硝基陰離子，它是一種強氧化劑。當(dāng)產(chǎn)生的NO處于中、低濃度時，形成少量的硝基過氧化物是有益的，可以通過谷胱甘肽途徑促進NO再生成，使血管收縮，同時抑制血小板黏附和白細胞聚集，對內(nèi)皮細胞有保護作用；但由于過氧化應(yīng)激時iNOS誘導(dǎo)的NO處于高濃度，則會在形成硝基過氧化物時競爭結(jié)合一部分超氧化物歧化酶（SOD），將不利于氧自由基的清除，并且形成的較高水平的硝基過氧化物可向組織擴散，與相應(yīng)的組織蛋白和脂質(zhì)結(jié)合形成脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致嚴重的細胞損傷并引起級聯(lián)式的組織損傷。當(dāng)然，適量的NO是維持血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑，它可通過調(diào)節(jié)血管彈性，抑制血小板聚集、黏附和中性粒細胞黏附于內(nèi)皮細胞，清除氧自由基，維持血管正常通透性，抑制平滑肌增殖，加強免疫功能及刺激內(nèi)皮細胞再生等機制保護缺血損傷組織［44-46］。NO猶如雙刃劍，既能對缺血-再灌注損傷起到保護作用，也具有加重損傷的作用。研究證實，不同形式的一氧化氮合酶（NOS）介導(dǎo)產(chǎn)生的NO的作用效果不同，對組織的影響也大相徑庭。原生型NOS（cNOS）介導(dǎo)生成的NO，可以通過維持血管的彈性，抑制血小板和中性粒細胞聚集、黏附，來維持局部微循環(huán)的暢通，最終減輕缺血-再灌注損傷［47，48］。但在缺血早期，cNOS介導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的高濃度NO造成了其前體L-精氨酸的大量消耗，且由于內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，導(dǎo)致NO生成減少或者不再產(chǎn)生NO，轉(zhuǎn)而生成大量自由基。Nanobashvili等［49，50］報道，約70%的氧自由基是在這個時期產(chǎn)生的。在iNOS介導(dǎo)下生成的NO，在正常情況下可以維持正常血管張力和通透性，發(fā)生基態(tài)保護作用，但是損傷情況下產(chǎn)生的NO則可通過巨噬細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用產(chǎn)生強烈的炎性反應(yīng)，同時iNOS生成的過氧化亞硝酸鹽使脂質(zhì)過氧化，從而自由基的生成進一步增加，最終加重缺血-再灌注損傷。

綜上所述，NO在缺血再灌注損傷中的作用是很復(fù)雜的，它起保護作用還是加重損傷與它是哪種一氧化氮合酶產(chǎn)生以及產(chǎn)生的時間和量的多少有很大關(guān)系。如何對其進行合適的調(diào)控，增加保護性NO的產(chǎn)生，最終減輕組織損傷，是值得研究的一個方向。

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［2016－02－16收稿，2016－03－14修回］ ［本文編輯：韓仲琪］

Research progress on the roles of NO in important organ's ischemia-reperfusion injury

LIU Hai-qiang①，ZHAO Guo-liang，WANG Bing-qiong，et al.①Anesthesia Dept.of No.89 Hospital of Chinese PLA，Weifang，Shandong 266012，China

In the large number of researches on ischemia-reperfusion injury based on the in-depth and extensively basic and clinical studies taken by many researches either exogenous of inhaled nitric oxide（NO）or the generated endogenous NO by various intervention measures are found them playing an important role in medical field.In this article authors do following summary of ischemia-reperfusion injury in heart，brain，lung and other organs associated with NO.

NO；Ischemia reperfusion injury（IRI）；Organs

R364.1+2

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.08.037

261021山東濰坊，解放軍89醫(yī)院麻醉科（劉海強，趙國梁，王丙瓊，程慶欽，王永麗）；266102山東青島，解放軍91215部隊醫(yī)院（陳玉峰）

趙國梁，Email：zhaoguoliang021@163.com