李少源，焦 玥，徐偉偉，翟 煦，榮培晶＊＊

（1.中國中醫(yī)科學院針灸研究所 北京 100700；2.廈門大學醫(yī)學院 廈門 361102；3.中國中醫(yī)科學院研究生院 北京 100700)

從褪黑素與陰陽的關(guān)系探討失眠癥的治療＊

李少源1，焦 玥1，徐偉偉2，翟 煦3，榮培晶1＊＊

（1.中國中醫(yī)科學院針灸研究所 北京 100700；2.廈門大學醫(yī)學院 廈門 361102；3.中國中醫(yī)科學院研究生院 北京 100700)

中醫(yī)學認為，人是天地之氣的產(chǎn)物，人體的構(gòu)成及其生命活動與天地陰陽的變化相合相應，息息相關(guān)。褪黑素的分泌節(jié)律與光照周期變化關(guān)系密切，本文分別從晝夜陰陽變化、四時陰陽變化、生物體生命周期3個角度入手，探討褪黑素與陰陽的關(guān)系，從而為失眠癥發(fā)病機理及治療方法的研究提供新思路。

褪黑素 陰陽 失眠 治療

由于受到大自然和宇宙法則的影響，人類乃至自然界中所有生命的活動都存在著明顯的生物節(jié)律。在所有生物節(jié)律中，以“睡眠-覺醒”為代表的日節(jié)律與人類的關(guān)系最為密切。

睡眠和覺醒是生命活動的不同狀態(tài)，在中醫(yī)里是陰陽交合、轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)。中醫(yī)的天人相應理論認為晝夜陰陽消長決定人體的睡眠與覺醒?！瓣庩枴睂儆谥袊糯軐W的范疇，是對自然界相互關(guān)聯(lián)的某些事物或現(xiàn)象對立雙方屬性的概括，也體現(xiàn)著周而復始、動靜消長的生命節(jié)律。“睡眠-覺醒”在中國古代稱為“寤寐”，“ 寤”屬陽，“寐”屬陰。即是中醫(yī)所指的“寤”與“寐”之間陰陽動靜、對立統(tǒng)一的功能狀態(tài)。

褪黑素（Melatonin，MLT）是一種主要由脊椎動物大腦里的松果體分泌的激素，同時在視網(wǎng)膜、胃腸道、唾液、血小板中均發(fā)現(xiàn)有褪黑素的分泌，在植物以及無松果體結(jié)構(gòu)的無脊椎動物體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)有褪黑素的分泌[1]。褪黑素的合成與分泌主要受到光照信號的影響，且具有晝夜節(jié)律特性。光照刺激可通過視網(wǎng)膜與松果體之間的神經(jīng)通路，引起褪黑素分泌，因此，與自然環(huán)境的晝夜節(jié)律相似，人體自身活動也具有一定的節(jié)律性。自然界晝夜的改變和季節(jié)的更替都是通過光照周期的變化而完成，進而出現(xiàn)血液中MLT濃度呈現(xiàn)周期性變化的趨勢，進而調(diào)節(jié)機體的晝夜生物節(jié)律、生殖周期以及生命活動[2，3]。

1 自然界陰陽變化與褪黑素相關(guān)性

1.1 晝夜陰陽變化與褪黑素相關(guān)性

在黑暗環(huán)境中，交感神經(jīng)頸上神經(jīng)節(jié)接受來自視交叉上核發(fā)出的沖動，其節(jié)后纖維釋放去甲腎上腺素，再通過β1受體轉(zhuǎn)導信號，激活褪黑素合成酶系，使褪黑素合成分泌增加，而在明亮條件下，由視網(wǎng)膜傳入的沖動則通過交感神經(jīng)活動對褪黑素的分泌產(chǎn)生抑制效應。正是由于受到自然界光照的影響，褪黑素呈現(xiàn)了明顯的“晝低夜高”的變化趨勢。機體分泌褪黑素有節(jié)律性，白晝的分泌量低，黑夜分泌量高，峰值出現(xiàn)在午夜[4]。

在中醫(yī)理論有言：“子時為半夜，陰中之陰，午時為陽中之陽，卯時，陽出于陰，酉時，陰出于陽”，“晝?yōu)殛?，夜為陰”，與之相應，人體陰陽之氣也隨晝夜而消長變化，就有了寤和寐的交替。在《靈樞·口問》解釋說：夜半“陽氣盡，陰氣盛，則目瞑”；白晝“陰氣盡而陽氣盛，則寤矣”。自然界氣序的確立，是以光照時間的長短為依據(jù)的，光照度是區(qū)分陰陽的指標[5]。

因此與光照度變化密切相關(guān)的褪黑素分泌與自然界的陰陽變化相應消長，并呈現(xiàn)出自身“陰陽相蕩”的節(jié)律性，從而進一步影響并產(chǎn)生人體的睡眠節(jié)律、生殖周期等，使人體也產(chǎn)生出陰陽更替、此消彼長的生命狀態(tài)。

1.2 四時陰陽變化與褪黑素相關(guān)性

有研究報道人類褪黑素的合成呈現(xiàn)季節(jié)變化，即“冬高夏低”[6]。在正常生理狀態(tài)和松果體切除后，與機體免疫反應相關(guān)的物質(zhì)會出現(xiàn)明顯的季節(jié)變化規(guī)律，這種波動與褪黑素的季節(jié)性變化存在一定的相關(guān)性[2]。MLT調(diào)節(jié)機體的生殖活動主要是由環(huán)境光周期信號的傳遞來實現(xiàn)的，且表現(xiàn)為抑制作用，因此在MLT分泌多的冬季，機體生殖功能低下，而夏季則剛好相反[7，8]。與上述機理相類似，中醫(yī)學也認為：時空變化即不同環(huán)境、季節(jié)變化也會影響睡眠的時間?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有記載：“春三月……夜臥早起；夏三月……夜臥早起；秋三月……早臥早起；冬三月……早臥晚起?！标柟獬渥愕娜兆右话闼邥r間較短，氣候惡劣的天氣里則睡眠時間較長。

“四時五臟相應”理論認為，人體內(nèi)在臟腑生理機能與外界四時季節(jié)變化具有同步相應性。冬至，陰中之陰，為腎水之臟；夏至，陽中之陽，為心火之臟；春分，陽出于陰，為肝木之臟；秋分，陰出于陽，為肺金之臟。冬季，由于受到光照周期的影響，機體褪黑素水平下降，同時，實驗表明腎陽虛狀態(tài)下褪黑素的含量也是明顯降低的，這說明褪黑素水平的下調(diào)與腎陽虛發(fā)病的物質(zhì)基礎密切相關(guān)[9]。夏季，陽氣旺盛，心主火，同氣相求，心陽往往更加振奮。而在持續(xù)的光照下，褪黑素的分泌減少，同時心鈉素水平顯著降低[10]。不僅如此，心氣虛狀態(tài)下，機體褪黑素的合成和分泌也受到影響，“心應夏”功能障礙，自身調(diào)節(jié)功能下降[10]。由此我們推測，這可能是褪黑素參與“心應夏”過程中的重要因素。春季，肝氣與春季生發(fā)特點相通應，且其疏泄功能增強處于主導地位。在季節(jié)性情感障礙（Seasonal Affective Disorder，SAD）的發(fā)病機制中，“肝-中樞單胺類神經(jīng)遞質(zhì)-褪黑素-SAD”神經(jīng)內(nèi)分泌機制的相關(guān)性研究倍受青睞[11]。褪黑素及其限速酶也成為“肝應春”理論探討的核心焦點。秋季，陽消陰長，此時肺組織內(nèi)褪黑素受體的表達也明顯低于春冬季節(jié)，這與秋季肺臟免疫功能低下相一致[12，13]。因此，本文推測“肺應秋”免疫調(diào)節(jié)機制可能與松果體內(nèi)褪黑素對肺臟免疫功能調(diào)節(jié)的季節(jié)性變化有關(guān)。

1.3 生物體生命周期變化與褪黑素相關(guān)性

褪黑素的合成和分泌與生命周期變化具有一定相關(guān)性，即在青春期前分泌不斷增高，隨著青春期的開始，由于受性腺激素的抑制而使分泌處于逐漸下降的趨勢。研究表明，與年輕人相比，中年人的褪黑素水平明顯下降，這可能與中醫(yī)學所述“人至四十而陰氣自半”理論相符[14，15]。生命衰老的“光-褪黑素”信號轉(zhuǎn)導周期網(wǎng)絡（Period Network cycle of the Light-MT Biosignal Transduction，PNLMBT）理論，就是根據(jù)有關(guān)光周期信號和褪黑素化學周期信號相互轉(zhuǎn)導的研究結(jié)果，并綜合已有的衰老理論提出的，而褪黑素也可能為完善生命周期理論而起到重要的紐帶和協(xié)調(diào)作用[16]。

2 陰陽變化與褪黑素治療失眠的相關(guān)性

2.1 協(xié)調(diào)陰陽治療失眠

失眠在《內(nèi)經(jīng)》中稱為“不得臥”、“目不瞑”，在《難經(jīng)》中稱為“不寐”。在正常生理狀態(tài)下，“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉?，夜半則行于陰，陰者主夜，夜者臥……陽氣盡，陰氣盛則瞑，陰氣盡，陽氣盛則寐?！闭腔凇瓣庩枌W說”，“寤寐”實際上是一個陰陽消長平衡的過程，陽氣出于陰則為覺醒，陽氣入于陰則為睡寐，在整體上與日月陰陽相應，天人相應，保持著陰陽的協(xié)調(diào)平衡[17]?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》言：“日入陽盡而陰受氣矣夜半而大會，萬民皆臥，命曰合陰；平旦陰盡而陽受氣，如是無已，與天地同紀”。若飲食不節(jié)、情志失常、勞倦、思慮過度，則心神不安、神不守舍，不能由動轉(zhuǎn)靜，則引起失眠。病因雖多，但究其病理變化，總屬陽盛陰衰，陰虛不能納陽或陽盛不能入陰，導致陰陽失交而不寐。

有研究表明，采用中醫(yī)藥調(diào)和陰陽之法治療失眠，其有效率明顯高于西藥對照組[18]。臨床常用滋陰潛陽、溫腎降火之法維系心腎兩臟之間生理功能的協(xié)調(diào)平衡，方以六味地黃丸合交泰丸治療心腎不交之失眠；用補益心脾，養(yǎng)血安神之法調(diào)節(jié)氣血陰陽平衡，方以歸脾湯化裁治療心脾兩虛之失眠；用疏肝瀉火，鎮(zhèn)心安神之法以調(diào)和陰陽、宣暢化郁，助陽入陰，方以柴胡加龍骨牡蠣湯和酸棗仁湯治療肝火擾心之失眠?？偟膩碚f，氣血陰陽失調(diào)貫穿失眠癥的整個過程，這不僅是其發(fā)病的主要病理矛盾，更是其加重的重要機制，故治療過程中需權(quán)衡陰陽，以確保療效。

2.2 褪黑素治療失眠

下丘腦視交叉上核（Suprachiasmatic Nucleus，SCN）是人體的總生物鐘，是迄今為止唯一個能將自己的時間節(jié)律與太陽時同步的結(jié)構(gòu)。SCN同時又是褪黑素受體最為集中的區(qū)域之一，一旦松果體分泌褪黑素，則這些受體功能就被激活，可以抑制SCN的神經(jīng)活動，啟動睡眠的過程。褪黑素釋放對于SCN的活動起到抑制作用，這是一個睡眠發(fā)生的重要機制。在時間生物鐘系統(tǒng)中，褪黑素主要的作用是調(diào)節(jié)睡眠。研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素可通過增加腦內(nèi)γ氨基丁酸遞質(zhì)的含量而產(chǎn)生中樞抑制效應，還可通過對抑制性G蛋白通道的作用抑制cAMP的形成，進而使cGMP的含量增加，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠和免疫調(diào)節(jié)等作用[1]。近年來的研究表明，失眠與中樞褪黑素能功能下降密切相關(guān)，包括褪黑素分泌減少和褪黑素受體表達下調(diào)[19-23]。松果體體積減小和鈣化等原因?qū)⒖赡茉斐赏屎谒胤置跍p少并導致失眠[24，25]。褪黑素受體具有高親和性和配體依賴性表達的特點[21-23]。因此，褪黑素分泌水平低下，其受體的表達也將逐漸下調(diào)，導致褪黑素結(jié)合位點進一步減少，而游離的褪黑素則將在數(shù)分鐘內(nèi)經(jīng)肝代謝、經(jīng)腎清除，二者形成惡性循環(huán)，最終中樞神經(jīng)系統(tǒng)褪黑素能功能明顯減退，造成嚴重失眠[20-22，24，25]。松果體分泌褪黑素受光/暗周期的影響，由植物神經(jīng)系統(tǒng)控制：副交感神經(jīng)興奮促進松果體分泌褪黑素、交感神經(jīng)興奮則具抑制效應[27-30]。副交感神經(jīng)興奮和褪黑素分泌相互促進的現(xiàn)象，構(gòu)成褪黑素治療失眠的基礎[27,22,25]。

在2014年第5版《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（DSM-5）中，失眠-覺醒障礙診斷標準中有一大類的睡眠障礙為“晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙”：包括時差綜合征、倒班睡眠障礙等，這是由于人體自身晝夜節(jié)律紊亂或與外界晝夜節(jié)律不符而發(fā)生的睡眠障礙，光照治療和應用外源性褪黑素是主要治療手段[31，32]。研究證實，褪黑素有助于時差、情緒和睡眠的恢復，能調(diào)節(jié)、穩(wěn)定和重建生理節(jié)律，其調(diào)節(jié)睡眠的作用機制是能夠影響腦內(nèi)去甲腎上腺素（Norepinephrine，NE）、乙酰膽堿、5-羥色胺的含量，并作用于SCN，通過體溫的降低來影響慢波睡眠（SWS）和快動眼睡眠（REMS）的出現(xiàn)[33，34]。臨床研究證實，口服外源性褪黑素具有改善睡眠的作用，且對老年原發(fā)性失眠療效確切[35]。

綜上所述，失眠是一個范圍較籠統(tǒng)的概念，可以對應于西醫(yī)“睡眠-覺醒”障礙，依據(jù)失眠診斷標準，它包括了失眠障礙、呼吸相關(guān)睡眠障礙以及“晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙”、快速眼動睡眠行為障礙和不寧腿綜合征等類型[31]。如果僅從西醫(yī)學理解，褪黑素應該僅對于與光照時間（陰陽更替）密切相關(guān)的“晝夜節(jié)律睡眠-覺醒障礙”有直接有效的治療作用。但是根據(jù)中醫(yī)陰陽理論與失眠的關(guān)系，褪黑素所體現(xiàn)的與自然界的陰陽變化相應消長，以及對整個人體新陳代謝、氣血循環(huán)產(chǎn)生的重要協(xié)調(diào)陰陽的影響，可以整體影響“睡眠-覺醒障礙”，或至少對于其他失眠類型有輔助治療的作用。

因此，中西醫(yī)學中兩種不同的思維方式，從褪黑素與中醫(yī)陰陽理論相互關(guān)聯(lián)的角度出發(fā)，褪黑素不僅可以成為失眠癥基礎研究的重要參考指標，也可為其治療失眠的類型和提供有效的臨床途徑，為中西醫(yī)結(jié)合治療失眠提供了新的視角和前景。

1 孫杰,賈玉紅,姜妙娜,等.中西醫(yī)觀解讀時間生物學.現(xiàn)代生物醫(yī)學進展, 2009, 9(11)∶ 2194-2196.

2 馬淑然,吳同玉,劉曉燕,等.中醫(yī)“肺應秋”與褪黑素相關(guān)性的實驗研究.遼寧中醫(yī)雜志, 2006, 33(11)∶ 1512-1513.

3 周愛民,袁育康,范桂香,等.褪黑素的免疫調(diào)節(jié)作用.西安醫(yī)科大學學報, 2001, 22(5)∶ 422-424.

4 Lewy A J. Melatonin and human chronobiology. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2007, 72∶ 623-636.

5 張金良.光照度與衛(wèi)氣生理.中醫(yī)藥學報, 1983, 3∶ 7-10.

6 Kivela A, Kauppila A, Yl?stalo P, et al. Seasonal, menstrual and circadian secretions of melatonin, gonadotropins and prolactin in women. Acta Physiol Scand. 1988, 132(7)∶ 321-327.

7 Reiter R J. Pineal melatonin1: cell biology of its synthesis and its physiological interactions. Endocr Rev.1991, 12(2)∶ 151-180.

8 Reiter R J. The pineal and its hormones in the control of reproduction in mammals. Endocr Rev, 1980, 1(2)∶ 109-131.

9 鄧小峰.“腎應冬”調(diào)控機制與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)性的研究.北京:北京中醫(yī)藥大學碩士學位論文, 2007.

10 袁衛(wèi)玲,郭霞珍,馬淑然,等.心血管疾病季節(jié)性發(fā)作與褪黑素相關(guān)性的探討.遼寧中醫(yī)雜志, 2008, 35(2)∶ 198-199.

11 覃驪蘭,馬淑然,王慶國,等.從“肝應春”理論探討季節(jié)性情感障礙的發(fā)病機制.北京中醫(yī)藥大學學報, 2013, 36(3)∶ 156-160.

12 馬淑然,趙樹宏,肖延齡,等.中醫(yī)“肺應秋”調(diào)控機制與褪黑素受體關(guān)系的研究.中華中醫(yī)藥雜志, 2011, 26(1)∶ 65-68.

13 徐巍華.“肺應秋”適應性調(diào)控機制的理論和實驗研究.北京:北京中醫(yī)藥大學碩士研究生學位論文, 2008.

14 Kennaway D J, Lushington K, Dawson D. Urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion and aging: new results and a critical review of the literature. J Pineal Res. 1999, 27(4)∶ 210-220.

15 張慶柱,張均田.褪黑素與垂體-性腺軸的相互作用及對青春期發(fā)育的影響.國外醫(yī)學內(nèi)分泌學分冊, 1998, 18(1)∶ 34-38.

16 馮前進,劉亞明,郭霞珍,等.從天人相應到光-MT生物信號轉(zhuǎn)導周期網(wǎng)絡:一個關(guān)于生命衰老動因的統(tǒng)一理論——補腎方藥(杞蓉益精顆粒)對小鼠光-Melatonin生物信號轉(zhuǎn)導周期調(diào)諧作用的實驗研究.山西中醫(yī)學院學報, 2005, 6(1)∶ 1-9.

17 王米渠,張?zhí)於?等.從古代經(jīng)典到科學前沿論陰陽睡夢學說.首屆睡眠醫(yī)學與人類健康生態(tài)國際論壇, 2007∶ 56.

18 劉正森.調(diào)和陰陽治療失眠證48例.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志, 2002, 8(1)∶ 38-39.

19 Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med. 1997, 336(3)∶ 186-195. 20 Roehrs T, Roth T. Insomnia pharmacotherapy. Neurotherapeutics, 2012, 9∶ 728-738.

21 Dubocovich M L, Delagrange P, Krause D N, et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXV. Nomenclature, classification, and pharmacology of G protein-coupled melatonin receptors. Pharmacol Rev. 2010, 62(3)∶ 343-380.

22 Srinivasan V, Pandi-Perumal S R, Trahkt I, et al. Melatonin and melatonergic drugs on sleep: possible mechanisms of action. Int J Neurosci. 2009, 119(6)∶ 821-846.

23 Nonno R, Lucini V, Pannacci M, et al. Pharmacological characterization of the human melatonin Mel1a receptor following stable transfection into NIH3T3 cells. Br J Pharmacol. 1998, 124(3)∶ 485-492.

24 Bumb J M, Schilling C, Enning F, et al. Pineal gland volume in primary insomnia and healthy controls: a magnetic resonance imaging study. J Sleep Res. 2014, 23(3)∶ 274-80.

25 Mahlberg R, Kienast T, H?del S, et al. Degree of pineal calcification (DOC) is associated with polysomnographic sleep measures in primary insomnia patients. Sleep Med. 2009, 10(4)∶ 439-445.

26 Iguchi H, Kato K I, Ibayashi H. Melatonin serum levels and metabolic clearance rate in patients with liver cirrhosis. J Clin Endocrinol Metab. 1982, 54(5)∶ 1025-1027.

27 Reme C E, Wirz J A, Terman M. The visual input stage of the mammalian circadian pacemaking system. I. Is there a clock in the mammalian eye? J Biol Rhytms. 1991, 6(1)∶ 5-29.

28 Roberts J E. Light and immunomodulation. Ann N Y Acad Sci. 2000, 917∶ 435-445.

29 Mutoh T, Shibata S, Korf H W, et al. Melatonin modulates the lightinduced sympathoexcitation and vagal suppression with participation of the suprachiasmatic nucleus in mice. J Physiol. 2003 (Pt 1), 547∶ 317-332.

30 Haus E L, Smolensky M H. Shift work and cancer risk: Potential mechanistic roles of circadian disruption, light at night, and sleep deprivation. Sleep Med Rev. 2012, 17(4)∶ 273-84.

31 鄧佳慧,王育梅,孫洪強,等.解讀DSM-5中睡眠-覺醒障礙和物質(zhì)相關(guān)與成癮障礙診斷標準的變化.中國藥物依賴性雜志, 2014, 23(5)∶ 337-340.

32 王翠翠,常虹,宋揚.治療晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙的研究進展.當代醫(yī)學, 2010, 16(19)∶ 31-32.

33 Kato K, Mura I, Asai S, et al. Central nervous system action of melatonin on gastric acid and pepsin secretion in pylorusligated rats. Neuro report, 1998, 9 (17)∶ 3989-3992.

34 Mahlberg R, Kunz D, Sutej I. Melatonin treatment of daynight rhythm disturbances and sundowning in Alzheimer's disease: an openlabel pilot study using actigraphy. J Clin Psychopharmacol, 2004, 24(4)∶ 456-459.

35 何荊貴,王魯寧,張寶和,等.褪黑素對老年原發(fā)性失眠癥患者的干預效應.中國臨床康復, 2005, 9(12)∶ 73-75.

Discussion of Treatment for Insomnia Based on Relationship between Melatonin and Yin-Yang

Li Shaoyuan2, Jiao Yue1, Xu Weiwei2, Zhai Xu3, Rong Peijing1
(1. Institute of Acupuncture and Moxibustion, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China; 2. Medical College of Xiamen University, Xiamen 361102, China; 3. Graduate School of China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

In traditional Chinese medicine (TCM) theory, human belonged to the product of vital breath in the universe, and human composition was in close correspondence betwee n the changes of yin and yang. The rhythm of melatonin secretion has intimate connections with light cycles. In the review, in the sight of three aspec ts, yin-yang motivated changes in day and night, in four seasons and during the biological life cycle, relationships between melatonin and yin-yang were discussed, in order to provide a new method for the researches of mechanisms and treatments for insomnia.

Melatonin, yin-yang, insomnia

10.11842/wst.2016.02.020

R226

A

（責任編輯：馬雅靜 張志華，責任譯審：朱黎婷 王 晶）

2015-08-08

修回日期：2015-09-25

＊ 科學技術(shù)部國家科技支撐計劃課題（2012BAF14B10）：外配式經(jīng)耳穴迷走神經(jīng)刺激儀的研發(fā)，負責人：榮培晶；國家自然科學基金委面上項目（81473780）：耳甲-迷走神經(jīng)刺激治療失眠癥的臨床及機制研究，負責人：榮培晶。

＊＊ 通訊作者：榮培晶，研究員，主要研究方向：針灸效應機制。