盧　婷　綜述，李成忠　審校

替諾福韋酯挽救治療對核苷（酸）類藥物耐藥的慢性乙型肝炎研究進展

盧婷綜述，李成忠審校

核苷（酸）類似物已廣泛應用于慢性乙型肝炎的治療，其中替諾福韋酯（TDF）具有安全性高和耐藥率低的特點，對慢性乙型肝炎（CHB）初治、經(jīng)治患者，甚至是肝硬化肝功失代償期患者均具有較強的抗病毒作用，成為經(jīng)治耐藥患者補救治療的最佳選擇。本文綜述了TDF在拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋治療慢性乙型肝炎無效或其他核苷（酸）類藥物耐藥患者中的抗病毒療效。

慢性乙型肝炎；替諾福韋酯；核苷（酸）類藥物；耐藥；挽救治療

【Abstract】The nucleoside/nucleotide analogues have been widely used in the treatment of patients with chronic hepatitis B，and tenofovir disoproxil fumarate(TDF)has the characteristics of high safety and low resistance，and has been administered for na?ve chronic hepatitis B(CHB)，non-responded hepatitis B，and even patients with cirrhosis with decompensated liver function.The authors summarize the therapeutic effect of TDF in rescue treatment of patients with CHB resistant to lamivudine,adefovir?dipivoxil,and entecavir.

【Key words】Chronic hepatitis B；Tenofovir；Nucleos(t)ides；Drug resistance；Rescue therapy

HBV感染是全世界范圍內(nèi)最常見的慢性病毒感染性疾病。迄今，全球約有20億人感染，其中約3.5億為慢性HBV攜帶者。2010年全球疾病負擔研究顯示HBV感染位居首位，是導致死亡的第10位病因（78.6萬/年）。至2006年我國的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者約2000萬例。核苷(酸)類似物（Nucleotide analogue，NA）通過直接抑制病毒復制，改善肝組織病變，延緩乙型肝炎病情進展，甚至使肝硬化逆轉(zhuǎn)，提高生存率[1]，在沒有有效清除HBV cccDNA的藥物誕生前，通過抗病毒治療長期抑制病毒復制依然是CHB病因?qū)W治療的重要手段。

目前上市的抗病毒藥物有2種，即干擾素α（普通和聚乙二醇化干擾素）和5種核苷（酸）類似物，后者包括拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定和替諾福韋酯（Tenofovir disoproxil fumarate，TDF）。拉米夫定用于治療HBV的時間已經(jīng)長達16年。臨床實踐表明服用LAM可以使患者獲得病毒學、生物化學和肝組織學的改善，故其應用廣泛。但是，LAM耐藥發(fā)生率較高。研究表明，LAM連續(xù)使用治療4年后，其耐藥率可高達66%[2]。LAM耐藥后的首選補救方案通常是選擇其他核苷酸類藥物聯(lián)合治療。在TDF上市前，可選擇的核苷酸類藥物只有阿德福韋酯。阿德福韋酯是一種合成的非環(huán)狀腺嘌呤核苷酸類似物。由于其耐藥位點不同，對拉米夫定耐藥后的病毒變異株也有顯著的抑制作用。由于ADV的抗病毒活性相對較弱，挽救治療后通常仍有部分患者無效，尤其是病毒學突破后的高病毒載量患者。有文獻顯示，近25%患者在使用LAM和ADV聯(lián)合治療后效果不明顯[3]。TDF上市后彌補了ADV的不足，其已經(jīng)成為歐美指南推薦的治療CHB的一線藥物。TDF是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs），口服吸收后很快水解為可被細胞激酶磷酸化，具有藥理活性的代謝產(chǎn)物-替諾福韋二磷酸，進而阻斷病毒復制[4]。TDF對初治的、經(jīng)治的CHB患者，甚至是肝硬化失代償期的患者亦具有較強的抗病毒作用，是經(jīng)治耐藥患者補救治療的最佳選擇。

1　TDF對核苷（酸）類藥物經(jīng)治患者的療效研究

由于TDF和ADV同屬于無環(huán)NAs類抗病毒藥物，有著相似的耐藥突變位點，ADV耐藥可導致TDF的抗病毒活性下降。Villet et al[5]分別在體內(nèi)外對ADV的耐藥株進行了TDF敏感性試驗，TDF顯示出良好的療效，但較野生株略有降低。TDF單藥治療對ADV相關及其合并的不同耐藥變異感染患者均有顯著的抗病毒療效[6]。對ADV不應答的患者無論是否存在耐藥，通常會選擇聯(lián)合核苷類藥物進行挽救治療。Schildgen et al[7]報道3例出現(xiàn)基因變異（rtI233V）的ADV耐藥患者,在換用TDF后病毒得到了有效的抑制。Tan et al[8]對13例ADV治療后耐藥的代償期CHB患者使用TDF治療,以觀察其抗病毒療效。納入患者中包括對ADV治療過程中出現(xiàn)病毒學突破或治療后原發(fā)性無應答兩種情況，其中4例患者為初始使用ADV,9例患者之前服用過LAM（8例發(fā)生耐藥）。所有患者在使用TDF前均采用ADV單一治療方案，其中位治療時間為18個月(8～52個月)。10例患者采用TDF單一治療，3例使用TDF聯(lián)合恩曲他濱(Emtricitabine，F(xiàn)TC)治療。結(jié)果顯示，TDF單一治療方案中8例患者獲得了病毒學應答，1例存在基線ADV耐藥，在使用TDF治療過程中出現(xiàn)了ADV的持續(xù)耐藥，聯(lián)合FTC治療后病毒載量出現(xiàn)下降，另外1例基線無ADV耐藥，但在TDF治療過程中出現(xiàn)了ADV耐藥相關的變異位點。另外3例接受TDF聯(lián)合FTC治療的患者（包括2例基線ADV耐藥的患者），在治療后的3～12個月均獲得了病毒學應答。因此，TDF用于治療ADV治療失敗或病毒學突破的患者是有效的，但需要臨床上密切隨訪并監(jiān)測應答情況，當出現(xiàn)ADV相關耐藥時，無論是基線或在治療過程中出現(xiàn)的耐藥突變，都應及時考慮聯(lián)合核苷類藥物共同使用。

1.1TDF對LAM聯(lián)合ADV經(jīng)治或耐藥患者的療效有文獻報道TDF治療LAM聯(lián)合ADV經(jīng)治患者仍可保持較好的應答率[9]。Patterson[10]在LAM聯(lián)合ADV治療CHB失敗的患者中，采用前瞻性研究的方法觀察TDF在CHB治療中的抗病毒情況。研究共納入60例慢性乙型肝炎患者，其中46例使用ADV治療失敗的患者換為TDF治療，其余14例患者治療前使用LAM聯(lián)合ADV，直接換為TDF聯(lián)合LAM治療。治療前基線檢測耐藥情況，結(jié)果顯示20例（33%）存在LAM相關變異位點，17例（28%）存在ADV相關變異位點。治療前中位HBV DNA水平為5.33 log10 IU/m l?；颊呓邮躎DF治療48周后，有27例（46%）患者HBV DNA<15 IU/m l。盡管HBV DNA陰轉(zhuǎn)率較TDF初治患者低，但仍提示TDF能夠有效地治療LAM或ADV治療失敗的患者。Manns et al[11]報道了160例（其中23%為LAM經(jīng)治）在ADV治療53周后HBV DNA仍可檢測到的患者中，采用TDF治療24周后，59%ALT正常，77%HBV DNA不可測；至96周后，又有10%患者發(fā)生HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。

Levero et al[12]篩選出對ADV或LAM聯(lián)合ADV治療無效的85例患者，評估TDF對其治療的病毒學應答率?；€水平顯示46.5%患者有ADV耐藥變異，包括rtA181V、rtN236T、rtA181V/T+rtN236T和rtI233V，56.3%患者有LAM耐藥變異，包括rtL181M、rtL180M+rtM204V/I和rtM204I。在TDF治療48周時，71%患者達到HBV DNA不可檢測水平，且LAM或ADV耐藥對病毒學應答沒有影響。但體外實驗證實在這些ADV耐藥變異株中，TDF的活性下降為原來的1/3～1/4。

Berg et al[13]對ADV單藥或ADV/LAM聯(lián)合經(jīng)治的CHB患者進行國際多中心、隨機、雙盲再治療研究，比較TDF單藥及其FTC/TDF聯(lián)合治療上述患者的療效。研究共納入105例CHB患者，基線HBV DNA水平為5.97 lg拷貝/毫升，所有患者均正在服用ADV且用藥已達24～96周，病毒定量持續(xù)>1000拷貝/毫升，其中大部分患者也曾服用過LAM，且分別有13例和10例患者檢出LAM和ADV的相關耐藥位點。將所有患者按1：1的比例隨機分組，分別給予TDF或TDF/ FTC治療。治療過程中，TDF組與TDF/FTC組病毒下降曲線無差異，治療至48周時，ADV耐藥和無ADV耐藥患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(HBV DNA<400拷貝/毫升)分別達到80%和81%，LAM耐藥患者和無LAM耐藥患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別達到92%和79%，且有8%患者出現(xiàn)HBeAg消失，在TDF組觀察到1例HBsAg消失。作者認為ADV預存耐藥并未影響TDF的抗病毒療效。鑒于本研究預存耐藥患者病例數(shù)較少，同時對于24周TDF單藥治療效果差的患者及時加用了FTC，因此對于ADV預存耐藥是否會影響后續(xù)的TDF療效，仍有待于前瞻性大樣本試驗予以證實。

Van B?mmel F et al[14]報道了一項德國和荷蘭等15個研究中心參加的回顧性分析，試驗納入了其他NAs類藥物經(jīng)治且無效，換用TDF單藥治療至少6個月的131例患者(具體曾用藥為18例為LAM單藥，8例為ADV單藥，73例為LAM/ADV序貫，29例為LAM/ADV聯(lián)合，3例為ETV單藥)。平均治療23個月時HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為79%，平均治療11個月時HBeAg轉(zhuǎn)陰率為24%(20/85)，并且觀察到4例患者HBsAg消失(分別為治療9、17、23、25個月)。對于基線即檢測出ADV耐藥的患者，TDF單藥治療12個月時33%患者出現(xiàn)了HBV DNA的陰轉(zhuǎn)，相對于無ADV耐藥患者的9O%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。研究表明，在這一類難治性患者中，TDF單藥治療可有效地抑制病毒復制，而ADV耐藥可能會影響其抗病毒療效。

1.2TDF對ETV經(jīng)治患者的療效由于LAM耐藥突變后ETV抗病毒活性明顯下降，即使使用單藥ETV 1 mg/d治療，5年耐藥發(fā)生率仍可超過50%，病毒學突破發(fā)生率明顯增加[15]。所以，現(xiàn)今國際上指南均不再推薦LAM耐藥的患者采用ETV 1 mg/d單藥挽救治療方案[16]。Pan et al[17]對ETV經(jīng)治患者（持續(xù)治療24周，病毒下降≤1 log10拷貝/毫升）換TDF單藥治療。納入研究的患者14例，均為中國患者，基因型29%為B型，71%為C型；9例為男性；中位年齡為41.5歲（19～64歲）。12例為初始治療，1例既往曾使用LAM，1例曾使用聚乙二醇干擾素，85.7%為HBeAg陽性，中位HBV DNA基線水平為7.55（5.30～9.40）log10拷貝/毫升，57%轉(zhuǎn)氨酶異常，4例被檢測出存在前C區(qū)啟動子變異。患者在基線水平和換用TDF前均未檢測到基因型的變異。ETV治療的中位時間為64.5周（26～126周）。在換用TDF時，中位HBV DNA基線水平為3.69（3.00～4.90）log10拷貝/毫升，更換TDF后，所有患者均在治療中位時間30周后獲得ALT的復常，并檢測不到HBV DNA。在HBeAg陽性的12例患者中，其中2例分別在治療84周和75周發(fā)生了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。而在TDF治療50周（24～160周）的中位觀察時間內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)病毒學突破。同樣，在臨床實踐中將TDF用于ETV經(jīng)治的免疫功能不全患者亦未發(fā)生病毒學突破。Leemans et al[18]報道了1例HBeAg陽性患者經(jīng)歷干擾素-α→LAM→ETV治療后出現(xiàn)ETV耐藥變異，換用TDF后獲得了充分的病毒學應答。該患者共經(jīng)歷2次LAM治療，第一次LAM治療雖獲得充分病毒學應答，但停藥后出現(xiàn)了病毒學和生化學反復，第二次LAM治療仍獲得了充分病毒學應答并維持長達230周，但之后出現(xiàn)了病毒學突破，并在接下來的20周內(nèi)出現(xiàn)了病毒學反彈，血清HBV DNA>1×108拷貝/毫升。LAM治療出現(xiàn)病毒學突破20周后加用了ETV（1.0 mg/d），在加用前，HBV DNA多聚酶基因序列分析顯示存在LAM相關的耐藥變異（rtl180M+rtM204I）。應用LAM聯(lián)合ETV治療69周后表現(xiàn)為充分的病毒學應答并出現(xiàn)了HBeAg消失。至96周后停用LAM，保留ETV繼續(xù)治療。ETV治療后的前70周均表現(xiàn)為充分的病毒學應答，第71周檢測到血清HBV DNA為4.75 lg拷貝/毫升，且HBeAg再次轉(zhuǎn)為陽性。在血清HBV DNA升至6.10 lg拷貝/毫升，序列分析顯示存在ETV相關的耐藥變異（rtL180M+rtM204I+rtS202g），換用TDF。TDF治療第25天即獲得了充分的病毒學應答，63 d后發(fā)生了HBeAg血清轉(zhuǎn)換。經(jīng)過106周的連續(xù)觀察，患者均保持充分病毒學應答和HBeAg血清轉(zhuǎn)換。Sarrecchia et al[19]報道了1例合并骨髓增生不良的HBeAg陽性患者在服用ETV(0.5 mg/d)治療48周后未獲得病毒學應答，換用TDF后獲得充分病毒學應答。該患者治療前血清HBV DNA>8.04 lg IU/m l，HBV DNA多聚酶基因序列分析未發(fā)現(xiàn)ETV相關耐藥變異。ETV治療第48周末，血清HBV DNA降至4.43lg IU/m l，序列分析未發(fā)現(xiàn)ETV相關耐藥變異。ETV治療第60周末，血清HBV DNA為4.31 lgIU/m l，加用TDF治療。在ETV聯(lián)合TDF治療第8周末，患者血清HBV DNA<12 IU/m l，獲得了充分病毒學應答后停用TDF，續(xù)予ETV治療。停用TDF第8周末，血清HBV DNA升至2.36 lg IU/ml，但未發(fā)現(xiàn)ETV相關耐藥變異，再次加用TDF。在ETV聯(lián)合TDF治療第12周末獲得充分病毒學應答后停用ETV，保留TDF繼續(xù)治療。經(jīng)過32周的連續(xù)觀察，患者均保持充分病毒學應答。

綜上所述，對于核苷（酸）類藥物（LAM、ADV、ETV）經(jīng)治或無效的CHB患者，TDF單藥或TDF聯(lián)合FTC均顯示較好的抗病毒治療效果，但對HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率無明顯改善，而對于更換治療方案前即存在ADV相關耐藥者，特別是存在rtN236T耐藥位點的突變患者，建議考慮TDF與NAs類抗病毒藥物聯(lián)合治療，可能取得更好的療效。

2　TDF對核苷（酸）類藥物耐藥患者的療效

雖然有體外研究發(fā)現(xiàn)某些突變位點與TDF的敏感性降低有關，但到目前為止仍無TDF病毒抵抗的臨床研究報告[20]。Snow-Lampart et al[21]在含有2組患者長達144周的TDF三期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，無論是否曾經(jīng)接受過核苷（酸）類似物抗病毒藥物治療的CHB患者，都幾乎不存在TDF耐藥現(xiàn)象。Heathcote et al[22]對102例HBeAg陰性和78例HBeAg陽性的患者應用TDF治療發(fā)現(xiàn)，HBV DNA可以下降到400拷貝/毫升以下，且無1例患者出現(xiàn)耐藥。美國斯坦福大學醫(yī)學院Kim et al[23]一項研究表明，符合治療標準的CHB且無肝硬化的患者，長期應用TDF治療與肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生風險降低有關。

亞太地區(qū)TDF上市較晚，但也有一些數(shù)據(jù)表明TDF的療效較好。韓國一項研究[24]顯示，411例首次接受治療的CHB患者在TDF治療3、6、9和12個月完全病毒學應答（CVR）的累積概率分別為22.8%、53.1%、69.3%和85.0%。隨訪期間,有7.8%患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換和9.8%患者實現(xiàn)HBeAg消失。Seto WK et a1[25]亦有研究顯示，接受TDF治療的CHB患者3年累積病毒抑制率高達為93.3%。

有研究者對目前已經(jīng)上市的NAs進行薈萃分析。Gloria et al[26]對包括TDF、ADV、LAM、ETV等在內(nèi)的8種治療方案進行了Bayesian薈萃分析，認為對于HBeAg陽性患者，ETV和TDF都是目前最有效的治療藥物，但是對于HBeAg陰性患者，TDF比其他治療方案更有效。

關于TDF治療CHB的體內(nèi)研究情況，亦有綜合報道：TDF對LAM或ADV耐藥者均有效。有報告對2O例LAM耐藥同時對ADV應答不顯著的患者在換用TDF治療48周后HBV DNA均有下降，其中有19例HBV DNA檢測不到[27]。另有研究顯示6例HBeAg陽性的肝硬化患者(對ADV和LAM均耐藥，其中3例為代償期肝硬化，另外3例為失代償期肝硬化)進行了LAM聯(lián)合TDF治療8周后，其中6例HBV DNA檢測不到，轉(zhuǎn)氨酶亦降至正常，其中2例失代償期肝硬化患者Child分級改善。與此同時，還發(fā)現(xiàn)LAM聯(lián)合TDF治療患者出現(xiàn)耐藥性的概率很低。TDF有較強的抑制HBV作用，對HBV野毒株、LAM或ADV誘導的耐藥株均有效[28]。

基于ADV與TDF治療HBeAg陽性/陰性慢性乙型肝炎的隨機、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗[29，30]結(jié)果，歐盟委員會及美國FDA分別于2008年4月和2008年8月批準TDF在其所屬地區(qū)用于CHB的抗病毒治療。此外，TDF在土耳其和新西蘭也已獲準用于CHB的治療。TDF有良好的安全性,但需要更長期的觀察數(shù)據(jù)。

綜上所述，TDF作為一種新型的無環(huán)NAs類抗病毒藥物，其強效低耐藥的特點已被學術(shù)界廣泛認可[31]，臨床研究已積累了大量的臨床資料，但對于中國CHB患者的治療時間尚短，部分研究提示TDF在歐美與亞裔人群存在療效差異[32]。有關長期用藥的療效和安全性尚在進一步研究，聯(lián)合用藥方案也需進一步探討。

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（收稿：2015-11-10）

（本文編輯：郭遠）

Rescue therapy of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B patients w ith nucleoside/nucleotide analogue resistant

Lu Ting, Li Chengzhong.Department of Infectious Diseases,Changhai Hospital Affiliated to Second Military Medical Univercity,Shanghai 200433

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.000

200082上海市第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院感染病科

盧婷，女，32歲，碩士研究生，主治醫(yī)師。主要從事慢性肝病及艾滋病的診治研究。E-mail：lsty_0723@qq.com

李成忠，E-mail：leo_lee66@126.com