李 巖，孫景波，華 榮

（1.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 咸陽 712000；2.廣東省中醫(yī)院中風病研究室 廣州 510000）

從栓子吞噬清除機制探究血脈理論＊

李 巖1，孫景波2＊＊，華 榮2

（1.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 咸陽 712000；2.廣東省中醫(yī)院中風病研究室 廣州 510000）

腦血管微栓子清 除新機制——腦血管微栓子外滲作用的發(fā)現(xiàn)被美國心臟學會和卒中學會評為2010年卒中領域的十大研究進展之一，說明微栓子清除機制的研究已成為目前該領域的研究前沿。它揭示了腦血管保持暢通的新機制：未能溶解的微栓子經(jīng)血管壁被排出到周圍組織，形成新的血管再通和血流重建，從而保持腦血管的血流暢通，促進卒中的恢復。中醫(yī)藥在卒中的防治方面取得了很好的療效。中醫(yī)學的“血脈理論”涵蓋了微栓子產(chǎn)生、轉運與清除的過程。然而，“血脈”在微栓子清除機制中是如何發(fā)揮作用的？如何從“血脈”的角度深入的認識微栓子的產(chǎn)生與清除，從而達到預防和治療缺血性卒中的目的，這是值得深入思考和研究的問題。本文從中醫(yī)“血脈理論”立論探討腦血管微栓子的產(chǎn)生與清除。

腦血管微栓子 清除機制 栓子外滲 血脈理論

經(jīng)顱多普勒微栓子監(jiān)測技術是20世紀90年代發(fā)展起來的一項新技術，隨著該技術的不斷發(fā)展，人們對微栓子在缺血性腦血管病病因及預后方面的認識也不斷加深。有學者經(jīng)研究認為，微栓子是短暫性腦缺血發(fā)作和腦梗死患者復發(fā)的危險因素，清除微栓子能減少疾病復發(fā)。因此，微栓子清除機制的研究對缺血性腦血管病的預防及治療有重要意義。而微栓子的產(chǎn)生和清除與中醫(yī)“血脈理論”在生理病理方面的認識具有很大的相似性，心氣充沛、血液充盈和脈道通利是血液正常運行的基本條件，任一環(huán)節(jié)的異常都會導致血流不暢，進一步導致栓子的形成。本文旨在對近年發(fā)現(xiàn)的腦血管微栓子清除新機制進行介紹，并基于中醫(yī)“血脈理論”，對微栓子形成和清除的中醫(yī)認識從理論上進行探索，以期為微栓子的中醫(yī)藥防治提供一定的理論依據(jù)。

1 微栓子吞噬清除機 制

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學對微栓子的認識

人體內微栓子的來源包括頸動脈粥樣硬化斑塊碎片的自發(fā)脫落，心臟瓣膜病、房顫患者的附壁血栓脫落，血液內自發(fā)形成的血栓，冠狀動脈旁路術、頸動脈內膜剝脫術和頸動脈支架成形術造成的栓子脫落。機體內的微栓子的成分主要包括纖維蛋白、血小板、膽固醇結晶、細胞分解產(chǎn)物、鈣鹽沉積物、脂肪及腫瘤細胞等。

在吞噬清除機制發(fā)現(xiàn)之前，研究者普遍認為血栓清除的主要機制有以下兩種：①纖溶系統(tǒng)溶解機制和血流動力學清除機制；②外源性降纖和凝血系統(tǒng)激活機制。這兩種機制可以清除大多數(shù)急性期血栓。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)了血管清除微栓子的新機制：血管吞噬機制，主要包括血管內皮細胞對微栓子進行吞噬并將其排出至血管周圍空間進行分解的過程。

1.2 血管吞噬的發(fā)現(xiàn)及可能的機制

最早發(fā)現(xiàn)血管吞噬現(xiàn)象的是美國的Grutzendler等[1]學者，他們發(fā)現(xiàn)血流動力學及纖溶系統(tǒng)可以清除大部分栓子，血管內皮細胞可以將栓子吞噬并將其排出至血管外。血管吞噬機制是基于該課題組前期研究成果提出的，他們認為該機制是微血管再通的一種基礎機制[2]。該研究[3]利用雙光子電鏡活體觀察技術，結合栓子熒光標記和頸內動脈栓子注入技術，發(fā)現(xiàn)血管閉塞后1-6天，血管外出現(xiàn)了微栓子，即栓子的外滲，這一現(xiàn)象發(fā)生于80%以上的閉塞血管。血管栓塞后，大腦中約一半的栓子在1天內被清除，主要作用機制是纖維溶解或血流動力學。而在微栓子堵塞血管后幾小時內，內皮細胞生成板狀偽足，逐漸環(huán)繞栓子。幾天后，栓子被血管內皮細胞完全吞噬，轉運到血管外，形成新的血管再通和血流重建。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，血管吞噬機制可能廣泛存在，不僅發(fā)生在大腦，也發(fā)生在心臟、肺、腎臟和視網(wǎng)膜等[4,5]，但外周血管發(fā)生血管吞噬的具體機制尚不清楚。血管吞噬確切的分子機制比較復雜。其中局部缺氧誘發(fā)血管內皮細胞參與吞噬過程是一種可能[3]。另外一種可能的機制是，來自栓子的機械壓力或者因血流減少而降低的剪切應力也可能觸發(fā)機械敏感反應以誘導內皮細胞重構[6,7]，從而引起吞噬過程。栓子包繞可能是通過栓子和內皮細胞突起之間的相互作用而形成，這個過程可能包括了細胞骨架的重構，大量分子參與了細胞骨架及板狀偽足的形成過程。其中Rho GTP酶是細胞骨架肌動蛋白的關鍵調節(jié)因子。另外，肌球蛋白輕鏈激酶管理著血管內皮細胞肌動蛋白和肌球蛋白之間的相互作用，并且和中性粒細胞的遷移、內皮細胞的收縮，滲透性和活動有關。這些分子可能和內皮細胞吞噬的啟動和結束過程有關[8]。既往的研究發(fā)現(xiàn)，內皮細胞壁在經(jīng)歷一個收縮過程的同時，為栓子外移打開了一個通道，栓子可能是通過一個大的跨膜孔而移出[9]，這可以部分解釋栓子移動的過程。還有一種可能的機制是細胞旁通路，栓子通過內皮細胞間臨時斷開的鏈接滲出，類似于白細胞滲出[10]。此外，血管周圍基質也參與了栓子穿越內皮屏障進入血管周圍空間的過程。以往研究[11]發(fā)現(xiàn)外滲的栓子被Ⅳ型膠原細胞包繞，而注射基質金屬蛋白酶抑制劑后，血管吞噬明顯減少，提示基質金屬蛋白酶在一定程度上有助于血管吞噬功能的發(fā)揮[1,3]。

1.3 血管吞噬對腦卒中發(fā)病機制的影響

微血管栓塞在很大程度上決定了大血管閉塞后的局部缺血程度，為了明確血管吞噬在微血管再通中的重要性，需要明確血流動力學和纖溶系統(tǒng)在血管閉塞早期及血管吞噬發(fā)揮作用前能否有效地清除血栓。研究者[3]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)只有約一半的栓子（20-30 μm）在48 h內被沖走并降解，大部分栓子在栓塞后6 h內被沖走，超過此時間后，纖溶系統(tǒng)基本不發(fā)揮作用。因此，當纖溶系統(tǒng)作用減弱時，血管吞噬可能成為腦卒中后血栓清除的一 種重要替代機制[11]。鑒于潛在的堵塞血管栓子的異質性，特別是一些非纖維性斑塊的栓子，血管吞噬在保持血管暢通性中扮演著很重要的角色[12]。了解血管吞噬的機制及過程對于研制新藥有十分重要的意義。未來可能會 研制出促進血管吞噬的藥物，用以治療微栓子引起的缺血性腦血管病。明確未來治療腦卒中的藥物是否會對血管吞噬過程造成消極影響將具有非常重要的意義。例如，基質金屬蛋白酶抑 制劑已被應用于腦卒中的治療，它可以減少血腦屏障的破壞。然而，研究發(fā)現(xiàn)基質金屬蛋白酶抑制劑會降低血管吞噬的效率，從而會進一步抑制內皮細胞對栓子進行吞噬和清除，這種現(xiàn)象也闡明了基質金屬蛋白酶抑制劑在腦卒中后長期恢復中無效的原因[13]。

2 中醫(yī)“血脈理論”的內涵

血脈是一個涵蓋氣血經(jīng)絡的整體系統(tǒng)，是運行氣血的通道，血脈相連共同構成了獨特的中醫(yī)學血脈體系。血是運行于脈中而循環(huán)流注全身的具有滋養(yǎng)作用的紅色液態(tài)樣物質，是構成人體和維持生命活動的基本物質之一?！鹅`樞·決氣》篇云：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”。《內經(jīng)》中的“脈”即指血脈，是血液運行的通道，即現(xiàn)代醫(yī)學的血管。《素問·脈要精微論》曰：“夫脈者，血之府也”?！秲冉?jīng)》將“脈”當做一個獨立的實體組織器官，屬于“奇恒之腑”之一。所以《內經(jīng)》中的“脈”具有兩重含義：一是經(jīng)絡系統(tǒng)運行血液的通道；二是獨立的實體組織器官[14-16]。

血生成之后，注于脈中，循環(huán)周身，“以榮四末，內注五臟六腑”，概括即為“血主濡之”。脈為血府，《靈樞·經(jīng)脈》云：“脈道以通，血氣乃行”，說明脈道是容納運行血液的器官。脈的形態(tài)學特點為中空有腔，與腑相似，生理學特點為“藏精氣而不瀉”。脈有陰陽之分，《素問·陰陽別論》曰：“靜者為陰，動者為陽”，現(xiàn)代則分別稱為靜脈和動脈。脈能“藏精氣”，從而保證了血液質和量的相對恒定，并伴隨心臟搏動而進行收縮和舒張，運行血液至全身臟器并發(fā)揮滋潤濡養(yǎng)的作用，可見中醫(yī)所言之“脈”已經(jīng)與現(xiàn)代學之“血管”的概念基本一致[17-19]。血脈“周流不休”，循環(huán)于周身，共同維系著人的生命活動。血的病理變化：一為血液不足或耗傷太過導致血的濡養(yǎng)功能減弱而形成的血虛；二是指血行遲緩，甚至瘀滯不行引起的血瘀等病理變化；三是血液循環(huán)運行失常，血不循經(jīng)或迫血妄行導致的各種出血病癥。脈的病理主要包括脈虛不榮、脈絡絀急及脈絡瘀阻3方面。脈絡絀急指因各種致病因素導致的脈的收縮、痙攣的狀態(tài)，脈絡瘀阻是因指各種病邪綜合作用所致的脈道不通、阻塞的病理變化。一方面，脈絡絀急會加重脈絡瘀阻；反過來，脈絡瘀阻也會引起脈絡絀急，二者相互為患，終至脈道完全阻塞引起相應臟腑組織急、慢性缺血的病理改變，血液不能濡養(yǎng)臟腑肢節(jié)而見各種臨床疾病，如胸痹（冠心?。?、中風（動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死）及脫疽（血栓閉塞性脈管炎）等。

現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是導致腦血管對栓子清除能力降低的最主要原因。在AS發(fā)展過程中，脂類物質沉積，血管內膜增厚，會導致動脈粥樣硬化斑塊形成， 其中不穩(wěn)定斑塊容易破裂、脫落形成微栓子[20]。AS對血管的損害可累及全身器官，常累及心、腦、腎等靶器官的血管，這與血管吞噬不僅發(fā)生在大腦，也發(fā)生在心臟、腎臟的現(xiàn)象是相對應的。血脈是運行氣血的通道，氣、血、脈均為構成中醫(yī)“血脈理論”的基本要素。李思琦等[21]基于此理論，提出血脈病是氣血運行失常，氣機不暢，血液阻滯導致脈道閉阻而引起的一系列疾病的總稱。血脈病是以膏脂運化失常為病理基礎，痰瘀壅滯為病理因素，血脈閉阻為臨床終點[22]的疾病的統(tǒng)稱。與以動脈粥樣硬化為主，動脈血管結構功能障礙的血管疾病等類似。

3 血脈理論與微栓子吞噬清除的關系

中醫(yī)學未對微栓子進行專門論述，但其所致臨床表現(xiàn)可見于“血濁”、“瘀證”、“胸痹”、“中風”等病證中，故微栓子可歸于“痰濁”、“瘀血”的范疇[23]。

3.1 吞噬清除與痰濁

《金匱要略·痰飲咳嗽病脈證并治》首次提出“痰”的概念，所謂痰[24]是指體內水液代謝障礙所形成的病理產(chǎn)物。痰具有逐漸蓄積、流動不測、黏滯膠著、穢濁腐敗、凝結積聚、致病怪異等特性。痰濁既是血脈病的致病因素也是血脈病的病理產(chǎn)物，血脈病在前期以“痰濁”為主要病機?！夺t(yī)學正傳》云：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”。痰性滑利，易于滲入血中，隨血液流動，因其黏滯凝澀之性，易致氣血不暢、脈道不利、脈絡損傷，導致腦血管吞噬清除栓子的能力下降。也就是說痰在栓子的形成過程中起了重要的作用，血管吞噬栓子并將其排出血管外可以理解為機體自身具有一定程度的清除、化解痰濁等病理產(chǎn)物的作用。

3.2 吞噬清除與瘀血

《說文》曰：“瘀，積血也”。首先提出瘀就是血液停積，不能流通的意思。所謂瘀血[25]是指血液瘀滯體內，包括因血行受阻而滯留于經(jīng)脈內以及瘀積于 臟腑器官的血液?！梆觥笔怯裳哼\行不暢或離經(jīng)之血積而不去形成的病理產(chǎn)物。根據(jù)血脈病的病理特點，血液運行遲緩，甚至瘀滯不行可導致瘀血；脈絡絀急、脈絡瘀阻二者交互為患，互相影響，最終導致脈道閉塞，由此可見微栓子的產(chǎn)生實際上就是血脈病的病理表現(xiàn)之一。

現(xiàn)代醫(yī)學認為微栓子產(chǎn)生于血管之內，主要是由于動脈粥樣硬化所致，隨血流運行，最終閉塞血管，這與中醫(yī)“血脈病”以“痰濁瘀血”相互壅滯為病理因素，血脈閉阻為臨床終點是相符合的。上述微栓子吞噬清除機制的發(fā)現(xiàn)說明血管有主動排出栓子的能力，從中醫(yī)“血脈理論”也說明，脈除了具有約束營血和作為運行氣血精微通道的生理特點之外，在一定程度上還具有清除瘀血，維持自身脈道通利和血流通暢的作用。瘀血去則新血生，血液可以更好地充盈脈道，發(fā)揮滋潤濡養(yǎng)全身臟腑組織的作用。而脈道充盈則可更好的向全身運送氣血精微，使各臟腑組織正常的發(fā)揮自身的生理功能。這與傳統(tǒng)中醫(yī)學對血脈的認識有所不同，一方面是對傳統(tǒng)血脈理論的繼承，另一方面也是對其概念和特點的延伸與發(fā)展。

4 問題與展望

血管吞噬一方面可以吞噬轉移微栓子，尤其是血液內纖溶系統(tǒng)不能溶解的栓子，又可以阻斷微栓子與纖溶系統(tǒng)的接觸，影響溶栓的療效。因此，如何利用血管吞噬的優(yōu)點，克服其缺點是研究者需要解決的問題。血管吞噬清除微栓子能否成為血栓相關疾病下一個新的治療靶點，研究者還需尋找出新的策略以應對血管吞噬對血栓的雙重作用。特別是對于一些老年患者，微血管堵塞在卒中和血管性認知功能損害的發(fā)病中都起到很重要的作用，如何克服這類患者血管吞噬清除微栓子功能下降所帶來的不利影響，也是亟需解決的問題。在栓子發(fā)生的新近數(shù)小時之內，如何有效地抑制血管吞噬可能對臨床有益，因為此時栓子可能被纖溶藥物以及血流動力學的作用更快地清除，而在栓子發(fā)生的后期，如何促進血管吞噬，可能對于增加微血管再通及重建組織灌注起到很重要的作用。研究者需要在不損害血管功能和血腦屏障通透性的前提下，找到有針對性的方法來選擇性的調節(jié)血管吞噬。定位血管吞噬的不同階段需要可靠的生物學標志物，這對于研究者來說仍是一個巨大的挑戰(zhàn)，因為微栓子的來源可能是不確定的，而且血管吞噬會發(fā)生在任何時間點不同血管的不同階段。目前，對于血管吞噬的了解仍然停留在初步階段，其作用的細胞及分子機制仍然是研究者需要進一步研究的內容。但在一個微血管栓塞疾病日益增多的時代，血管吞噬清除微栓子的機制仍然給我們帶來了治愈此類疾病的曙光。

中醫(yī)藥在治療學方面具有扎實的理論基礎和豐富的臨床經(jīng)驗?！把}”理論涵蓋了微栓子產(chǎn)生和清除的過程，如何從中醫(yī)“血脈”的角度深入認識微栓子的產(chǎn)生與清除，從而達到預防和治療缺血性卒中的目的。以及采用何種治療方法、選擇哪些藥物能加強脈道的清除瘀血，通暢血流的作用是值得我們思考和研究的問題。本文介紹了微栓子吞噬清除機制的發(fā)現(xiàn)和概況，并從該角度對傳統(tǒng)血脈理論的內涵進行了擴展和延伸，屬于對中醫(yī)傳統(tǒng)理論的一種新認識和積極探索，同時也為臨床治療缺血性腦血管病提供了一種新思路。

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Exploration of “Blood Vessel Theory” from Mechanism of Embolus Angiophagy and Clearance

Li Yan1, Sun Jingbo2, Hua Rong2
(1. The Affiliated Hospital of Shaanxi Traditional Chinese Medicine University, Xianyang 712000, China; 2. Stroke Research Department, Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510000, China)

New mechanism of cerebrovascular microembolus clearance—the finding of cerebrovascular microembolus extravasation was chosen as one of the 10 major research progresses in the field of stroke in 2010 by the American Heart Association and Stroke Association. The mechanism of microembolus clearance has become research hotspot nowadays. It revealed a new mechanism of keeping unblocked cerebral blood vessel: undissolved microembolus were discharged into the surrounding tissues through the vessel wall, and new blood vessels and blood flow reconstruction were formed, so as to keep the blood flow of cerebral blood vessels, promoted the recovery of stroke. Traditional Chinese medicine (TCM) has achieved good effect in the prevention and treatment of stroke. The TCM “blood vessel theory” covers the generating, transporting and removing process of microembolus. However, how does “blood vessel” play the role in the microembolus clearance? How to understand the production and clearance of microembolus from the perspective of “blood vessel” in order to achieve the purpose of prevention and treatment of ischemic stroke? It is worth thinking and studying deeply. This paper explored the production and clearance of cerebrovascular microembolus based on TCM “blood vessel theory”.

Cerebrovascular microembolus, clearance mechanism, embolus extravasation, blood vessel theory

10.11842/wst.2016.03.036

R743

A

（責任編輯：朱黎婷 張志華，責任譯審：王 晶）

2015-12-11

修回日期：2016-01-09

＊ 國家自然科學基金委面上項目（81173256）：清腦通絡片及其有效成分對ApoE基因敲除鼠腦血管微栓子的栓子外滲作用，負責人：孫景波。

＊＊ 通訊作者：孫景波，教授，主任醫(yī)師，主要研究方向：中醫(yī)藥防治腦血管病。