白志瑤 尹春瓊 周文艷 張英

個案分析

1例6種自身免疫性疾病重疊病例報告

白志瑤 尹春瓊 周文艷 張英

重疊綜合征(OS)是指患者同時或先后患兩種或兩種以上明確診斷的風(fēng)濕免疫性疾病，一般多為系統(tǒng)性硬化癥(SSC)、多發(fā)性心肌炎(PM)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和干燥綜合征(SS)中的兩種或多種重疊，且以SLE合并RA多見［1］。國內(nèi)一組資料顯示OS發(fā)生率高達68.9%，且以RA重疊SLE多見［2］，也有3種、4種自身免疫性疾病的OS文獻報道。本院于2015年9月15日收治1例成人斯蒂爾綜合征合并SS、甲狀腺功能減退(甲減)、SSC、潰瘍性結(jié)腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)6種自身免疫性疾病重疊患者，甚為少見，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者女性，39歲，以“B超發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石4年余，反復(fù)右上腹疼痛1周”主訴入院。發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石后因無明顯癥狀，未予特殊處理。1周前出現(xiàn)右上腹陣發(fā)性脹痛，疼痛放射至脊背，進食后感腹脹，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無發(fā)熱、黃疸、腹瀉等癥狀;予解痙、止痛、抗炎等對癥治療后，癥狀有所緩解。既往患成人斯蒂爾綜合征、SS病史9年，長期口服硫酸羥氯喹200 mg、潑尼松5 mg、來氟甲特10 mg，均每日1次;甲氨蝶呤每周4次;葉酸每周2片;無活動指征，患者病情平穩(wěn);甲減病史5年，一直服用優(yōu)甲樂，起始劑量25 μg/d，維持劑量50～75 μg/d。門診以膽囊結(jié)石、SS、成人斯蒂爾病、甲減收住我院肝膽外科住院治療。

查體:體溫36.6℃，心率85次/min，呼吸19次/min，血壓114/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);物理檢查未見陽性體征。

實驗室檢查:白細胞(WBC)8.53×109/L，紅細胞(RBC) 4.18×1012/L，血紅蛋白(HB)126 g/L，紅細胞比容(HCT) 36.9%，血小板計數(shù)(PLT)228×109/L，紅細胞平均體積(MCV)88.3 fl，紅細胞平均血紅蛋白含量(MCH)30.1 pg;平均血紅蛋白濃度(MCHC)341 g/L;甲型、丙型、戊型肝炎標志物檢測陰性，乙型肝炎乙肝表面抗體(HBsAb)33.88 U/L，其余項目陰性;凝血功能正常;肝功能檢查:白蛋白(ALB) 31.7 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)38 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)66 U/L，堿性磷酸酶(ALP)64 U/L，血清腺苷脫氨酶(ADA)26 U/L，巖藻糖苷酶(AFU)39 U/L，膽堿酯酶(CHE) 7 297 U/L，超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)33.4 mg/L，抗核抗體(ANA)陽性;核型核膜型+核點型+胞漿顆粒型，滴度1∶3 200;免疫印跡:SSA++、RO-52+、CENPB++、AMA+、 AMA-M2+++、SP-100+++、GP-210++、PML+、M2-3E+++;尿液常規(guī)檢查:蛋白+，隱血+，紅細胞16個/μL，白細胞43個/μL;甲狀腺功能檢查:三碘甲狀腺原氨酸(T3)1.26 nmoL/L，甲狀腺素(T4)82.11 nmoL/L，促甲狀腺激素(TSH)2.04 mU/L，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 4.0 pmol/L，游離甲狀腺素(FT4)13.16 pmol/L，甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)125.6 kU/L，甲狀腺微粒體抗體(TmAb) 138.7 kU/L。直接數(shù)字化X射線造影(DR)檢查:雙肺、心臟、膈肌未見明顯異常征象;磁共振成像(MRI)檢查:膽囊多發(fā)結(jié)石;肝內(nèi)外膽管未見明顯異常征象;肝、胰腺、脾臟MRI平掃未見明顯異常。甲狀腺B超示:甲狀腺體積縮小伴實質(zhì)回聲欠均聲像，多考慮甲減。胃鏡檢查顯示:慢性淺表性胃炎，幽門螺桿菌(HP)陽性;腸鏡檢查顯示潰瘍性結(jié)腸炎。X線雙能骨密度檢查顯示骨質(zhì)疏松。

于2015年9月22日請消化內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科術(shù)前會診，結(jié)論為:患者近6年來每2～3個月復(fù)查1次肝腎功能指標均正常，但患者ANA、抗線粒體抗體(AMA)陽性。根據(jù)風(fēng)濕免疫學(xué)檢測結(jié)果提示:有PBC、SSC可能。處理意見為: ① 風(fēng)濕免疫性疾病藥物暫不進行調(diào)整;② 避免肝腎毒性藥物;③ 腹腔鏡下膽囊手術(shù)，術(shù)中取肝活檢便于進一步診斷?；颊哂?015年9月24日在全麻下行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，術(shù)中見膽囊大小正常、膽囊壁厚、無充血水腫，與周圍組織無粘連，肝臟形態(tài)、大小、質(zhì)地正常，解剖Calot三角清晰。生物夾夾閉膽囊動脈、膽囊管，順行切除膽囊，在舌葉取0.5 cm×0.5 cm肝組織送病理科進行活檢。術(shù)后患者安返。2015年9月26日病理圖像顯示:膽囊薪膜上皮單層柱狀，腺體散在，間質(zhì)炎細胞浸潤，見淋巴結(jié)1枚，淋巴濾泡增生，大小不一，生發(fā)中心擴大;舌葉肝組織鏡下見:小片肝組織，局灶組織受擠壓，肝小葉結(jié)構(gòu)不清，多灶性的小血管呈網(wǎng)狀分布，可見胞膜下出血灶。病理診斷:① 膽囊慢性炎伴結(jié)石及淋巴結(jié)反應(yīng)性增生;② 舌葉部分肝組織鏡下見:肝細胞濁腫，肝竇大多受壓變窄，匯管區(qū)纖維組織增生，間質(zhì)炎細胞浸潤，以淋巴細胞為主。術(shù)后患者恢復(fù)順利，于2015年9月29日痊愈出院，1月后隨訪患者無特殊不適。

2 討論

OS的發(fā)病與免疫功能紊亂有關(guān)，推測其發(fā)病機制為: ① 當機體遇到精神刺激、感染或某種原因不明的始動因素刺激下，體內(nèi)免疫穩(wěn)定性被破壞，機體抗原特異性淋巴細胞發(fā)生異常，“禁株”細胞的失控使機體對正常組織處于免疫應(yīng)答狀態(tài)，T細胞被致敏為針對自身抗原的殺傷T細胞(TK)和輔助T細胞(TH)，淋巴細胞增生合成自身抗體;② 該種失控狀態(tài)下的免疫應(yīng)答可能并不針對單一自身抗原而涉及多器官或系統(tǒng)，自身抗體在不同的自體免疫中也不能排除有交叉或重疊位點的可能，可導(dǎo)致多種自身免疫疾病的重疊發(fā)生，也可導(dǎo)致多種結(jié)締組織病重疊發(fā)生［3］。

本例患者既往有成人斯蒂爾病、SS病史9年，甲減病史5年，一直進行規(guī)范治療，目前病情平穩(wěn)。該患者ANA陽性、AMA陽性，3種熒光核型同時存在，滴度較高，ANA核型為光滑核膜型.該熒光核型可見于PBC、自身免疫性肝炎(AIH)等疾病;細胞核少點型主要見于SS、PBC或其他自身免疫性疾病(AID)患者;線粒體樣胞漿粗顆粒型可見于AMA，該抗體對PBC具有較高的敏感性和特異性，陽性率可達95%。抗著絲點蛋白抗體(ACA)是SSC的亞型CREST綜合征的特異性抗體，陽性率可達80%～98%，在未分化型的SSC患者血清中，ACA的陽性率約30.0%，且該抗體陽性與雷諾現(xiàn)象有密切關(guān)系［4］。因此，我們懷疑該患者應(yīng)是一個風(fēng)濕免疫性疾病的多重重疊綜合征。

目前，該患者血清ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、ALT、AST、膽紅素〔主要是直接膽紅素(DBIL)〕、總膽汁酸(TBA)等肝功能相關(guān)指標正常。病理檢查部分舌葉肝組織未下PBC的診斷。究其原因可能有:① 腹腔鏡膽囊切除術(shù)中的取材有限，不能全面反映患者的整個肝臟情況;② 本例患者成人斯蒂爾病、SS病史9年，長期口服硫酸羥氯喹、潑尼松、來氟甲特、甲氨蝶呤等藥物，對PBC也有一定治療作用，因而患者目前尚無肝功能的損傷;③ PBC是一種慢性進展性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，可分為臨床前期、無癥狀期、癥狀期和肝功能不全期。臨床前期的特征為血清及膽管上皮細胞存在AMA，但是無癥狀，肝功能生化指標也正常;繼而發(fā)生肝功能生化指標異常，但可保持多年無癥狀;絕大多數(shù)未經(jīng)治療的患者會逐漸發(fā)生乏力、皮膚瘙癢以及食管-胃底靜脈曲張、外周水腫等癥狀并最終發(fā)展至肝功能不全，表現(xiàn)為黃疸進行性加重、肝性腦病等。各期的持續(xù)時間因人而異，相繼發(fā)生，但相鄰各期難以截然分開。

在臨床實際工作中，我們也碰到過多例以“黃疸原因待查”收入院的病例，血清總蛋白(TP)、ALB、ALP、γ-GT、ALT、AST、總膽紅素(TBIL)、DBIL、TBA等肝功能相關(guān)指標均明顯異常，根據(jù)PBC的臨床分期已到肝功能不全期。近年來，由于實驗室檢測技術(shù)的不斷提高，更多患者在疾病的早期即得以診斷，并應(yīng)用熊去氧膽酸(UDCA)治療，預(yù)后效果顯著。因此，早期診斷、早期治療是PBC預(yù)后的關(guān)鍵。

近年來，全世界范圍內(nèi)報道PBC的發(fā)病率增加［5］，國內(nèi)PBC和AIH的病例報道增多，發(fā)病率亦有增加的趨勢［6］。AIH的診斷原則上是一個排除性診斷,在有典型組織學(xué)改變的基礎(chǔ)上,還必須綜合分析臨床和生化特點,血清自身抗體和免疫球蛋白水平等。1993年，國際自身免疫性肝炎組織首次提出AIH診斷積分系統(tǒng)，1999年進行了修改，2008年簡化了該積分系統(tǒng)，兩種積分系統(tǒng)對AIH均有較大診斷價值［7］。PBC的病情發(fā)展因人而異，一些病人可以保持10～15年無癥狀，而另一些可以在診斷后3年惡化。PBC的預(yù)后與疾病分期密切相關(guān)。AMA是PBC的主要標記性抗體［7］，目前已發(fā)現(xiàn)AMA有9種亞型，在很多疾病如藥物性肝損害、心肌病、SLE以及一些感染如結(jié)核、丙型肝炎和梅毒等均可出現(xiàn)，其中抗M2、M4、M8、M9與PBC密切相關(guān)，尤其M2亞型對PBC的診斷更特異，其敏感度為95%～98%，特異度為86%～97%［8］，因而，該抗體是診斷PBC的一個靈敏而特異的診斷指標。另一項重要抗體ANA在PBC患者中的陽性率為50.0%，尤其在AMA陰性時可作為其診斷的一個重要指標［8］。ANA中抗GP-210抗體是PBC高度特異性抗體，并且與疾病嚴重性密切相關(guān)，可成為判斷預(yù)后的指標［10］，抗GP-210抗體陽性的PBC患者進展為肝衰竭的發(fā)生率明顯大于抗GP-210抗體陰性的PBC患者［11］。ANA中的抗SP-100抗體和抗早幼粒細胞性白血病(PML抗體)兩者均見于PBC。近年來，許多文獻報道ACA出現(xiàn)在PBC患者中陽性率可達10%～50%，并且認為與PBC的預(yù)后有關(guān)。與硬皮病相同，抗著絲點蛋白CENP-B也是PBC患者中最主要的抗原成分。

綜合病史，結(jié)合目前的實驗室檢查，經(jīng)相關(guān)學(xué)科會診，該例患者最終確診為成人斯蒂爾合并SS、甲減、SSC、潰瘍性結(jié)腸炎、PBC重疊綜合征，目前，該患者正在進一步隨訪中。

1 Fernández A，Quintana G， Matteson EL， et al. Lupus arthropathy: historical evolution from deforming arthritis to rhupus. Clin Rheumatol，2004，23:523-526.

2 張源潮，付敏，王冬.重疊綜合征基礎(chǔ)研究概述.山東醫(yī)藥，2010，50:106-107.

3 羅洋，向明明，張琬，等 病重疊綜合征1例.臨床皮膚

4 李永哲，胡朝軍，周仁芳:人民衛(wèi)生出版社，2014.

5 Lazaridis KN， Talwalkar biliary cirrhosis: incidence， pJ Clin Gastroenterol，2007，41

6 涂傳濤，韓冰，張順財. 征:一項回顧性研究.胃腸病9.

7 仲人前，楊再興.幾種常 展望.實用檢驗醫(yī)師雜志，201

8 Leuschner U. Primary bgnosis. Clin Liver Dis，2003，7:

9 Muratori P， Granito A， disease 2007. Mol Aspects Med，2008，29:96-102.

10 Worman HJ， Courvalin JC. Antinuclear antibodies specific for primary biliary cirrhosis. Autoimmun Rev，2003，2:211-217.

11 Invernizzi P， Selmi C， Ranftler C， et al. Antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis，2005，25:298-310.

12 Nakamura M， Shimizu-Yoshida Y， Takii Y， et al. Antibody titer to gp210-C terminal peptide as a clinical parameter for monitoring primary biliary cirrhosis. J Hepatol，2005，42:386-392.

(本文編輯:李銀平)

655000 云南曲靖，曲靖市第二人民醫(yī)院檢驗科(白志瑤 尹春瓊)，消化內(nèi)科(周文艷)，風(fēng)濕免疫科(張英)

白志瑤，Email:bzy3339399@sohu.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2016.04.019

2016-01-13)