馮煒紅，杜學(xué)明

·前沿進(jìn)展·

非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥機(jī)制及其治療方案的研究進(jìn)展

馮煒紅，杜學(xué)明

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR TKIs)是伴有表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的一線治療藥物之一，其可有效延長(zhǎng)患者總生存期，但部分患者存在耐藥問題。新型EGFR TKIs、EGFR TKIs聯(lián)合治療、免疫治療及個(gè)體化治療有望解決NSCLC患者EGFR TKIs耐藥問題。本文就NSCLC患者EGFR TKI耐藥機(jī)制及其治療方案的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

癌，非小細(xì)胞肺；蛋白酪氨酸激酶類；耐藥；臨床方案

馮煒紅，杜學(xué)明.非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑耐藥機(jī)制及其治療方案的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2016，24(12)：1-4.[www.syxnf.net]

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肺癌是世界范圍內(nèi)常見惡性腫瘤之一，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1]。研究表明，采用表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR TKIs)治療的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者預(yù)后優(yōu)于以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，調(diào)節(jié)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)通路及其靶向治療可在一定程度改善晚期NSCLC患者整體治療效果。

EGFR基因突變是NSCLC的生物學(xué)標(biāo)志之一，也是其治療靶點(diǎn)。研究表明，EGFR可通過激活酪氨酸激酶而控制細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其中外顯子19缺失和外顯子21(Leu858Arg)點(diǎn)突變是常見的EGFR基因突變類型，占90%以上[2]。在美國，吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等小分子EGFR TKIs已用于伴有EGFR基因突變的NSCLC患者的一線治療，經(jīng)EGFR TKIs治療的NSCLC患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)一般為10～13個(gè)月，但EGFR TKIs的原發(fā)性或獲得性耐藥問題較為突出。本文就NSCLC患者EGFR TKI耐藥機(jī)制及其治療方案的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 耐藥機(jī)制

EGFR TKIs耐藥類型主要分為原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，其中原發(fā)性耐藥指EGFR TKIs初治NSCLC效果不佳，而獲得性耐藥是指NSCLC經(jīng)EGFR TKIs治療獲益一段時(shí)間后病變進(jìn)展。

1.1 原發(fā)性耐藥 出現(xiàn)原發(fā)性耐藥患者多存在非經(jīng)典EGFR突變，少數(shù)患者存在典型EGFR突變(外顯子19缺失和Leu858Arg點(diǎn)突變)，而在伴有非典型EGFR基因突變的耐藥NSCLC患者中，外顯子20插入率為4%～10%。此外，分子和基因改變也可能會(huì)降低NSCLC患者對(duì)EGFR TKIs的敏感性，如BIM基因多態(tài)性改變[3]，低、中水平BIM mRNA表達(dá)等[4]。也有研究表明，胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1(IGF1R)、核因子κB(NF-κB)通路、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子過表達(dá)、間質(zhì)向上皮轉(zhuǎn)化增多、間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合、肺癌干細(xì)胞通過notch3依賴的信號(hào)通路激活STAT3-IL6通路均可降低體外NSCLC細(xì)胞株對(duì)EGFR TKIs的敏感性[5-10]。

1.2 獲得性耐藥 GANDARA等[11]根據(jù)腫瘤進(jìn)展程度將EGFR TKIs獲得性耐藥NSCLC患者分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、局部進(jìn)展和全身轉(zhuǎn)移，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和局部轉(zhuǎn)移患者可經(jīng)局部治療(手術(shù)、放療或聯(lián)合治療)后再進(jìn)行EGFR TKIs治療[12]，而全身轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)EGFR TKIs獲得性耐藥機(jī)制又可分為EGFR繼發(fā)性突變、旁路或替代信號(hào)通路激活、組織學(xué)和表型轉(zhuǎn)化。

1.2.1 EGFR繼發(fā)性突變 50%～60%的EGFR TKIs獲得性耐藥NSCLC患者存在EGFR外顯子20第790位(Thr790Met)蘇氨酸殘基被蛋氨酸(MET)取代[13]，而MET側(cè)鏈可造成空間位阻，影響吉非替尼、厄洛替尼等EGFR TKIs結(jié)合ATP激酶位點(diǎn)[14]。此外，Thr790Met突變還可提高ATP與EGFR TKIs的親和性，繼而競(jìng)爭(zhēng)性抑制EGFR與EGFR TKIs的結(jié)合，導(dǎo)致獲得性耐藥[15]。也有研究表明，<10%的EGFR TKIs獲得性耐藥NSCLC患者存在EGFR點(diǎn)突變，包括Asp761Tyr、Thr854Ala和Leu747Ser[16-18]，但其具體機(jī)制目前尚不明確。

1.2.2 旁路或替代信號(hào)通路激活 5%～10%的EGFR TKIs獲得性耐藥NSCLC患者存在MET擴(kuò)增，而MET擴(kuò)增可導(dǎo)致HER3磷酸化，繼而激活PI3K/AKT下游信號(hào)通路[13]。Thr790Met和MET擴(kuò)增可同時(shí)出現(xiàn)，但MET擴(kuò)增多是單獨(dú)出現(xiàn)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子屬M(fèi)ET基因蛋白配體，其過表達(dá)可誘導(dǎo)EGFR TKIs耐藥[7]。臨床研究表明，PIK3CA突變(占5%)、HER2擴(kuò)增(占12%)、BRAF突變(占1%)、受體酪氨酸激酶AXL(占20%)及其配體GAS6(占25%)過表達(dá)均可造成NSCLC患者出現(xiàn)EGFR TKIs獲得性耐藥[19-22]。

1.2.3 組織學(xué)和表型轉(zhuǎn)化 研究表明，EGFR TKIs可使EGFR突變的腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌(SCLC)，而3%～14%的EGFR TKIs獲得性耐藥NSCLC患者存在SCLC[13，23]。SEQUIST等[19]研究發(fā)現(xiàn)，37例NSCLC患者中2例患者存在上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化，即腫瘤細(xì)胞失去上皮細(xì)胞功能并轉(zhuǎn)化成表達(dá)波形蛋白的梭形間質(zhì)細(xì)胞[24]。

2 治療方案

“美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)”[25]指南推薦經(jīng)EGFR TKIs一線治療后出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移的NSCLC患者采用含鉑類藥物聯(lián)合化療方案，但目前尚缺少足夠的臨床證據(jù)支持。GOLDBERG等[26]進(jìn)行的回顧性研究表明，NSCLC患者二線治療有效率為14%～18%，中位PFS約為4個(gè)月，而由于EGFR突變多存在于腺癌或非鱗癌患者，因此臨床可采用順鉑聯(lián)合培美曲塞治療，幸存者可繼續(xù)采用序貫培美曲塞維持治療，但也有部分患者選擇繼續(xù)采用EGFR TKIs治療。

與耐藥克隆相比，病變進(jìn)展的克隆異質(zhì)性是構(gòu)成EGFR TKIs治療中斷后TKIs敏感克隆快速再生長(zhǎng)的基礎(chǔ)[27]。CHAFT等[28]研究結(jié)果顯示，61例存在EGFR突變的肺癌患者中斷TKIs治療后疾病迅速進(jìn)展(中位PFS<8 d)者14例，占23%。但有Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，存在EGFR突變的肺癌患者持續(xù)應(yīng)用吉非替尼會(huì)對(duì)總生存期產(chǎn)生不良影響，因此不應(yīng)將EGFR TKIs長(zhǎng)期治療作為病變進(jìn)展患者的常規(guī)治療手段[29]。

2.1 二代EGFR TKIs 一代EGFR TKIs獲得性耐藥問題促進(jìn)了二代EGFR TKIs的研發(fā)，而解決獲得性耐藥問題的可能途徑包括不可逆地結(jié)合EGFR/HER1結(jié)構(gòu)域、泛HER抑制劑、阻斷配體二聚化(即HER2或HER4)及降低Thr790Met突變的NSCLC細(xì)胞活性[30]，但治療窗窄和毒副作用(常見劑量限制性毒副作用包括腹瀉和皮疹)仍是二代EGFR TKIs研發(fā)過程中的主要困擾。阿法替尼屬二代EGFR TKIs，目前英國國家健康臨床優(yōu)化研究所(NICE)已批準(zhǔn)阿法替尼作為EGFR TKIs一線治療的選擇藥物之一；MILLER等[31]研究表明，阿法替尼可有效提高NSCLC患者部分緩解率，延長(zhǎng)PFS，但并不能達(dá)到改善患者總生存期的目的。

2.2 三代EGFR TKIs 三代EGFR TKIs可通過抑制Thr790Met突變而減少獲得性耐藥，但對(duì)于野生型EGFR無效，而抑制野生型EGFR表達(dá)可減輕其毒副作用、延長(zhǎng)治療窗。AZD9291和rociletinib是目前常用的三代EGFR TKIs，其均屬不可逆性抑制劑，臨床主要根據(jù)其毒副作用和患者耐受性而進(jìn)行選擇。

2.3 藥物聯(lián)合治療 藥物聯(lián)合治療是克服EGFR TKIs獲得性耐藥的策略之一，其主要通過靶向平行信號(hào)通路、垂直EGFR信號(hào)通路(聯(lián)合EGFR阻滯)或兩者聯(lián)合而達(dá)到減少耐藥的目的。

2.3.1 平行信號(hào)通路 平行信號(hào)通路藥物聯(lián)合治療策略通過抑制EGFR通路信號(hào)而增強(qiáng)旁路信號(hào)通路，包括MET抑制劑、PI3K抑制劑、熱休克蛋白90抑制劑和JAK抑制劑聯(lián)合EGFR TKIs。

2.3.2 垂直EGFR信號(hào)通路 REGALES等[32]采用阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗(EGFR靶點(diǎn)的抗體)干預(yù)EGFR TKIs獲得性耐藥肺癌細(xì)胞，結(jié)果顯示其對(duì)厄洛替尼耐藥的人腫瘤異種移植瘤(LEU858Arg或Thr790Met突變)的干預(yù)效果確切。

2.4 免疫治療 AKBAY等[33]研究表明，PD-1通路激活可導(dǎo)致EGFR突變所致肺癌患者發(fā)生免疫逃避，但目前EGFR TKIs聯(lián)合免疫治療的Ⅰ期試驗(yàn)正在進(jìn)行中，研究結(jié)果還有待發(fā)表；常用免疫治療藥物包括PD-1單克隆抗體和抗PDL-1單克隆抗體。

2.5 個(gè)體化治療 個(gè)體化治療是指針對(duì)NSCLC患者具體耐藥機(jī)制而進(jìn)行有針對(duì)性的治療，但獲得新的或重復(fù)的組織活檢標(biāo)本存在諸多困難，如患者因素(安全性或耐受性)、醫(yī)生偏好或條件限制(多數(shù)病變進(jìn)展患者無法重復(fù)活檢)，因此個(gè)體化治療相關(guān)研究仍處于探索階段。MURTAZA等[34]建議采集肺癌患者血液對(duì)循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分析，或分離血漿提煉無細(xì)胞循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)，即進(jìn)行液體活檢；研究證實(shí)，ctDNA廣泛外顯子分析可識(shí)別多種晚期實(shí)體瘤與獲得性耐藥相關(guān)的突變，也可監(jiān)測(cè)到活化的EGFR突變和Thr790Met突變，等位基因突變可監(jiān)測(cè)EGFR TKIs治療期間疾病狀態(tài)。研究表明，循環(huán)腫瘤細(xì)胞可監(jiān)測(cè)EGFR突變且與活檢結(jié)果一致性較高[35]，還可監(jiān)測(cè)Thr790Met耐藥克隆發(fā)展情況[36]。由于液體活檢較重復(fù)腫瘤組織活檢操作便捷且可在一定程度上指導(dǎo)患者制定個(gè)體化治療方案，因此應(yīng)深入研究EGFR突變亞型對(duì)藥物反應(yīng)的影響，以更好地指導(dǎo)臨床選擇確切有效的EGFR TKIs，改善NSCLC患者預(yù)后。

3 小結(jié)

經(jīng)EGFR TKIs治療后病變進(jìn)展的NSCLC患者屬異質(zhì)性群體，Thr790Met突變是其最常見耐藥機(jī)制，目前含鉑類藥物聯(lián)合化療是EGFR TKIs獲得性耐藥NSCLC患者經(jīng)驗(yàn)性治療的主流選擇，而藥物治療、免疫治療及個(gè)體化治療是今后的研究方向。

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(本文編輯：李越娜)

Progress on Resistance Mechanism and Treatment Protocols of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor in Patients with Non-small Cell Lung Cancer

FENGWei-hong，DUXue-ming.

DepartmentofOncology，BeichenHospital，Tianjin300400，China

DUXue-ming，DepartmentofOncology，BeichenHospital，Tianjin300400，China；E-mail：duxueming_1973@sohu.com

Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor(EGFR TKIs)is one of first-line treatment drugs for non-small cell lung cancer patients with gene mutation of epidermal growth factor receptor(EGFR)，can effectively lengthen the overall survival，but some patients may exist drug resistance problems.New type EGFR TKIs，combination therapy of EGFR TKIs，immunotherapy and individualized treatment are helpful to solve the drug resistance problems.This paper reviewed related papers about progress on resistance mechanism and treatment protocols of EGFR TKIs in patients with NSCLC.

Carcinoma，non-small-cell lung；Protein-tyrosine kinases；Resistance；Clinical protocols

國家自然科學(xué)基金(81372843)

300400天津市，北辰醫(yī)院腫瘤科

杜學(xué)明，300400天津市，北辰醫(yī)院腫瘤科；E-mail：duxueming_1973@sohu.com

R 730.26

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.12.001

2016-09-05；

2016-12-09)