張　娜

(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦瘤科，天津 300052)

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子宮內(nèi)膜異位癥的病因?qū)W研究進(jìn)展

張娜

(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦瘤科，天津 300052)

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥； 病因； 病因?qū)W說

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有功能的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位[1]，是一種常見的良性婦科疾病，其某些生物學(xué)行為卻與惡性腫瘤類似，尤其是組織侵襲、局部播散、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的能力[2]。子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率為5%～15%，其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，一直是婦科學(xué)的研究熱點(diǎn)[3-4]。子宮內(nèi)膜異位癥主要臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、經(jīng)量增多及不孕，且治療后2年復(fù)發(fā)率為21.5%，5年復(fù)發(fā)率為40%～50%[5]。近年來，子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病呈上升趨勢(shì)，在不孕婦女中發(fā)病率為30%～50%[6]。因此，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥病因?qū)W的研究，可以為子宮內(nèi)膜異位癥的診治提供依據(jù)。本文就子宮內(nèi)膜異位癥的病因?qū)W研究進(jìn)展作一綜述。

1子宮內(nèi)膜異位癥的病因

近年來，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病病因正在深入研究，并提出了許多種觀點(diǎn)或理論，都具有一定的說服力和實(shí)際價(jià)值。Sampson種植學(xué)說(經(jīng)血逆流種植學(xué)說)，即脫落的子宮內(nèi)膜組織(腺上皮和間質(zhì))可隨經(jīng)血倒流，經(jīng)輸卵管進(jìn)入腹腔，種植在卵巢和盆腹腔臟器，為廣大學(xué)者所認(rèn)同。郎景和[7]提出的“在位內(nèi)膜決定論”給 Sampson“經(jīng)血逆流種植學(xué)說”做了補(bǔ)充，在一定程度上解釋了為什么大部分人存在經(jīng)血逆流，而只有少部分人發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。余靜等[8]研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥是一種病因不明的疾病，是在免疫、內(nèi)分泌、遺傳及內(nèi)、外環(huán)境等多因素綜合作用下發(fā)生發(fā)展的。因此，從組織、細(xì)胞、分子生物學(xué)及基因等多個(gè)方面進(jìn)行了不同程度的研究，遺傳基因?qū)W說、免疫異常學(xué)說、血管形成學(xué)說和干細(xì)胞學(xué)說越來越受到研究者的重視。

2子宮內(nèi)膜異位癥的病因?qū)W說

2.1子宮內(nèi)膜種植學(xué)說

子宮內(nèi)膜種植學(xué)說將子宮內(nèi)膜種植主要分為兩大類：自體功能性和人為損傷性。子宮內(nèi)膜異位癥是內(nèi)膜碎片隨經(jīng)血逆流，通過輸卵管進(jìn)入盆腔而種植于卵巢和鄰近的盆腔、腹膜表面，繼而不斷生長(zhǎng)，形成病灶，并隨著月經(jīng)周期反復(fù)出血而形成內(nèi)膜異位囊腫，這屬于自體功能性的子宮內(nèi)膜種植。人為損傷性的子宮內(nèi)膜種植是指經(jīng)過血管、淋巴、或直接蔓延、或通過醫(yī)源性手術(shù)種植而形成異位病灶，并隨著月經(jīng)周期反復(fù)出血而形成內(nèi)膜異位囊腫。當(dāng)人工流產(chǎn)、引產(chǎn)、分娩、手術(shù)及上環(huán)等婦科操作時(shí)，位于宮頸、陰道、手術(shù)切口及外陰等處的局部組織損傷可引起子宮內(nèi)膜異位。Masuda等[9]為了驗(yàn)證人為損傷性的子宮內(nèi)膜種植，在有缺陷小鼠的腎包膜下注射子宮內(nèi)膜細(xì)胞，再給小鼠注射一定量的雌激素，小鼠在10周后，就出現(xiàn)了子宮內(nèi)膜異位癥的典型病灶。雖然這一學(xué)說得到了大量支持，但對(duì)實(shí)際中的諸多現(xiàn)象不能做出有效解釋，如絕大多數(shù)婦女月經(jīng)來潮時(shí)都會(huì)出現(xiàn)有經(jīng)血逆流至腹腔現(xiàn)象，但只有少部分婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。對(duì)于以上各現(xiàn)象，子宮內(nèi)膜種植學(xué)說均不能進(jìn)行合理解釋，這說明子宮內(nèi)膜種植學(xué)說在某些方面還有待于進(jìn)一步完善和改進(jìn)。為此，我國郎景和[1，7]做了進(jìn)一步完善，研究顯示，異位的子宮內(nèi)膜要得以生存、生長(zhǎng)并形成病變及引發(fā)癥狀，必須通過黏附、侵襲和血管生成三步曲才能完成，而逆流的經(jīng)血能否在“異位”形成病灶，在位內(nèi)膜是決定因素。經(jīng)血逆流只是子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病原因，但不是充分條件，能否患病還是取決于子宮內(nèi)膜的特性，這就是子宮內(nèi)膜異位癥的“在位內(nèi)膜決定論”。

2.2體腔上皮化生學(xué)說

19世紀(jì)著名的病理學(xué)家Meyer等首次提出由胚胎期體腔上皮分化來的卵巢表面上皮、盆腔腹膜具有高度分化潛力。炎癥或卵巢分泌激素的持續(xù)刺激可使卵巢表面上皮、盆腔腹膜激活并演化為子宮內(nèi)膜組織，從而形成子宮內(nèi)膜異位癥。臨床上可見少數(shù)患者在初潮前即可發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，這難以用子宮內(nèi)膜種植學(xué)說來解釋。2013 年，Brosens等[10]報(bào)道，約有5%的新生兒會(huì)出現(xiàn)子宮內(nèi)膜的脫落，其中有干細(xì)胞發(fā)生種植；在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子刺激下，新血管生成，疾病進(jìn)展；在月經(jīng)前期或者青春期發(fā)展成為子宮內(nèi)膜異位癥，但這一學(xué)說不能全面、徹底地解釋臨床上所有類型子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病原因。因此，體腔上皮化生學(xué)說在子宮內(nèi)膜異位癥病因?qū)W中影響較小。

2.3內(nèi)分泌學(xué)說

有研究[11]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥是性激素依賴性疾病，雌、孕激素受體在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中可能起著主要作用。異位內(nèi)膜的雌、孕激素受體都明顯低于在位內(nèi)膜，其在月經(jīng)周期中缺少周期性的變化[12]；在位內(nèi)膜的雌激素受體增殖期高于分泌期，而異位內(nèi)膜卻相反，異位內(nèi)膜的雌激素受體水平在增殖期低于在位內(nèi)膜，且到分泌期則上升至與在位內(nèi)膜相同的水平，因雌激素不僅對(duì)雌激素受體有正向性調(diào)節(jié)作用，而且雌激素與雌激素受體結(jié)合可以促使子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。孕激素對(duì)激素受體有降調(diào)作用，對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)有抑制作用[13]。李友生[14]研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者在位和異位內(nèi)膜中雌、孕激素受體異常表達(dá)與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.4遺傳基因?qū)W說

子宮內(nèi)膜異位癥是一種多重基因位點(diǎn)與環(huán)境相互作用引起的多因素疾病，其與卵巢癌相似，以遺傳為基礎(chǔ)，為遺傳性疾病，具有遺傳傾向[15]。

子宮內(nèi)膜異位癥患者一級(jí)親屬發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為無家族史的7倍[16]。Nouri等[17]研究顯示，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中二級(jí)、三級(jí)親屬中有1.3%的發(fā)病率，而無子宮內(nèi)膜異位癥家族史發(fā)病率為0.8%，提示子宮內(nèi)膜異位癥具有家族性趨勢(shì)?，F(xiàn)在越來越多的學(xué)者接受子宮內(nèi)膜異位癥具有遺傳傾向性這一觀點(diǎn)，相信子宮內(nèi)膜異位癥具有遺傳易感性，并開始著手基因?qū)W研究，這可能成為抑制、治療子宮內(nèi)膜異位癥的新突破。

S100A4基因是S100蛋白家族中的成員之一，主要存在于雪旺細(xì)胞、肌上皮細(xì)胞及黑色素細(xì)胞的胞質(zhì)和胞核中。參與細(xì)胞黏附、分離及重建細(xì)胞運(yùn)動(dòng)血管的生成等多個(gè)生理過程，并以多種方式參與腫瘤的轉(zhuǎn)移，在腫瘤侵襲中起著重要的作用[18-19]。郭萍等[20]研究顯示，S100A4 mRNA在子宮內(nèi)膜異位癥患者在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中呈高表達(dá)，提示S100A4 mRNA高表達(dá)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的黏附、侵襲起著重要的作用，可能與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

2.5免疫異常學(xué)說

免疫異常學(xué)說認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥是一種自身免疫性疾病，免疫反應(yīng)異常是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位的基礎(chǔ)，子宮內(nèi)膜異位癥的免疫因素愈來愈受到重視[21]。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生以及持續(xù)性發(fā)展可能與患者的免疫力低、清除盆腔具有活性的異位內(nèi)膜細(xì)胞能力減弱有關(guān)。陳麗華等[22]報(bào)道，與對(duì)照組相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血各T細(xì)胞亞群——CD4+計(jì)數(shù)、CD4+/CD8+比值及血清可溶性細(xì)胞黏附分子-1、白細(xì)胞介素-4均顯著升高，而CD3+、CD8+、γ-干擾素均顯著降低，提示機(jī)體細(xì)胞免疫在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展中具有一定的作用，而且免疫失調(diào)可能是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病的始動(dòng)因素。Chen等[23-24]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜及異位內(nèi)膜T-bet因子表達(dá)明顯下調(diào)，而GATA-3因子表達(dá)明顯增加，說明兩者作為細(xì)胞因子調(diào)節(jié)基因在免疫反應(yīng)及子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生中起重要的作用。進(jìn)一步研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者FoxP3表達(dá)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量明顯增加，并與分期呈正相關(guān)，故提示可能與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Kirchhoff等[25-26]研究表明，在變態(tài)反應(yīng)中發(fā)揮作用的肥大細(xì)胞亦可能與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病有關(guān)。

2.6血管形成學(xué)說

子宮內(nèi)膜異位病灶組織表面和周圍往往存在著大量的新生血管。黎俊伶[21]推斷，血管生長(zhǎng)是子宮內(nèi)膜異位癥致病和病情進(jìn)展的重要因素之一。表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、白細(xì)胞介素-8、血小板來源的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、促紅細(xì)胞生成素及纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子等共同參與了新生血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，并促進(jìn)新生血管的形成，可能與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病、進(jìn)展有關(guān)。諸多細(xì)胞因子中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子是最主要的促血管生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、有絲分裂，進(jìn)而增強(qiáng)新生血管生成能力[27-30]。唐嗣信等[31]研究顯示，促紅細(xì)胞生成素作為一種新的促血管生成因子，參與了抗缺氧、抗凋亡及促進(jìn)新生血管生成等病理生理過程，其在子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的表達(dá)量明顯升高。因此，推斷異位內(nèi)膜細(xì)胞的種植可能與促紅細(xì)胞生成素有關(guān)。有研究[32]顯示，凝血酶敏感蛋白-1在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的表達(dá)增加，可能與卵巢病灶纖維化及微血管損傷有關(guān)。凝血酶敏感蛋白-1可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等機(jī)制抑制腫瘤血管的生成，進(jìn)而阻止腫瘤生長(zhǎng)。Ramón等[33]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者微小核糖核酸-17-5p的表達(dá)與凝血酶敏感蛋白-1水平呈明顯負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為微小核糖核酸-17-5p可以通過調(diào)節(jié)凝血酶敏感蛋白-1的表達(dá)在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用。陸丹等[34]研究發(fā)現(xiàn)，組織因子在子宮內(nèi)膜異位組織中呈高表達(dá)，并能增加異位內(nèi)膜的侵襲力，可能與子宮內(nèi)膜異位種植及血管的快速生長(zhǎng)有關(guān)，促進(jìn)了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展；也可能與子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)特性有關(guān)，是一個(gè)影響子宮內(nèi)膜異位癥的重要細(xì)胞因子。

2.7干細(xì)胞學(xué)說

人體干細(xì)胞具有可塑性和橫向分化性，而人體的全部組織細(xì)胞都是由干細(xì)胞分化來的。由此可以推斷，子宮內(nèi)膜細(xì)胞及子宮內(nèi)膜異位癥病灶細(xì)胞也有可能是由干細(xì)胞分化而來的。Figueira等[35-36]也支持子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生可能與子宮內(nèi)膜干細(xì)胞有關(guān)這一結(jié)論。Kao等[37]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-1β通過誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-1β 的表達(dá)，增強(qiáng)子宮內(nèi)膜異位病灶間充質(zhì)干細(xì)胞的侵襲能力。

通常情況下，正常女性經(jīng)血中的干細(xì)胞含量明顯高于等量骨髓干細(xì)胞含量，這也為子宮內(nèi)膜異位癥干細(xì)胞學(xué)說提供了有力的支持[38]。袁瑩瑩等[39]將干細(xì)胞起源學(xué)說形象地總結(jié)為“種子”和“土壤”學(xué)說。“土壤”是逆流經(jīng)血及其他局部微環(huán)境，“種子”是人體組織中的各種干細(xì)胞。當(dāng)“土壤”和“種子”都存在時(shí)，再加上個(gè)人的遺傳免疫狀況等條件的不同可導(dǎo)致不同程度的病癥。由于現(xiàn)有的治療方法不能根除異位病灶中的內(nèi)膜干細(xì)胞，即使異位病灶完全衰退，只剩下少數(shù)的干細(xì)胞，也仍起到“種子”的作用，足以使病灶再生，這也是子宮內(nèi)膜異位癥容易復(fù)發(fā)的原因。

3小結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥病變廣泛，形態(tài)多樣，極具侵襲和復(fù)發(fā)性，病因復(fù)雜。盡管提出了很多病因?qū)W說，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確。子宮內(nèi)膜異位癥是在免疫、內(nèi)分泌、遺傳及其微環(huán)境等諸多因素共同作用下發(fā)生發(fā)展的一種疾病，對(duì)其病因、發(fā)病機(jī)制的研究是基礎(chǔ)研究，但病因?qū)W的理論可以指導(dǎo)該疾病的預(yù)防和治療。隨著眾多學(xué)者對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥各種病因?qū)W的深入研究，期待在子宮內(nèi)膜異位癥的預(yù)防和治療上不斷取得新的突破。

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(責(zé)任編輯：胡煒華)

收稿日期：2015-05-04

中圖分類號(hào)：R711.7； R36

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1009-8194(2016)01-0104-04

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.01.038