陳 樣 綜述，勾紅峰 審校

(四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610041)

白介素-7與腫瘤關(guān)系的研究進展

陳 樣 綜述，勾紅峰 審校

(四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院腫瘤中心，四川 成都 610041)

白介素-7 (IL-7) 是一種分子量約為25 kD的糖蛋白，最早于1988年由Whitlock等在小鼠骨髓培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)[1]。人IL-7基因位于8 q12～13處，編碼基因全長1589 bp，IL-7蛋白含有152個氨基酸。IL-7主要由胸腺和骨髓基質(zhì)細胞分泌，其他如角質(zhì)化細胞、成纖維細胞、濾泡狀樹突狀細胞、胎兒肝細胞以及黏膜淋巴樣組織等也可分泌。

1 IL-7的生物學(xué)特性

IL-7具有廣泛的免疫效應(yīng)。最初發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中IL-7是一種支持前體B淋巴細胞和原B淋巴細胞生長的細胞因子[1]，后來進一步發(fā)現(xiàn)IL-7也是小鼠T淋巴細胞發(fā)育及T淋巴細胞穩(wěn)態(tài)維持的關(guān)鍵細胞因子。在人類，同樣發(fā)現(xiàn)IL-7可促進B淋巴細胞增殖[2]，但更為重要的是IL-7參與胸腺細胞分化成熟，是T細胞發(fā)育、增殖、穩(wěn)態(tài)平穩(wěn)及T細胞功能正常發(fā)揮所必需的細胞因子[3，4]。

目前知道，IL-7除了對骨髓、胸腺中樞性T細胞發(fā)育有促進作用外，同時也是幼稚CD4、CD8雙陽性T淋巴細胞及記憶性T淋巴細胞生存及穩(wěn)態(tài)擴增必需的細胞因子[5]。在T細胞離開胸腺后，IL-7對于維持外周T細胞的增殖及穩(wěn)態(tài)也起著重要作用。IL-7持續(xù)信號介導(dǎo)的抗凋亡以及協(xié)同刺激反應(yīng)對幼稚T細胞的生存至關(guān)重要。當(dāng)T細胞活化后，其IL-7Rα表達下調(diào)，阻止IL-7繼續(xù)作用于這些細胞。雖然IL-7R廣泛表達于T淋巴細胞，但是IL-7優(yōu)先作用于一些特異的T細胞亞群。通常IL-7對CD8+T細胞的作用強于CD4+T細胞，其可能通過活化Jak-STAT 和 PI3K信號通路而刺激CD8+T細胞增殖[6]，并可以延長記憶CD8+T細胞壽命[7]。在動物模型及臨床研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)IL-7R表達非常低，推測IL-7對Treg細胞影響較小[8]。

IL-7除對淋巴細胞的發(fā)育、增殖及功能發(fā)揮起重要作用外，對其他細胞系的分化也起著重要作用。IL-7可以影響樹突細胞的發(fā)育和功能，可以動員髓系細胞。IL-7也是從相應(yīng)骨髓前體細胞分化為未成熟的樹突狀細胞所必需的。IL-7是淋巴樹突狀細胞以及單核樹突狀細胞發(fā)育的協(xié)同因子。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-7與胸腺NK細胞(IL7Rα+CD11b-Ly49low)的小鼠發(fā)育有關(guān)。胸腺NK細胞的功能主要在于細胞因子的分泌而非細胞殺傷作用[9]。另外，單核細胞也可表達IL-R。IL-7還是單核細胞活化的重要協(xié)同因子，誘導(dǎo)單核-巨噬細胞分泌多種細胞因子，較高濃度時，IL-7還能增強單核細胞的細胞毒作用。

2 IL-7與腫瘤

基于IL-7對不同亞群T淋巴細胞及抗原呈遞細胞獨特的生物學(xué)特性，提示IL-7可能被用于腫瘤治療。已有大量研究發(fā)現(xiàn)IL-7可與腫瘤疫苗、多種細胞因子、生物活性物質(zhì)發(fā)生協(xié)同作用，產(chǎn)生強大的抗腫瘤作用。

2.1 IL-7抗腫瘤機制 IL-7可通過多種機制增強抗腫瘤免疫反應(yīng)[3]。IL-7聯(lián)合腫瘤疫苗、腫瘤過繼免疫治療，可加強抗原特異性T淋巴細胞反應(yīng)，從而增強抗腫瘤效果[10～13]。腫瘤抗原一般免疫原性較弱，在接種腫瘤疫苗后聯(lián)用IL-7，可以增強CD4+和CD8+效應(yīng)性T細胞以及CD8+記憶性T細胞的反應(yīng)，尤其增強亞優(yōu)勢抗原特異性T淋巴細胞反應(yīng)，從而增強腫瘤抗原的免疫原性。在其他免疫治療研究中聯(lián)合使用IL-7時還發(fā)現(xiàn)，IL-7可以增加活化的樹突狀細胞[14]。

IL-7還可以對抗免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，加強抗腫瘤的免疫反應(yīng)，主要機制包括：促進Th17細胞的分化，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的表達，抑制TGF-β信號通路以及解除Treg細胞對效應(yīng)性T細胞的抑制[15]。TGF-β是一個多功能的細胞因子，對機體的免疫系統(tǒng)有廣泛的抑制作用，是腫瘤免疫逃逸的最主要的調(diào)控者。IL-7與TGF-β作用相互拮抗，IL-7可以通過誘導(dǎo)SMAD泛素化調(diào)劑因子2的表達而下調(diào)TGF-β[10]。抑制TGF-β可以增強抗腫瘤的免疫反應(yīng)，從而抑制腫瘤的生長。推測IL-7可以通過下調(diào)TGF-β，增強效應(yīng)T細胞的作用而增強抗腫瘤免疫反應(yīng)[10]。Treg細胞是主要的腫瘤免疫抑制細胞。研究發(fā)現(xiàn)，IL-7不引起Treg細胞增殖，甚至降低Treg細胞[8]。改善或解除腫瘤免疫抑制狀態(tài)而提高機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)是目前腫瘤免疫治療研究的熱點。IL-7對免疫抑制狀態(tài)的對抗作用在腫瘤的免疫治療中有很好的應(yīng)用前景。

2.2 IL-7抗腫瘤作用的動物研究 目前IL-7對腫瘤的影響研究主要通過兩種治療方式，一種是通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，使腫瘤細胞轉(zhuǎn)染IL-7，進一步觀察其對腫瘤細胞致瘤性及免疫微環(huán)境的影響。另一種即給予外源性的IL-7，觀察其對腫瘤的影響。動物實驗發(fā)現(xiàn)，通過基因治療技術(shù)轉(zhuǎn)染了IL-7的漿細胞瘤、膠質(zhì)瘤、惡性黑色素瘤等腫瘤細胞系致瘤性降低，并伴隨CD4+或者CD8+T細胞數(shù)量增多及活性增強[3]。為了提高這些反應(yīng)，還可以同時轉(zhuǎn)染一些共刺激因子。在肺癌模型，轉(zhuǎn)染了IL-7基因的腫瘤細胞與活化的樹突狀細胞一起注射，對腫瘤的抑制作用顯著高于單獨注射轉(zhuǎn)染了IL-7基因的腫瘤細胞。應(yīng)用IL-7基因治療惡性黑色素瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤顯示出一定的效果。

局部或者全身給予IL-7是另外一種治療方式，也觀察到IL-7可以通過增強抗腫瘤免疫反應(yīng)而具有抗腫瘤活性[10，14，16]。然而，IL-7單獨使用時其抗腫瘤療效不明顯，在與其他抗腫瘤治療聯(lián)合使用時，則顯示明顯的協(xié)同效果[10，14，16]。我們自己的研究也發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌的小鼠模型中IL-7單獨使用時療效不顯著，但當(dāng)與化療藥物奧沙利鉑聯(lián)用時可顯著提高抗腫瘤療效，且誘導(dǎo)抗腫瘤的免疫反應(yīng)[17]。在腫瘤疫苗誘發(fā)免疫反應(yīng)后給予IL-7治療，發(fā)現(xiàn)小鼠腫瘤生長減緩，生存明顯延長，并伴隨IL-6因子升高，Th17細胞分化增強。此外，在腫瘤疫苗誘發(fā)免疫反應(yīng)后給予IL-7可以下調(diào)具有抑制T細胞活性的泛素鏈接酶Casitas B系淋巴瘤b，上調(diào)對TGF-β通路有抑制作用的泛素鏈接酶Smurf2。而單獨使用IL-7的時候盡管誘導(dǎo)了T細胞的穩(wěn)態(tài)增殖，但不足以誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)[10]。IL-7/HGFbeta混合因子有顯著的抗腫瘤作用，接受IL-7/HGFb治療的小鼠腫瘤微環(huán)境中CD4+T細胞，CD8+T細胞以及活化的樹突狀細胞增多[14]。IL-7與IL-12或者IL-21有協(xié)同抗腫瘤作用，聯(lián)合治療可以顯著增加細胞毒性T細胞的功能[18]。IL-7與輻照后的分泌GM-CSF的腫瘤細胞免疫治療聯(lián)合使用時，可以增強抗腫瘤活性。荷瘤小鼠腫瘤引流區(qū)淋巴結(jié)及脾臟活化的樹突狀細胞及T細胞增多，腫瘤微環(huán)境中活化的效應(yīng)T細胞增多[16]。

2.3 IL-7抗腫瘤作用的臨床研究 目前已通過重組技術(shù)生產(chǎn)了重組人IL-7(rhIL-7)。多個rhIL-7的臨床試驗正在進行中，涉及的疾病有腫瘤、先天性CD4+T細胞缺乏、慢性病的感染(HIV、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒)以及造血干細胞移植等。在已結(jié)束的rhIL-7治療晚期腫瘤[8，19，20]及HIV[21，22]的多個I期臨床試驗證實，rhIL-7沒有明顯的毒性反應(yīng)，安全性好，使用后體內(nèi)CD4+及CD8+細胞明顯增多。常見的毒副反應(yīng)有：低熱，乏力，一過性的肝酶升高，注射部位的輕度皮疹及硬結(jié)。沒有發(fā)現(xiàn)IL-2等細胞因子常見的明顯的毛細血管滲漏綜合征及其他急性毒性反應(yīng)，大部分患者都能在門診接受治療。Rosenberg等的I期臨床試驗中，4組晚期腫瘤患者分別接受了3，10，30和60 μg/kg的rIL-7，每3天一次，共8次，CD4+、CD8+T細胞數(shù)量隨著rIL-7劑量增多而增加，而B細胞、NK細胞及Treg細胞沒有改變[8]。在另一個IL-7的I期臨床試驗中，16個耐藥的晚期腫瘤患者接受了rIL-7治療，CD4+、CD8+細胞數(shù)量也是隨著rIL-7劑量增加而增多，而Treg細胞沒有明顯變化，CT檢測未見胸腺長大?；颊吣褪苄院?，而且其對T細胞的作用與患者年齡無關(guān)[19]。Sportes等[20]的I期臨床研究中，顯示了同樣的安全性，雖然rIL-7的半衰期為6～10小時，但其生物學(xué)效應(yīng)持續(xù)的時間遠超出循環(huán)rIL-7回到基線水平的時間。T細胞的增殖與IL-7Rα表達相關(guān)，上述研究發(fā)現(xiàn)，在給予rIL-7治療后7天，IL-7Rα表達顯著下降，這提示機體設(shè)置了一個內(nèi)置的安全閥，通過調(diào)節(jié)IL-7Rα表達，防止IL-7誘導(dǎo)過度的淋巴細胞增殖。綜上所述，多個I期臨床試驗都顯示在人體rIL-7安全性好，可誘導(dǎo)CD8+T細胞、CD4+T細胞，而不增加Treg細胞。這為rIL-7臨床用于治療腫瘤提供了進一步研究的依據(jù)。

2.4 IL-7與IL-2抗腫瘤作用比較 IL-7與IL-2的生物學(xué)活性在某些方面具有相似之處，兩者均對不同T 細胞亞群的生長和分化有著重要的作用。研究顯示IL-7與IL-2一樣具有抑制腫瘤生長的特性。IL-2 是目前公認具有較強抗腫瘤作用的細胞因子之一，已用于臨床惡性腫瘤的治療，但是IL-2的不良反應(yīng)使其臨床應(yīng)用受到一定限制。雖然目前rhIL-7臨床應(yīng)用經(jīng)驗少，但多個I期臨床實驗顯示rhIL-7安全性好，多數(shù)病人耐受良好。而且IL-2可能增加免疫抑制細胞Treg細胞，而IL-7不會引起Treg細胞增殖，甚至可能降低Treg細胞[8]。我們推測IL-7可能具有比IL-2更為廣泛的臨床應(yīng)用前景。

2.5 IL-7可能促進淋巴惡性腫瘤生長 但是，IL-7可能介導(dǎo)惡性前B細胞的生存與增殖[23]。雖然在B細胞來源的惡性腫瘤中尚未發(fā)現(xiàn)IL-7R遺傳突變，但是在人類前體B細胞淋巴細胞白血病患者中有15%出現(xiàn)了ESLPR突變，提示IL-7/IL-7 Rα信號通路軸可能與白血病的形成有關(guān)[24]。這提示IL-7可能促進淋巴惡性腫瘤生長，對來源于淋巴細胞的惡性腫瘤應(yīng)避免使用IL-7。

3 小結(jié)

在正常人群，IL-7可以維持T細胞池的動態(tài)平衡。除此之外，IL-7具有強有力的免疫調(diào)節(jié)及重建作用，可以增強疫苗及過繼治療療效。鑒于IL-7特殊的廣泛的生物學(xué)特性，IL-7現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于骨髓移植、SCID、腫瘤及感染等治療的研究中。腫瘤動物模型中IL-7可顯著提高效應(yīng)性T細胞，降低TGF-β及Treg細胞，顯示了良好的抗腫瘤作用，特別是與其他免疫治療聯(lián)用的時候。針對晚期腫瘤，rhIL-7的I期臨床研究顯示rhIL-7用于人體是安全的，耐受性好，而且可以引起有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。IL-7治療腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究都顯示了很好的應(yīng)用前景，值得我們進一步的深入研究。

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Reseach progress on the relationship between Interleukin-7 and tumor

CHEN Yang，GOU Hong-feng

2015-12-11；

2016-04-12)