高樂 任永變 席翠萍

綜 述

妊娠期甲狀腺功能減退與妊娠結局的關系研究進展

高樂 任永變 席翠萍

甲狀腺是人體重要的內分泌器官，參與人體內多種代謝。妊娠期婦女的甲狀腺受下丘腦-垂體-甲狀腺軸和胎盤-甲狀腺軸的共同調控，表現(xiàn)為生理性功能亢進，來滿足胎兒的生長發(fā)育需要。近年來隨著對妊娠期婦女甲狀腺功能篩查力度的加大，顯示妊娠期甲狀腺功能減退的患病率逐年升高。然而，孕期甲狀腺功能減退的臨床癥狀往往不明顯或是常被掩蓋，隨著疾病的進展，其對各種不良妊娠結局及新生兒精神、神經(jīng)系統(tǒng)的影響也越來越得到人們的重視。

妊娠;妊娠期甲狀腺功能減退;妊娠結局

甲狀腺是人體重要的內分泌器官，通過分泌甲狀腺激素(TH)來調節(jié)人體內糖、蛋白質和脂肪的代謝，從而影響機體的生長和發(fā)育。同時，TH對神經(jīng)、內分泌、心血管系統(tǒng)以及生殖功能等也具有相當重要的影響。近年來隨著人們對妊娠期甲狀腺疾病的認識及對妊娠期甲狀腺功能篩查力度的加大，妊娠期甲狀腺功能減退(妊娠期甲減)的患病率逐年升高，有報道國外為1.0%～2.5%［1］，國內為0.127%～0.74%［2］。袁艷軍等［3］研究表明:亞臨床甲減的檢出率高達2.97%。因此更加需要引起重視。還有研究表明［4］，妊娠期甲減可能與某些妊娠期并發(fā)癥及合并癥相關，如妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎盤早剝、胎兒生長受限等，同時還會對新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及生長發(fā)育等造成一定影響。本文就近年來妊娠期甲減與妊娠結局的關系進行綜述。

1 妊娠期母體甲狀腺功能的生理性變化

從受精卵形成開始，母體的甲狀腺功能便開始發(fā)生變化。在妊娠期，胎盤是母體最大的內分泌器官，妊娠期婦女的甲狀腺功能受下丘腦-垂體-甲狀腺軸和胎盤-甲狀腺軸的共同調控，表現(xiàn)為生理性功能亢進。

1.1 絨毛膜促性腺激素(HCG)的作用 在妊娠早期，母體的HCG水平顯著升高，由于HCG與促甲狀腺激素(TSH)具有相同的α亞單位，因此HCG具有一定的TSH活性，可以刺激甲狀腺分泌更多的TH，增多的TH負反饋抑制TSH的分泌，表現(xiàn)為輕度甲狀腺功能亢進。指南指出［2］，孕婦HCG每升高10 000 U/L，將會引起游離甲狀腺激素(FT4)增高0.6 pmol/L，TSH水平下降0.1 mU/L。1.2 甲狀腺素結合球蛋白(TBG)水平升高 妊娠期母體內雌激素水平升高，在雌激素的作用下肝臟合成TBG的能力增強，在妊娠10周左右時，血清TBG水平增加到孕前的2～3倍［5］，達到峰值，并維持到分娩。血清中的三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)99%以上都與血清中特異的血漿蛋白(主要是TBG)結合存在，因此參與母體代謝和胎兒發(fā)育所需的游離T3、T4水平降低，故母體必須合成更多的T3、T4，表現(xiàn)為生理性甲亢。

1.3 碘的需求量增加及腎臟對碘的清除增加 妊娠期母體的血容量增加，且胎兒對碘的利用率增加，在兩者的共同作用下造成碘稀釋;另外，妊娠期由于胎兒對碘的刺激作用(胎盤中存在Ⅱ型和Ⅲ型脫碘酶)及母體腎臟對碘的清除率增加，使母體血清中的無機碘濃度降低。然而，孕婦對于碘的需求量較非孕期增加，從客觀上增加了甲狀腺的負擔，表現(xiàn)為甲狀腺體積代償性增大。

2 妊娠期甲減的診斷

臨床觀察發(fā)現(xiàn)［6］，妊娠期甲減的主要因素是自身免疫性甲狀腺疾病及慢性甲狀腺炎，次要原因為碘攝入不足及甲亢治療后的繼發(fā)性甲減等。甲減典型的臨床表現(xiàn)包括:乏力、困倦、畏寒、便秘，進而反應遲鈍、表情淡漠、毛發(fā)脫落、食欲低下、體重增加及皮膚干燥，較重者可出現(xiàn)薪液性水腫。妊娠期母體的甲狀腺功能在不同妊娠時期是動態(tài)變化的，實驗室檢查通常以TSH值作為衡量標準。2011年美國甲狀腺學會(ATA)指南［1］提出了妊娠3期特異性TSH正常值，即妊娠早期0.1～2.5 mU/L，妊娠中期0.2～3.0 mU/L，妊娠早期0.3～3.0 mU/L。2012年我國制定并發(fā)表的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》［2］指出，臨床甲減的診斷標準:TSH ＞妊娠期參考值的上限(其中妊娠早期TSH上限為2.5 mU/L，妊娠中期TSH值的上限值是3.0 mU/L)，同時伴有FT4 ＜妊娠期參考值下限。如果出現(xiàn)TSH ＞ 10 mU/L，不管有沒有FT4 值的降低，都需要診斷為臨床甲減。同時指南推薦［2］，診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或本地區(qū)需要建立妊娠特異性甲狀腺功能指標參考值。

3 妊娠期甲減與妊娠結局的關系

3.1 妊娠期高血壓疾病 妊娠期甲減對妊娠期高血壓疾病發(fā)生的影響主要有:① TH對心血管的調節(jié)作用:TH可進入細胞內與甲狀腺激素受體(TRs)結合從而影響心臟多種基因的表達;同時TH與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加有關，也可使心臟組織對正常的交感神經(jīng)刺激的反應性增加;此外，TH還可以通過改變外周血流動力學而引起心臟前負荷的增加和心肌收縮性的調整。妊娠合并甲減時母體可出現(xiàn)心臟低動力、心輸出量降低、影響β受體數(shù)目及腺苷環(huán)化酶功能等改變，在一系列的反應下，血管平滑肌趨向收縮，外周血管阻力增加［7］，引起舒張壓增高，并進一步導致血壓升高。② 為了滿足胎兒生長發(fā)育的需要，母體需要合成充足的蛋白質，因此母體肝臟的合成功能負擔加重。TH通過與肝臟細胞核內受體結合，促進信使RNA(mRNA)的轉錄和翻譯，從而增加組織中蛋白質的合成和代謝。甲減時，肝臟合成蛋白減少，因此血漿蛋白的功能發(fā)揮也受到影響，血漿膠體滲透壓降低，通過引起組織水腫而引起外周血流阻力增加，進而使血壓升高。③ TH水平低下時，膽固醇降解減弱，可引起血脂水平增高［8］;加之妊娠期生理性的高脂狀態(tài)，妊娠期甲減孕婦血脂進一步增高。McDonald等［9-11］通過研究認為，甲減在增加心血管疾病的發(fā)病風險時，尤其是在動脈粥樣硬化的早期病理表現(xiàn)中，也對血管內皮功能和脂代謝功能造成不良影響，子癇前期也有類似的作用與不良影響，其基本病理變化為血管內皮細胞的損傷。血管內皮功能紊亂阻礙了舒血管物質如一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)的合成，促進了縮血管物質如內皮素、血栓素(TXA2)等合成，使動脈順應性降低，全身血管阻力增加，血管收縮，血壓相應升高。

3.2 妊娠期糖尿病(GDM) TH在調節(jié)機體糖代謝方面有重要作用。TH可通過以下幾方面影響機體的糖代謝:① TH可增強腸道己糖激酶和磷酸激酶的活性，使腸薪膜細胞對葡萄糖的吸收增加，加速了糖原異生;并使糖原分解酶活性增高，糖原的分解大于合成;② 甲亢時肌肉組織對胰島素的敏感性降低，葡萄糖的攝取利用減少;③ TH可以通過環(huán)磷酸腺苷(cAMP)激活腎上腺素能β受體，增強升糖激素兒茶酚胺的敏感性，加速糖原的分解［12］。妊娠期由于下丘腦-垂體的興奮性增加，會分泌多種對胰島素有拮抗作用的激素，但正常的TH分泌能在胰島素抵抗的情況下維持機體正常的血糖水平［13］。當發(fā)生甲減時，TH分泌不足會影響下丘腦-垂體-靶腺軸對激素分泌的調控，導致妊娠婦女內分泌和自主神經(jīng)功能紊亂，參與GDM的發(fā)生［14］。此外，妊娠期甲減還可以通過引起脂肪代謝紊亂而引起糖脂代謝異常，從而引發(fā)GDM［15］。

3.3 流產(chǎn) 妊娠期甲減可能造成早期自然流產(chǎn)［16］。妊娠期甲減時，血清TH水平降低，可負反饋引起促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和TSH水平升高。TRH會使血清泌乳素(PRL)水平升高，進而使黃體生成激素(LH)的反應遲純，形成黃體生成不足。同時，TH與卵泡刺激素(FSH)為協(xié)同作用，會剌激顆粒細胞產(chǎn)生孕酮，隨著甲狀腺功能的減退，協(xié)同作用也會相應減弱，導致孕酮分泌減少，發(fā)生流產(chǎn)。此外，甲狀腺受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的支配，甲狀腺功能受損時負反饋調節(jié)會影響垂體的分泌。馮曉玲等［17］研究認為，若神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的完整性和協(xié)調性被破壞，通過下丘腦—垂體—卵巢軸(H-P-O軸)對性腺的發(fā)育和性激素分泌產(chǎn)生影響，最終使妊娠產(chǎn)生不良后果。

3.4 胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 TH是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的必需激素，TH對于胎兒大腦及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生、發(fā)育有著重要作用。胎兒的TH來源于母體和自身的甲狀腺分泌，胎兒甲狀腺系統(tǒng)的成熟主要依靠母體影響。TH作用于胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可分為3個階段:第一個階段(孕16～19+6周)，胎兒尚不能自身合成TH，主要依靠透過胎盤屏障的母體的TH來影響大腦皮質神經(jīng)元的增生及移行，還有海馬的隆起和內側神經(jīng)節(jié)形成;第二階段(孕20周至分娩)，這時胎兒甲狀腺的調控系統(tǒng)及激素代謝已基本成熟，能夠開始并逐漸影響神經(jīng)元的移行、軸突和樹突的形成、突觸的發(fā)生、神經(jīng)膠質細胞的分化和移行、髓鞘的形成等神經(jīng)的形成和發(fā)育;第三個階段(出生后至腦發(fā)育完善)，此階段主要依靠自身的甲狀腺。TH相關膠質和髓鞘的形成均受海馬齒狀回和小腦中顆粒細胞的移行、小腦中的普肯野細胞、皮質中的錐體細胞的影響［18］。由于FT4決定著胎兒的大腦及智力相關組織的發(fā)育［19］，妊娠期甲減TH分泌減少，可造成后代的神經(jīng)、心理、智力發(fā)育異常。有研究表明［20］，妊娠期母體亞臨床甲減或孤立的低T4血癥也可造成后代智力和運動能力的輕微損害。

3.5 其他 ① 貧血及腎臟功能:TH有促進紅細胞生成的功能，因此當TH分泌減少時可導致骨髓造血功能受到抑制、紅細胞生成素缺乏，導致紅細胞生成減少。此外，甲狀腺功能減退時會引起食欲減退、胃酸分泌減少、膽囊收縮減弱，引起鐵及維生素吸收障礙，加之妊娠期血液稀釋［21］，會導致甲減患者發(fā)生輕-中度貧血，少數(shù)可有惡性貧血。TH不足對腎臟功能及血流動力學也可以產(chǎn)生影響，表現(xiàn)為腎血流量下降，腎小管重吸收及最大分泌能力改變。有研究顯示在甲減狀態(tài)下，血肌酐(SCr)濃度可穩(wěn)定升高。同時Kumar等［22］研究發(fā)現(xiàn)了TH通過對電解質和多巴胺系統(tǒng)的調節(jié)來影響腎臟的功能，并隨著甲減程度的加重而加重，最終導致腎臟纖維化，嚴重時腎功能衰竭。② 妊娠期甲減與早產(chǎn)、死胎、胎盤早剝、胎兒生長受限及胎兒窘迫、新生兒窒息等的發(fā)生有密切關系，但具體發(fā)生機制尚不明確。Casey等［23］研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減妊娠婦女早產(chǎn)的發(fā)病率接近對照組的2倍，且差異有統(tǒng)計學意義(P ＜ 0.05)，這可能與TH參與胎盤發(fā)育有關系。Allan等［24］研究發(fā)現(xiàn)，TSH ＞ 6.0 mU/L的甲減孕婦胎兒宮內生長受限和死胎的發(fā)生率明顯高于TSH ＜6.0 mU/L的甲減孕婦。有研究表明［25］，合并亞臨床甲減嬰兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率增加2倍。

綜上所述，妊娠期發(fā)生甲減對母體及胎兒有諸多不良影響，從而造成各種不良妊娠結局的發(fā)生，更會對胎兒的神經(jīng)及智力發(fā)育造成遠期影響。有研究證實［26］，篩查孕婦的甲狀腺功能對提高優(yōu)生優(yōu)育具有重要作用。因此，臨床醫(yī)生應該增加對妊娠期甲狀腺功能篩查的重視，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，根據(jù)甲狀腺功能水平動態(tài)調整藥物的使用劑量，使甲狀腺功能維持在正常水平。同時，對于有先兆流產(chǎn)或合并有妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎盤早剝、貧血及死胎的孕婦，應該及時進行甲狀腺功能篩查，從而降低產(chǎn)科并發(fā)癥及不良妊娠結局的發(fā)生，提高產(chǎn)科質量，確保每一次妊娠的安全。最后，根據(jù)指南推薦［2］，不同單位或地區(qū)應該建立妊娠特異性甲狀腺功能指標參考值，為該地區(qū)妊娠期甲狀腺疾病的診斷提供特異性標準。

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(本文編輯:李銀平)

716000 陜西延安，延安大學附屬醫(yī)院產(chǎn)科

高樂，Email:598797983@qq.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2016.04.016

2016-07-13)