陳東風(fēng)，孫文靜

肝性腦病的新認(rèn)識-從指南到臨床

陳東風(fēng)，孫文靜

肝性腦?。辉\斷；治療

New concept of hepatic encephalopathy:from guideline to clinical practiceChen Dongfeng，Sun Wenjing. Department of Gastroenterology，Daping Hospital，Third Military Medical University，Chongqing 400042，China

【Key words】Hepatic encephalopathy；Diagnosis；Therapy

肝性腦病（Hepatic encephalopathy，HE）是急慢性嚴(yán)重肝臟疾病較為常見的并發(fā)癥之一，是肝臟疾病死亡的主要原因之一。在相當(dāng)長的時間內(nèi)，缺乏對于HE標(biāo)準(zhǔn)化的定義。對于HE特異的診治方法還處于積累階段。美國胃腸病學(xué)會實踐標(biāo)準(zhǔn)委員會于2001年發(fā)布了《肝性腦病的實踐指南》[1]。2002年，美國肝病學(xué)會發(fā)表了《肝性腦病的定義、命名、診斷及定量分析》[2]。至此，HE的定義、命名和分類才逐步標(biāo)準(zhǔn)化并被應(yīng)用于臨床。在2010年，印度國家肝病研究學(xué)會發(fā)布了關(guān)于輕微型肝性腦?。∕inimal hepatic encephalopathy，MHE）的診療共識[3]，把對MHE的認(rèn)識提高到了一個新高點。我國HE發(fā)生率為10%至50%不等，約40%住院肝硬化患者存在MHE[4]。為此，為了規(guī)范我國HE的預(yù)防和診治，并幫助我國臨床醫(yī)師在HE診治實踐工作中做出合理的決策，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會聯(lián)合肝病學(xué)分會根據(jù)國際上有關(guān)HE的診治指南于2013年共同發(fā)布了《中國肝性腦病診治共識意見（2013年，重慶）》[5]（以下簡稱中國共識）。歐洲肝病學(xué)會和美國肝病學(xué)會于2014年聯(lián)合發(fā)布了《慢性肝病時HE的實踐指南》[6]（以下簡稱歐美實踐指南），旨在提高HE的臨床研究水平以及對HE患者的管理水平。

1　HE的臨床分類和分級

中國共識和歐美實踐指南對HE的臨床分類仍然沿用了1998年第11屆世界胃腸病大會推薦的HE分類標(biāo)準(zhǔn)，即按照病因不同，將HE分為急性肝衰竭導(dǎo)致的A型、由門體靜脈分流術(shù)或分流導(dǎo)致的B型以及由肝硬化導(dǎo)致的C型。A型HE是發(fā)生在急性肝功能衰竭基礎(chǔ)上，多無明顯誘因和前驅(qū)癥狀，進展較為迅速，可在起病數(shù)日內(nèi)由輕度的神經(jīng)心理改變迅速陷入深昏迷，并伴有急性肝功能衰竭的表現(xiàn)，其發(fā)病機制與腦水腫有關(guān)；B型HE與門體靜脈分流術(shù)或分流相關(guān)，不伴有肝功能障礙；C型HE有肝硬化的背景，可伴有門靜脈高壓或門體分流。B型和C型的臨床表現(xiàn)相似，可表現(xiàn)為慢性反復(fù)發(fā)作的性格、行為改變，言語不清、木僵、甚至昏迷，通常伴有撲翼樣震顫、肌張力增高、腱反射亢進等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)[5，6]。由此可見，中國共識和歐美實踐指南均參照病因?qū)E進行了分類，而與中國共識不同的是，歐美實踐指南則提出應(yīng)將HE視為一個連續(xù)的從大腦認(rèn)知功能受損到意識昏迷的完整過程。為此，歐美實踐指南根據(jù)HE時程對HE發(fā)作、復(fù)發(fā)和持續(xù)性HE進行了定義。HE復(fù)發(fā)是指時間間隔為6個月或以內(nèi)的HE發(fā)作，持續(xù)性HE是指行為改變持續(xù)存在，夾雜著顯性HE的復(fù)發(fā)[6]。

中國共識參照肝性腦病West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)將HE分為0級、1級、2級、3級、4級，并參照SONIC分級標(biāo)準(zhǔn)將MHC和1級HE歸為隱匿性肝性腦病（Covert hepatic encephalopathy，CHE），將2、3和4級HE定義為顯性肝性腦?。∣vert hepatic encephalopathy，OHE）[5]。歐美實踐指南則參照West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)和格拉斯哥昏迷指數(shù)將HE分為CHE和OHE，CHE包括Ⅱ級、Ⅲ級和ⅣHE，OHE包括MHE和Ⅰ級HE[6]。

2　HE的診斷與臨床評估

中國共識與歐美實踐指南均提到在診斷HE時，應(yīng)首先排除精神疾病、代謝性腦病、顱內(nèi)病變和中毒性腦病等，然后再根據(jù)基礎(chǔ)疾病，將HE進行分級，并參照West-Haven分級標(biāo)準(zhǔn)對其嚴(yán)重程度進行分級[5，6]。此外，與中國共識不同的是，歐美實踐指南還特別指出，在對HE患者進行診斷描述時，應(yīng)描述其分型、分級、發(fā)作時程以及有無誘因，比如“HE，C型，3級，復(fù)發(fā)性，有誘發(fā)因素”，也可將其心理測試的表現(xiàn)進行補充描述[6]。中國共識中還首次為HE建立了疾病診斷與病情評估流程，這一流程也充分體現(xiàn)了在診斷HE的過程中，應(yīng)著重評估疾病的嚴(yán)重程度、疾病分型、排除診斷標(biāo)準(zhǔn)以及神經(jīng)心理學(xué)改變在診斷MHE中的重要作用[5]。

在對HE進行診斷和病情評估時，常用的檢查方法包括肝功能試驗、血氨水平檢測、神經(jīng)心理學(xué)測試、頭顱影像學(xué)檢查等。肝功能試驗用于評估肝功能受損的嚴(yán)重程度。HE的經(jīng)典發(fā)病機制與氨代謝平衡紊亂有關(guān)。但是，血氨水平升高對HE診斷和疾病評估的價值仍存在較大的爭議。中國共識指出血氨水平與病情嚴(yán)重程度無確切的關(guān)系。有研究表明，動脈血氨水平分壓與血氨濃度可較好反映HE病情的嚴(yán)重程度。然而，我們在臨床中可以觀察到，約69%非HE患者血氨水平升高，而部分3級甚至4級的HE患者血氨水平維持在正常值范圍內(nèi)。因此，歐美實踐指南除了提及血氨水平升高并不增加對HE診斷、分期以及疾病評估的價值，還特別提出對于正常血氨水平的患者應(yīng)給予重新評估診斷，以判斷是否存在MHE或CHE。同樣，頭顱影像學(xué)檢查也不能增加對HE的診斷和疾病評估，但中國共識和歐美實踐指南均推薦對于疑似HE患者應(yīng)進行頭顱影像學(xué)檢查，其目的是排除腦出血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[5，6]。有研究指出，部分HE患者的臨床表現(xiàn)與腦出血患者的臨床表現(xiàn)相似，臨床上不易于區(qū)分，且這部分患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險至少增加5倍[7]。

神經(jīng)心理學(xué)測試對于識別MHE和CHE具有重要的價值。該類測試方法包括數(shù)字連接試驗（Number connection test，NCT）、數(shù)字符號試驗（Digit symbol test，DST）、線追蹤試驗（Line-tracing test，LTT）、點系列試驗（Serial-dotting test，SDT）、連續(xù)反應(yīng)時間（Continuous reaction times，CRT）、韋氏成人智力量表（Wechsler adult intelligence scale，WAIS）等。但由于NCT、DST等測試方法容易受到受試者年齡、受教育程度等因素的影響，其結(jié)果容易出現(xiàn)假陽性[8]。有學(xué)者將NCT、DST、LTT和SDT相結(jié)合，以其與正常對照組相差的標(biāo)準(zhǔn)差來計分，即肝性腦病心理測量評分系統(tǒng)（Psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）。該評分系統(tǒng)診斷MHE的閾值為-4分，其敏感性為96%，特異性為100%。對同一患者人群進行重復(fù)測試的可靠性為0.81，且其結(jié)果無顯著的學(xué)習(xí)差異[9]。因此，有學(xué)者推薦將PHES作為診斷MHE的“金標(biāo)準(zhǔn)”[10，11]。此外，Das et al[12]建立了用于評估認(rèn)知、記憶和心理受損情況的心理測試，即心理肝臟測試（Mind and liver test，MALT），其用于診斷MHE的敏感性為94%，特異性為83%，曲線下面積為0.89，重復(fù)測試的可靠性高達0.89。目前，越來越多的學(xué)者正關(guān)注如何建立有效的、簡便的、可靠的診斷MHE的心理智能評估系統(tǒng)。

此外，用于HE的診斷方法還包括腦電圖（Electroencephalography，EEG）、臨界閃爍頻率（Critical fliker frequency，CFE）等。但由于HE患者的EEG改變并非為特異性的，因此EEG用于MHE的診斷仍具有爭議?，F(xiàn)臨床上較為少用，多用于科研。CFE也是一種用于神經(jīng)心理測試的方法。有研究指出，用CFF對HE患者進行治療后評估顯示患者的認(rèn)知功能惡化減輕[13]。

3　HE的治療

HE是急慢性肝功能嚴(yán)重?fù)p害患者主要的死亡原因之一。因此，早期識別、規(guī)范治療，尤其是對MHE和CHE的早期識別和治療，是改善預(yù)后的關(guān)鍵。對于一次OHE發(fā)作后，歐美實踐指南推薦應(yīng)進行二級預(yù)防，而對于肝硬化患者，除非具有發(fā)生HE的高風(fēng)險，否則不需要對OHE進行一級預(yù)防[6]。

3.1病因與去除誘因治療病因治療是治療HE的原則之一。對于A型HE患者，需檢測顱內(nèi)壓，并給予降低顱內(nèi)壓的治療措施；對于C型HE患者則是建立在肝硬化基礎(chǔ)之上的治療。通過維持水電解質(zhì)平衡、適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)支持、減少腸道來源的有害物質(zhì)等治療措施，提高HE治療的有效性；對于B型HE患者，并不推薦予以常規(guī)預(yù)防性治療。

我國的大部分HE患者均有急慢性肝功能損害或肝硬化的背景，而大部分發(fā)生HE或MHE的患者均有一定的誘因。因此，尋找誘因?qū)τ贖E的治療尤為重要。歐美實踐指南對OHE的誘發(fā)因素按照頻率進行了降序的排列。OHE發(fā)作的誘因依次為：感染、胃腸道出血、利尿劑過量、電解質(zhì)紊亂、便秘和不明原因；OHE復(fù)發(fā)則依次為：電解質(zhì)紊亂、感染、不明原因、便秘、利尿劑過量和胃腸道出血[6]。

3.2減少腸道來源的有害物質(zhì)HE的發(fā)病與腸道來源的氨的產(chǎn)生和吸收，以及腸源性內(nèi)毒素血癥有關(guān)。乳果糖、腸道非吸收抗生素、門冬氨酸-鳥氨酸、支鏈氨基酸、微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可通過各自不同的作用靶點和環(huán)節(jié)，減少腸道來源的有害物質(zhì)的產(chǎn)生，而發(fā)揮治療作用。乳果糖是治療及預(yù)防HE的臨床常用藥物，為腸道不吸收雙糖，通過酸化腸道以及減少氨的吸收，達到預(yù)防和治療HE的目的。中國共識和歐美實踐指南均推薦其為治療和預(yù)防HE的一線藥物[5，6]。由于HE患者的發(fā)病機制還與腸道菌群紊亂有關(guān)，因此可通過腸道非吸收抗生素達到抑制腸道內(nèi)細(xì)菌生長，減少腸道氨的產(chǎn)生和腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。利福昔明是利福霉素的衍生物，為非氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜廣，在腸道不易吸收，能有效抑制腸道內(nèi)細(xì)菌生長。有Meta分析認(rèn)為，利福昔明治療HE的療效與腸道不吸收雙糖相同，且耐受性及安全性較腸道不吸收雙糖更好[14]。但另有Meta分析報道，利福昔明治療HE時患者耐受性較腸道不吸收雙糖更好，但在療效方面利福昔明并未顯示出明顯的優(yōu)勢[15]。中國共識肯定了利福昔明等腸道非吸收抗生素在治療HE中的作用，歐美實踐指南則將利福昔明推薦為用于乳果糖預(yù)防OHE復(fù)發(fā)時的添加治療藥物。但是，這兩部指南均沒有明確關(guān)于利福昔明的推薦用法及劑量。有學(xué)者現(xiàn)推薦利福昔明用于預(yù)防和治療HE的劑量為550 mg，2次/d[16]。但是，Khokhar et al[17]對306例曾發(fā)生過至少一次HE且合并有慢性肝病的患者進行隨機對照試驗研究，發(fā)現(xiàn)利福昔明550 mg，1次/d與550 mg，2次/d對該類患者預(yù)防HE的復(fù)發(fā)無明顯差異。由此可見，在臨床實踐中，利福昔明在中國HE患者中的使用時機以及使用劑量等問題仍未明確，需要深入的臨床研究和更多的臨床數(shù)據(jù)來闡明。

除利福昔明之外，新霉素、甲硝唑、巴龍霉素和萬古霉素也屬于腸道非吸收抗生素，也可用于HE的治療，但臨床上較少使用。門冬氨酸-鳥氨酸和支鏈氨基酸的使用在臨床上較為廣泛，可糾正高氨血癥和氨基酸代謝紊亂，但歐美實踐指南并沒有將其推薦為治療的首選藥物，而推薦其為替代藥物或新增藥物用于治療對常規(guī)治療無反應(yīng)的患者[6]。有學(xué)者對非腸道吸收雙糖、新霉素、利福昔明、門冬氨酸-鳥氨酸和支鏈氨基酸對OHE的治療效果進行了Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非腸道吸收雙糖、支鏈氨基酸、新霉素比，門冬氨酸-鳥氨酸對OHE的臨床療效有較大的優(yōu)勢，利福昔明對于降低血氨濃度有較好的效果，而新霉素在治療過程中更容易出現(xiàn)副作用[18]。

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可顯著改善MHE病情，且其安全性和耐受性良好。中國共識推薦其可用于長期治療，但另有研究指出，乳果糖和益生菌與安慰劑相比，對肝硬化患者預(yù)防HE的發(fā)生稍有優(yōu)勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，歐美實踐指南并沒有推薦微生態(tài)調(diào)節(jié)劑作為HE的常規(guī)治療手段[5，6]。

目前，用于治療HE的藥物種類較多。雖然乳果糖和利福昔明被中國共識和歐美實踐指南明確推薦，但我們的臨床經(jīng)驗和部分臨床數(shù)據(jù)提示門冬氨酸-鳥氨酸、支鏈氨基酸和微生態(tài)調(diào)節(jié)劑等藥物在治療HE患者時各有優(yōu)勢，但這些藥物的臨床應(yīng)用時機和使用劑量等問題仍值得深入研究。

3.3營養(yǎng)支持過去，對于HE患者往往采取較為嚴(yán)格的限制蛋白質(zhì)飲食。然而，近年來有研究指出，長時間過度限制蛋白飲食可造成肌肉群減少，更容易出現(xiàn)HE。歐美實踐指南推薦HE患者每日攝入熱卡35～40 kcal·kg-1體質(zhì)量，每日攝入蛋白為1.2～1.5 g·kg-1·d-1。膳食應(yīng)均勻分布至整天。歐美實踐指南還特別提到睡前夜宵對改善C型HE患者的營養(yǎng)狀態(tài)以及改善認(rèn)知功能有積極的意義。對于不能耐受膳食蛋白的患者，可口服補充支鏈氨基酸，以達到和維持氮的平衡[6]。目前，國內(nèi)大多數(shù)臨床醫(yī)師對HE患者的營養(yǎng)宣教指導(dǎo)多數(shù)是建立在限制蛋白飲食的方案之上。我們推斷中國HE患者乃至終末期肝病患者的營養(yǎng)狀況普遍較差，而大多數(shù)臨床醫(yī)師對營養(yǎng)支持可使得HE患者乃至慢性肝病患者獲益這一概念還未能引起足夠的重視。因此，中國HE患者乃至終末期肝病患者的營養(yǎng)支持治療方案仍需要大量的臨床研究予以闡明。

3.4其它治療措施非生物型人工肝是目前臨床上用于輔助治療HE的主要方法，包括血漿置換、血液灌流、血液濾過、血液濾過透析、血漿濾過透析、分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、部分血漿分離和吸附系統(tǒng)。其治療目的是降低血氨、炎癥因子、內(nèi)毒素和膽紅素水平，改善肝功能狀態(tài)。對于難治性O(shè)HE且伴有肝衰竭者，應(yīng)進行肝移植手術(shù)治療。

總之，隨著對HE認(rèn)識和臨床研究的不斷深入，有關(guān)HE的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也在增多。關(guān)于HE診治新概念也在不斷地更新，詳細(xì)閱讀不同版本的指南，尋找其差異，了解其變化，有助于指導(dǎo)我們的臨床實踐和臨床科研。但是，指南是一個大體的原則，是經(jīng)驗和研究成果的歸納、總結(jié)和提升，指南是否具有真理性，也需要反復(fù)的臨床實踐去證實。此外，不同的患者也會有不同的情況，其具體診治方案除了依據(jù)指南之外，還需要考慮患者的具體情況，這樣才能讓指南更好地為患者服務(wù)。

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（收稿：2015-07-03）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.005

400042重慶市第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化內(nèi)科

陳東風(fēng)，男，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化內(nèi)科主任，教授，博士生導(dǎo)師。任中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會常委，重慶市消化病學(xué)會主任委員。E-mail:chendf1981@126.com