王　瑩，孫瑞紅

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·綜述·

泛素-蛋白酶體抑制劑對血管平滑肌細(xì)胞凋亡和動脈粥樣硬化的影響

王瑩，孫瑞紅*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001

[摘要]泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(Ubiquitin proteasome system，UPS)是真核細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的核心途徑，對細(xì)胞周期、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)起十分重要的作用。血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cells，VSMC)作為血管壁的重要細(xì)胞成分，其增殖與凋亡的失平衡是決定動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在VSMC中，細(xì)胞凋亡與UPS活性密切相關(guān)，且UPS對動脈粥樣硬化各個階段有顯著的調(diào)節(jié)作用。泛素-蛋白酶體抑制劑(Ubiquitin-proteasome inhibitors，UPI)通過抑制凋亡相關(guān)蛋白的降解，從而調(diào)控VSMC的凋亡，影響動脈粥樣硬化形成的各個階段。本文綜述了UPI對VSMC凋亡的影響及其在動脈粥樣硬化各階段的調(diào)節(jié)作用。

[關(guān)鍵詞]泛素-蛋白酶體抑制劑；血管平滑肌細(xì)胞；凋亡；動脈粥樣硬化

0引言

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)與卒中、冠心病等各種心腦血管事件密切相關(guān)，預(yù)防AS病變、降低AS性疾病的發(fā)生率是近年的研究熱點。其中，血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cells,VSMC)表型轉(zhuǎn)換、異常增殖、凋亡不足及遷移至動脈內(nèi)膜導(dǎo)致血管新生內(nèi)膜形成是AS發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(Ubiquitin proteasome system,UPS)可以選擇性地降解應(yīng)激或非應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，主要包括：基因突變、異常、錯誤折疊的蛋白質(zhì)、轉(zhuǎn)錄因子等。而且，與細(xì)胞凋亡相關(guān)的Bcl-2家族、Caspase家族的降解均需UPS的參與和調(diào)控。目前研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)功能蛋白的降解減少，并且在細(xì)胞內(nèi)異常積聚時，可以啟動凋亡信號通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，UPS在AS發(fā)生、發(fā)展的整個病理過程中，如內(nèi)皮細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、VSMC表型轉(zhuǎn)換、不穩(wěn)定斑塊的破裂等環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。因此，UPS逐漸成為VSMC研究的重點，在AS早期階段，泛素-蛋白酶體抑制劑(Ubiquitin-proteasome inhibitors,UPI)通過阻斷泛素化通路誘導(dǎo)VSMC凋亡，有望成為動脈粥樣硬化等腦血管疾病新的預(yù)防與治療靶點。

1UPS和UPI

泛素(Ubiquitin，Ub)是一種存在于大多數(shù)真核細(xì)胞內(nèi)的小蛋白，由76個氨基酸組成，主要功能是與蛋白底物共價結(jié)合，從而被蛋白酶體識別，底物被水解[1]。由泛素所參與的蛋白質(zhì)降解過程稱為泛素-蛋白酶體途徑，細(xì)胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解是通過泛素-蛋白酶體途徑實現(xiàn)的。

UPS由泛素、泛素活化酶E1、結(jié)合酶E2、連接酶E3、26S蛋白酶體和解離酶組成。其中，26S蛋白酶體是細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中高度保守的多催化酶復(fù)合物，包括1個20S核心顆粒和1～2個19S調(diào)節(jié)顆粒[2]。UPS對蛋白底物的降解大致歸納為以下幾部分：首先，在ATP作用下，泛素甘氨酸端的羧基與活化酶E1共價結(jié)合，泛素和E1之間形成1個硫酯鍵，泛素得以活化；然后，活化后的泛素通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)由E1轉(zhuǎn)給E2；最后，在連接酶E3催化下，結(jié)合到E2的泛素與靶蛋白連接，形成多聚泛素化的蛋白底物，被26S蛋白酶體識別，從而分解為較小的短肽片段、氨基酸等，解離酶將泛素與靶蛋白之間的硫酯鍵解離，泛素得以釋放[3]。Bortezomib(硼替佐米)是目前研究最多的硼酸肽類抑制劑，臨床上主要用于多發(fā)性骨髓瘤的治療[4]。其選擇性地與20S核心顆?？赡嫘越Y(jié)合，從而抑制蛋白酶體的糜蛋白酶活性，使凋亡相關(guān)蛋白的降解受阻，在細(xì)胞內(nèi)積聚，細(xì)胞周期停滯于G2/M期，啟動凋亡信號通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2UPI與VSMC凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞生理性死亡的主要形式，UPS通過選擇性地降解與凋亡相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子、凋亡蛋白等，從而對VSMC凋亡的調(diào)控起重要的作用。

2.1UPI對Caspase家族、Bcl-2家族的調(diào)控作用半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase) 家族是細(xì)胞凋亡過程中的執(zhí)行者。Caspase-3作為凋亡過程中主要的效應(yīng)因子，其活化是細(xì)胞凋亡進入不可逆階段的標(biāo)志。越來越多的證據(jù)表明，包括Caspase在內(nèi)的細(xì)胞凋亡蛋白的調(diào)控中，泛素化起了主要作用。細(xì)胞凋亡抑制蛋白(IAPs)通過競爭性結(jié)合或泛素化作用，阻斷Caspase-3、7的活化，進而抑制細(xì)胞凋亡，有E3連接酶的活性，這種阻斷作用可以被UPI抑制。此外，UPI可以阻斷激活后Caspase的降解作用。Hideshima等[5]研究表明，硼替佐米誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡主要是通過激活JNK途徑，隨后激活Caspase-3。在與死亡受體相關(guān)的凋亡中，F(xiàn)as以無催化活性形式高表達于VSMC細(xì)胞膜表面，與其配體FASL結(jié)合后傳遞死亡信號，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體，進一步激活了Caspase級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Fas/CD95是該復(fù)合體的一員，有研究表明，在VSMC中UPI可以敏感化Fas/CD95所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[6]。在線粒體途徑中，凋亡信號刺激線粒體釋放細(xì)胞色素C，使之與凋亡細(xì)胞蛋白酶激活因子(Apoptosis protease activating factor-1，Apaf-1)結(jié)合，活化Caspase-9，從而激活其下游的Caspase家族，啟動細(xì)胞凋亡。其中，對細(xì)胞色素C釋放起重要調(diào)控作用的是 Bcl-2家族。當(dāng)細(xì)胞受凋亡信號如腫瘤壞死因子α(TNF-α)刺激后，Bcl-2家族中的促凋亡蛋白Bid被Caspase-8裂解為截短型Bid(tBid)，促進細(xì)胞色素C的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。tBid被UPS降解，其降解可以被MG-132和乳胞素顯著抑制。此外，有證據(jù)表明，硼替佐米可以促進Bik、Bim的穩(wěn)定性，從而發(fā)揮其促凋亡作用[7]。P53基因可以上調(diào)促凋亡蛋白Bax水平，下調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2水平，而P53基因的表達受UPI的高度調(diào)節(jié)。

2.2UPI通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑影響VSMC凋亡某些損傷性刺激(如氧化應(yīng)激、缺血再灌注、鈣離子紊亂等)可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失衡，啟動內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)[8]。當(dāng)未折疊蛋白蓄積時，細(xì)胞通過跨膜蛋白，如雙鏈RNA 依賴的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、肌醇酶-1(IRE-1)、轉(zhuǎn)錄激活因子6 (ATF6)，發(fā)生未折疊蛋白質(zhì)應(yīng)答(Unfolded protein response，UPR)[9]。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能持續(xù)紊亂，細(xì)胞最終將啟動Caspase-12依賴的細(xì)胞凋亡程序，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在非應(yīng)激狀態(tài)下，免疫球蛋白結(jié)合蛋白(Immunoglobulin-binding protein，BiP)與這3種跨膜蛋白結(jié)合，維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子的非活化狀態(tài)，當(dāng)ERS被激活時，跨膜蛋白與BiP分離，未折疊蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被運輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中，蛋白酶體識別靶蛋白并使其降解。因此，UPI通過抑制蛋白酶體活性，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)大量未折疊蛋白的快速積累，啟動凋亡程序。此外，有研究證實，硼替佐米還可以通過抑制PERK、IRE-1的活性，阻斷未折疊蛋白的降解，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，但是其機制尚不明確。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的不斷積累，將會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載狀態(tài)，激活Caspase-12，進一步激活Caspase-9，促進VSMC凋亡；此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的促凋亡蛋白Bax 和Bak 被激活，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.3UPI通過抑制NF-κB活性誘導(dǎo)VSMC凋亡參與免疫反應(yīng)早期和炎癥反應(yīng)各階段的許多分子都受NF-κB的調(diào)控，此外，硼替佐米誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與抑制NF-κB活性密切相關(guān)[10]。在靜息狀態(tài)下，NF-κB與其特異性抑制劑(Inhibitor of NF-κB，IκB)以失活狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中，IκB的N端有絲氨酸磷酸化和泛素化位點，當(dāng)上游信號被激活后，IκB 被磷酸化、泛素化，蛋白酶體識別并降解IκB，NF-κB得以活化，游離的NF-κB迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，誘導(dǎo)抗凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，如TNF 受體相關(guān)因子(TRAF1、TRAF2)和IAPs，從而抑制細(xì)胞凋亡。UPI通過阻斷IκB的降解，使NF-κB保持失活狀態(tài)，抑制抗凋亡因子的表達，誘導(dǎo)VSMC凋亡。

2.4UPI通過P53、P21、P27介導(dǎo)VSMC凋亡正常情況下，P53為野生型，在細(xì)胞內(nèi)被泛素連接酶MDM-2泛素化，通過UPS不斷降解。P21基因是位于P53基因下游的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(Cyclin-dependent kinases，CDKs)抑制因子，與野生型P53共同構(gòu)成細(xì)胞周期G/S的監(jiān)測點，檢測G1期細(xì)胞的DNA狀態(tài)，當(dāng)DNA損傷時，P53被磷酸化，并且與Mdm-2分離，變成非活化狀態(tài)，增加了P53基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而阻滯細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞生長分裂，直至DNA修復(fù)完成。若DNA損傷持續(xù)存在，P53最終會激活凋亡相關(guān)因子，如Bax、Fas、DR4、DR5，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。若P53基因丟失或突變，則稱為突變型P53，突變型P53有抑制凋亡的作用。已有報道，UPI通過P53介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這是因為野生型P53的過表達增強了細(xì)胞凋亡反應(yīng)。如：蛋白酶體抑制劑MG-132可以通過P53依賴的方式誘導(dǎo)乳腺上皮細(xì)胞凋亡[11]。P21和P27作為重要的CDK抑制因子，是細(xì)胞周期中G1過渡階段重要的抑制劑，二者的半衰期較短，UPS可以直接降解P21、P27，抑制細(xì)胞凋亡，而UPI可以阻斷這種降解[12]。有研究顯示，P21基因可以抑制VSMC增殖，并且P21可以與MDM-2結(jié)合，釋放、激活P53基因，誘導(dǎo)VSMC凋亡反應(yīng)。

2.5UPI通過MAPK信號通路調(diào)控VSMC凋亡絲裂原活化蛋白激酶 (Mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號通路在硼替佐米所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中意義重大。目前已知的MAPK信號通路包括：ERK1/2、JNK、P38 MAPK，有研究表明，VSMC的增殖與ERK密切相關(guān)[13]。在細(xì)胞受到外界刺激時，JNK信號通路被激活，而激活活化后的JNK有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。UPI可以激活JNK的活性，從而進一步激活核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun，增強其轉(zhuǎn)錄活性。c-Jun代謝不穩(wěn)定，可以被UPS降解，UPI阻斷c-Jun的降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前P38 MAPK調(diào)控細(xì)胞凋亡的機制尚不明確，但可以確定P38 MAPK通過磷酸化P53、誘導(dǎo)Bax轉(zhuǎn)位、增強c-myc的表達等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而MG-132的應(yīng)用可以提高P38 MAPK的活性，從多個作用靶點調(diào)控細(xì)胞凋亡。

2.6UPI介導(dǎo)VSMC凋亡的其他機制①UPI通過生成活性氧ROS引起線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(Mitochondrial permeablity transition pore，mPTP)開放，使線粒體膜電位去極化，基質(zhì)腫脹，釋放膜間蛋白如細(xì)胞色素C、凋亡誘導(dǎo)因子，消耗氧化磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞活力喪失[14]。此外，高濃度的ROS通過活化P38 MAPK、激活P53，誘導(dǎo)VSMC凋亡的發(fā)生。②c-Myc蛋白是一種具有DNA活性的核磷蛋白，可以快速被UPS降解。有報道，轉(zhuǎn)染了c-Myc基因的VSMC通過表達P53基因從而實現(xiàn)其凋亡；在VSMC中UPI可以上調(diào)c-Myc蛋白的表達水平，從而誘導(dǎo)Fas/FasL結(jié)合，傳遞死亡信號，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3泛素-蛋白酶體抑制劑與動脈粥樣硬化

3.1UPS在動脈粥樣硬化的起始階段AS是一種大、中型動脈內(nèi)膜慢性進展的炎癥性疾病。在起始階段，氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是啟動AS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在分子水平上，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的生理量的一氧化氮(NO)對血管內(nèi)膜有保護作用，而且NO可以促使VSMC中Fas高表達，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。NO的生成減少或者消耗增多可降低NO的生物利用度，促進AS的啟動[15-16]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)是內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的關(guān)鍵酶，研究表明，eNOS活化需要蛋白激酶B的磷酸化作用，而UPS使蛋白激酶B泛素化，抑制了其活性。此外，低劑量的UPI可以提高eNOS的表達，增強其活性，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞的功能。并且，UPS可以激活關(guān)鍵的炎癥因子，如NF-κB，以及與氧化應(yīng)激相關(guān)的NF-E2、Nrf2等，在一些急性或者慢性炎癥動脈模型中，應(yīng)用UPI抑制泛素蛋白酶體通路，該模型的炎癥反應(yīng)得到了有效控制。Lorenz等[17]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用低劑量的UPI可以降低大鼠主動脈中超氧化物的生成，減少內(nèi)皮素-1 (Endothelin-1)的表達水平，從而防止TNF-α所誘導(dǎo)的血管功能障礙?？傊琔PI通過提高eNOS活性、抑制炎癥因子的生成和黏附、防止氧化應(yīng)激等對AS的早期階段起到?jīng)Q定性的調(diào)控作用。

3.2UPS在動脈粥樣硬化的發(fā)展階段隨著AS進一步發(fā)展，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損導(dǎo)致其屏障功能降低，低密度脂蛋白進入內(nèi)皮下間隙，被氧化成氧化型低密度脂蛋白(Oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)。單核細(xì)胞通過內(nèi)皮間隙，在內(nèi)膜下分化為巨噬細(xì)胞，后者吞噬大量ox-LDL轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。CD36作為一種清道夫受體，可識別、吞噬ox-LDL，是巨噬細(xì)胞泡沫化的關(guān)鍵因素。其活性由蛋白激酶Cα (Protein kinase Cα，PKCα)調(diào)控，UPS通過泛素化作用降解PKCα，從而導(dǎo)致CD36表達增加，細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累，對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，促進AS發(fā)展。膽固醇?；D(zhuǎn)移酶-1 (ACAT-1)所催化的酯化反應(yīng)是細(xì)胞內(nèi)維持膽固醇平衡、降低細(xì)胞毒性的關(guān)鍵酶，ACAT-1的降解同樣受到UPS的調(diào)控[18]；此外，不斷積累的ox-LDL可以激活介導(dǎo)P53降解的泛素結(jié)合酶的表達，使得P53泛素化作用增強，巨噬細(xì)胞的凋亡受阻，促進泡沫細(xì)胞的生成。

生理條件下的VSMC高度分化，以收縮型存在于血管壁中層，主要通過收縮功能調(diào)節(jié)血管管腔直徑以及全身的血流分布情況[19]。內(nèi)皮細(xì)胞受損后，引起各種炎癥細(xì)胞的粘附、活化、聚集，這些損傷的內(nèi)皮細(xì)胞、活化的炎癥細(xì)胞合成并分泌多種生長因子和炎性因子，作用于VSMC，使其由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，同時自身的增殖、遷移能力增強，合成并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，促進新生內(nèi)膜的形成，最終引起AS、血管狹窄等疾病。SMα-action、SM-MHC、SM22α是VSMC高度分化的標(biāo)志基因，標(biāo)志基因的表達促進VSMC向收縮型轉(zhuǎn)化。心肌素是目前為止最有效的血清轉(zhuǎn)錄因子SRF (Serum response factor)共同激活因子，通過激活這些標(biāo)志基因使VSMC趨向于收縮表型。泛素連接酶CHIP通過UPS對心肌素降解，導(dǎo)致其活性下降，從而抑制心肌素所依賴的VSMC標(biāo)志基因的表達及轉(zhuǎn)錄活性[20]。體內(nèi)實驗證明，應(yīng)用UPI可以抑制心肌素的降解，從而阻斷VSMC向合成型轉(zhuǎn)化[21]。綜上所述，在AS發(fā)展階段，UPS廣泛參與膽固醇的代謝、泡沫細(xì)胞的形成、VSMC表型轉(zhuǎn)換等過程，UPI的應(yīng)用可以抑制上述病理過程，從而阻斷AS繼續(xù)發(fā)展。

3.3UPS在AS的并發(fā)癥階段在動脈硬化斑塊期，斑塊表面的纖維帽變薄、脂質(zhì)核心區(qū)面積不斷擴大并壞死、炎性細(xì)胞浸潤是構(gòu)成不穩(wěn)定斑塊的主要因素，隨著蛋白水解酶的釋放、VSMC的凋亡，不穩(wěn)定斑塊進一步破裂，血栓形成，甚至血管閉塞[22]。UPS對炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡具有重要的分子調(diào)控作用。T細(xì)胞是粥樣斑塊中重要的炎癥細(xì)胞[23]，與斑塊進展和破裂密切相關(guān)，且其表面有負(fù)責(zé)識別特異性抗原并與之結(jié)合的T細(xì)胞抗原受體(TCR)，為了避免激活自身抗原，UPS泛素化調(diào)節(jié)蛋白MALT1，從而對TCR的結(jié)合起著至關(guān)重要的作用。VSMC可以保持纖維帽的穩(wěn)定性，激活的T細(xì)胞使UPS活性增強，啟動TNF-α、IL-1相關(guān)的VSMC凋亡程序。更重要的是，在不穩(wěn)定斑塊中，ox-LDL可導(dǎo)致UPS功能損傷[24]，從而促凋亡蛋白積聚，細(xì)胞周期停滯，誘導(dǎo)VSMC凋亡發(fā)生，細(xì)胞外基質(zhì)分泌減少、纖維帽變薄，加速斑塊崩解破潰。已有研究證實，P53腺病毒轉(zhuǎn)染的小鼠，斑塊VSMC纖維帽區(qū)的細(xì)胞凋亡數(shù)目明顯增加。樹突狀細(xì)胞是動脈粥樣硬化斑塊中重要的抗原呈遞細(xì)胞，成熟的樹突狀細(xì)胞能有效刺激T細(xì)胞，處于免疫應(yīng)答的啟動、調(diào)控的中心環(huán)節(jié)。近期研究發(fā)現(xiàn)，UPI可以引起樹突狀細(xì)胞成熟及功能障礙，不能充分刺激T細(xì)胞，喪失其固有免疫及適應(yīng)性免疫[25]。因此，在動脈硬化斑塊期，UPS與T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和VSMC的功能相關(guān)，UPS對斑塊穩(wěn)定性具有重要的意義。

4總結(jié)與展望

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是細(xì)胞內(nèi)生命進程的重要調(diào)節(jié)方式，在心腦血管疾病中的作用涉及了AS發(fā)生、發(fā)展的各個階段。在AS早期，VSMC過度增殖、凋亡不足，UPI通過改變酶體切位點的活性，抑制凋亡蛋白的降解，進而誘導(dǎo)VSMC凋亡，防止AS繼續(xù)進展。因此，在AS早期階段，UPI具有潛在的治療意義。但是過度抑制UPS活性可能是有害的，在硬化斑塊內(nèi)細(xì)胞過度凋亡，最終可能消除斑塊的穩(wěn)定性，促進斑塊崩解破潰，導(dǎo)致急性栓塞性疾病的發(fā)生。因此，如何適度抑制UPS活性還需要大量深入的研究。目前，UPI主要應(yīng)用于腫瘤的輔助治療，其在AS性疾病的治療干預(yù)效果尚不明確，期待UPI能為預(yù)防AS進展提供新思路，也為心腦血管疾病的治療開辟新途徑。

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Effects of ubiquitin-proteasome inhibitor on apoptosis of vascular smooth muscle cells and atherosclerosis

WANG Ying,SUN Rui-hong*

(Department of Neurology,the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin 150001,China)

[Abstract]Ubiquitin-proteasome system (UPS) is the principal degradation route of proteins in eukaryotic cells,thus playing a crucial role in the regulation of cell cycle,inflammation and apoptosis.The imbalance between proliferation and apoptosis of vascular smooth muscle cells (VSMC),an important cellular component of the vessel wall,is a key in occurrence and development of atherosclerosis.VSMC apoptosis has been associated with UPS,and the UPS has a significant regulatory role in the various stages of atherosclerosis.Proteasome inhibitor (UPI) affects all stages of atherosclerosis formation by inhibiting the degradation of apoptosis-related proteins and regulating the apoptosis of VSMC.This paper reviews the effect of UPI on VSMC apoptosis and regulation of the various stages of atherosclerosis.

Key words：Ubiquitin-proteasome inhibitor;Vascular smooth muscle cells;Apoptosis;Atherosclerosis

收稿日期：2015-11-24

基金項目：2013年黑龍江省自然科學(xué)基金資助項目(H201-306)

*通信作者

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606031