曾 媛， 包春容， 唐 勇， 劉 劍， 秦大蓮*， 陳海霞， 蘭 才（.四川醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室，四川瀘州646000；.四川醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川瀘州646000）

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荔枝核提取物對(duì)2型糖尿病大鼠認(rèn)知障礙的改善

曾 媛1， 包春容1， 唐 勇2， 劉 劍1， 秦大蓮1*， 陳海霞1， 蘭 才1
（1.四川醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室，四川瀘州646000；2.四川醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院，四川瀘州646000）

摘要：目的 研究荔枝核提取物對(duì)2型糖尿病（T2DM）大鼠認(rèn)知障礙的改善，并初步探討其機(jī)制。方法 高脂高糖高蛋白飼養(yǎng)大鼠8周后，腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ，27 mg/kg）制備2型糖尿病大鼠模型；Morris水迷宮測大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力；血糖儀測血糖；ELISA檢測試劑盒測定造模T2DM大鼠血清胰島素含有量。放射免疫法測大鼠海馬組織和血清中β-淀粉樣蛋白（Aβ）含有量；HE及免疫組化染色（SABC法），光鏡觀察大鼠海馬神經(jīng)元損傷及Tau蛋白的表達(dá)情況，軟件計(jì)算Tau表達(dá)的積分光密度值（IOD）。結(jié)果 成功制備T2DM大鼠模型。0.69、1.39和2.78 g/kg荔枝核提取物（低、中、高劑量）組與模型組相比，其大鼠的逃避潛伏期時(shí)間均減少（P＜0.05，P＜0.01），大鼠在平臺(tái)象限所停留的時(shí)間均延長（P＜0.05），高劑量組大鼠跨越平臺(tái)的次數(shù)增多，在平臺(tái)象限游程百分比增加（P＜0.05）；與模型組相比，各劑量組均可降低海馬Aβ含有量以及血清Aβ和胰島素含有量（P＜0.01）。光鏡下，模型組大鼠海馬神經(jīng)元排列疏松且不規(guī)則，胞漿核固縮；各劑量組可不同程度改善神經(jīng)元的受損情況。T2DM認(rèn)知障礙大鼠海馬神經(jīng)元胞漿出現(xiàn)大量的棕黃色沉積顆粒，高、中劑量組可減少胞漿棕褐色顆粒沉積。結(jié)論 荔枝核提取物可明顯改善T2DM大鼠認(rèn)知障礙。其機(jī)制可能與其改善胰島素抵抗，減輕高胰島素血癥所致的海馬神經(jīng)元損傷、Aβ沉積及Tau蛋白異常磷酸化有關(guān)。

關(guān)鍵詞：荔枝核提取物；2型糖尿??；認(rèn)知障礙；Aβ；Tau蛋白

2型糖尿?。═2DM）是全球最常見的慢性病之一，其主要的危害是引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如糖尿病腎病、心血管疾病、中樞神經(jīng)病變等［1］。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)［2］，2型糖尿病患者常存在認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶能力降低。研究發(fā)現(xiàn)［3］T2DM患者的胰島素抵抗致腦內(nèi)的Aβ沉積和Tau蛋白的過度磷酸化，而Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化被認(rèn)為是認(rèn)知功能障礙的主要因素。荔枝核作為一種中藥，《本草綱目》記載，可“食之止煩渴”，近代研究報(bào)道，荔枝核可改善胰島素抵抗、降血糖、抗氧化等［4-6］。荔枝核能否通過改善胰島素抵抗，減少腦內(nèi)Aβ沉積和Tau蛋白過度磷酸化，進(jìn)而改善T2DM患者的認(rèn)識(shí)障礙，國內(nèi)外報(bào)道甚少。為此，本研究通過制備大鼠T2DM胰島素抵抗認(rèn)知障礙模型，觀察荔枝核提取物對(duì)T2DM大鼠認(rèn)知功能的改善及可能途徑，為以改善胰島素抵抗作為T2DM并發(fā)認(rèn)識(shí)障礙的治療策略提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)，亦為增添荔枝核新的藥理作用及臨床應(yīng)用提供參考。

1 材料和方法

1.1 動(dòng)物 雄性SD大鼠，體質(zhì)量180～220 g，四川醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物科提供，合格證號(hào)2010 -200。

1.2 主要藥物及試劑 荔枝核提取物由四川醫(yī)科大學(xué)藥研所提供，每1 g含原生藥5.405 g，臨用時(shí)用溫水配成質(zhì)量濃度為69、139、278 mg/mL的混懸液。鹽酸多奈哌齊（東北制藥總廠，批號(hào)20070621），臨用時(shí)以溫水配成0.008%的混懸液。注射用鏈脲佐菌素1 g/瓶（美國Sigma公司）；Aβ放射免疫分析藥盒、血清胰島素放射免疫分析藥盒（北京解放軍總院）；Tau蛋白檢測試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司）；Morris水迷宮系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）；圖像分析儀（成都電子科技大學(xué)金盤公司多媒體圖像研究所研制）。

1.3 主要方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物篩選 Morris水迷宮法篩選，篩選出正常組大鼠，除12只大鼠普通飼料飼養(yǎng)為正常組外，其余大鼠100只，用高脂高糖高蛋白飼料飼養(yǎng)復(fù)制動(dòng)物模型（T2DM模型組88只）。

1.3.2 T2DM大鼠模型建立、認(rèn)知障礙大鼠篩選、大鼠分組及給藥 正常組大鼠用普通飼料飼養(yǎng)，T2DM模型組大鼠用高脂高糖高蛋白飼料飼養(yǎng)［7］8周，每間隔2周稱量1次體質(zhì)量，觀察其生長的基本情況。大鼠飼養(yǎng)8周后，T2DM模型組腹腔注射27 mg/kg鏈脲佐菌素，正常飼養(yǎng)組腹腔注射等容量檸檬酸緩沖液，72 h后剪尾取血，血糖儀測血糖。眼底靜脈叢取血，制備血清，ELISA檢測試劑盒測定血清胰島素含有量。判斷T2DM模型是否成功，造模成功后，各組大鼠繼續(xù)按上述方法飼養(yǎng)，每周稱體質(zhì)量1次，4周后，根據(jù)文獻(xiàn)［8］Morris水迷宮篩選認(rèn)知障礙大鼠。將存在認(rèn)知障礙的T2DM大鼠隨機(jī)分為模型組（12只），0.42 mg/kg鹽酸多奈哌齊組（12只），0.69、1.39、2.78 g/kg荔枝核提取物組（每組12只），正常飼養(yǎng)組作為空白對(duì)照。各用藥組每天上午10點(diǎn)對(duì)大鼠進(jìn)行灌胃給藥，1次/d，模型組和正常組每天上午同一時(shí)間點(diǎn)灌胃給予等容量生理鹽水，連續(xù)4周。

1.3.3 Morris水迷宮測試大鼠學(xué)習(xí)記憶能力 大鼠最后一次灌胃給藥后1 h，根據(jù)文獻(xiàn)［9］，前1～5 d通過對(duì)大鼠進(jìn)行定位航行實(shí)驗(yàn)，記錄各組大鼠逃避潛伏期。第6天開始，對(duì)大鼠進(jìn)行空間探索實(shí)驗(yàn)，測定大鼠在120 s內(nèi)跨過虛擬平臺(tái)的次數(shù)，以及撤去平臺(tái)后在平臺(tái)象限的游泳時(shí)間和在平臺(tái)象限游泳距離所占總游程的百分比。

1.3.4 血清胰島素和Aβ及海馬Aβ含有量測定 水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，每組隨機(jī)抽取8只大鼠，用1%戊巴比妥鈉（0.4 mL/kg）進(jìn)行大鼠的腹腔注射麻醉，腹主動(dòng)脈取血，制備血清用于Aβ檢測和胰島素檢測。每組大鼠取血后，立即斷頭取腦，分離海馬進(jìn)行勻漿，制備5%的海馬組織勻漿，采用放射性免疫法檢測Aβ含有量。

1.3.5 光鏡觀察大鼠海馬神經(jīng)元損傷情況及海馬神元Tau蛋白表達(dá) 每組隨機(jī)取2只大鼠，分離出海馬組織后，置于4%多聚甲醛中固定，采用常規(guī)石蠟包埋，用HE染色及免疫組織化學(xué)染色（SABC法）切片染色，每張切片在光學(xué)顯微鏡下觀察大鼠的海馬神經(jīng)元損傷情況以及CA1區(qū)Tau蛋白的表達(dá)變化，并拍照。低倍鏡下（×100）找CA1區(qū)域，此區(qū)域的錐體細(xì)胞層是Tau蛋白表達(dá)最為明顯的地方。高倍鏡（×400）下觀察海馬組織CA1區(qū)的錐體細(xì)胞神經(jīng)元損傷情況及Tau蛋白的表達(dá)情況，采用Image pro p1us 6.0分析軟件計(jì)算Tau表達(dá)的平均積分光密度值（IOD）。

2 結(jié)果

2.1 大鼠一般情況及死亡情況 高脂高糖高蛋白飼養(yǎng)期間，各組大鼠進(jìn)食量、飲水量、毛色、大小便及活動(dòng)情況基本無差異。腹腔注射STZ造模成功后，T2DM模型組大鼠的進(jìn)食量、飲水量及尿量逐漸增加。大鼠死亡2只。

2.2 大鼠血糖及血清胰島素含有量測定及T2DM大鼠模型判斷 2組大鼠在高脂高糖高蛋白飼養(yǎng)前，血糖及血清胰島素水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在高脂高蛋白高糖飼養(yǎng)8周與注射鏈脲佐菌素后72 h，正常組血糖及血清胰島素水平與高脂糖高蛋白飼養(yǎng)前比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。T2DM模型組大鼠血糖（22.93±3.76）mmo1/L及胰島素水平（44.23±5.21）μIU/L與高脂糖高蛋白飼養(yǎng)前比較顯著升高，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯（P＜0.05）；與正常組比較亦具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），模型組大鼠胰島素水平顯著高于正常組，根據(jù)HMOA公式（胰島素抵抗指數(shù)＝空腹血糖×空腹胰島素/22.5）計(jì)算出的胰島素抵抗指數(shù)顯示模型組HOMA-II（穩(wěn)態(tài)模型下測定胰島素抵抗指數(shù)）顯著高于正常組，模型組血糖＞11.1 mmo1/L，結(jié)果提示，T2DM胰島素抵抗大鼠模型制備成功。見表1。

表1 大鼠血糖及血清胰島素水平測定結(jié)果（±s）

表1 大鼠血糖及血清胰島素水平測定結(jié)果（±s）

注：與高脂高糖高蛋白飼料飼養(yǎng)前比較，*P＜0.05；與正常組比較，▲P＜0.05

高脂高糖高蛋白飼養(yǎng)前　　高脂高糖高蛋白飼養(yǎng)＋注射鏈脲佐菌素后血糖值/（mmo1·L-1）胰島素/（μIU·L-1）血糖值/（mmo1·L-1）胰島素/（μIU·L-1）組別胰島素抵抗指數(shù)正常組6.57±3.21　9.14±2.66　6.34±2.81　8.94±2.95　2.49±0.22模型組　6.33±3.01　8.57±3.18　22.93±3.76*▲　44.23±5.21*▲　47.46±2.98*▲

2.3 T2DM大鼠認(rèn)知功能檢測及判斷

2.3.1 定位航行實(shí)驗(yàn)結(jié)果 從圖1可見，在大鼠實(shí)行定位航行實(shí)驗(yàn)的前5 d中，各組大鼠的逃避潛伏期都在隨著時(shí)間的增加而呈下降趨勢，說明各組大鼠通過前5 d的訓(xùn)練均據(jù)有一定的學(xué)習(xí)記憶能力。前1～2 d，各組的逃避潛伏期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；第3～5天，T2DM模型組大鼠逃避潛伏期明顯高于正常組（P＜0.01）。

2.3.2 T2DM大鼠認(rèn)知功能判斷 癡呆模型的判斷標(biāo)準(zhǔn)為（B-A）/B%＞20%，在最后一次定位航行訓(xùn)練測試中，正常組的逃避潛伏期為A（24.65±2.65）s，T2DM模型組大鼠的逃避潛伏期為B（51.46±3.84）s，T2DM模型組經(jīng)計(jì)算其值為55.56%，表明T2DM大鼠繼續(xù)高脂高糖高蛋白飼養(yǎng)4周后，出現(xiàn)了明顯認(rèn)知功能障礙。

圖1 大鼠逃避潛伏期（±s）

2.4 荔枝核對(duì)T2DM大鼠認(rèn)知功能的影響 在測試5 d內(nèi)各組大鼠的逃避潛伏期都呈下降趨勢，模型組大鼠與對(duì)照組比較，逃避潛伏期時(shí)間明顯增長（P＜0.01）；各用藥組大鼠與模型組比較，逃避潛伏期時(shí)間均縮短（P＜0.05，P＜0.01），顯示治療藥物對(duì)大鼠有療效。荔枝核提取物各劑量組間比較，高劑量組的逃避潛伏期明顯縮短（P＜0.05，P＜0.01）。見圖2。

圖2 各組大鼠逃避潛伏期的比較（±s，n＝12）

由表2可見，模型組大鼠與正常組相比較，跨越平臺(tái)的次數(shù)明顯減少，撤去平臺(tái)后大鼠在原平臺(tái)象限停留的時(shí)間明顯縮短，模型組大鼠在平臺(tái)象限游程百分比明顯降低（P＜0.01）；各用藥組與模型組相比，均可增加大鼠在平臺(tái)象限所停留的時(shí)間（P＜0.05），高劑量組可使大鼠跨越平臺(tái)的次數(shù)和大鼠在平臺(tái)象限游程百分比均明顯增大（P＜ 0.05）。

表2 各組大鼠跨越平臺(tái)次數(shù)、平臺(tái)象限停留時(shí)間、臺(tái)象限游程百分比比較（±s，n＝12）

表2 各組大鼠跨越平臺(tái)次數(shù)、平臺(tái)象限停留時(shí)間、臺(tái)象限游程百分比比較（±s，n＝12）

注：與正常組比較，▲▲P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05

組別　　跨越平臺(tái)次數(shù)/次平臺(tái)象限停留時(shí)間/s平臺(tái)象限游程百分比/%正常組6.00±1.49　 36.12±7.08　 29.70±6.04模型組　1.80±1.32▲▲16.34±5.31▲▲15.90±3.45▲▲多奈哌齊組　4.00±1.16　 28.23±5.89　 28.40±5.82*荔枝核提取物低劑量組2.80±1.03　 22.32±3.02*　22.29±5.46荔枝核提取物中劑量組3.20±1.40　 24.92±3.13*　24.40±5.78荔枝核提取物高劑量組4.40±1.08*30.81±5.30*　27.10±5.38*

表3 各組大鼠血糖值、胰島素、血清和海馬組織Aβ含有量（±s，n＝12）

表3 各組大鼠血糖值、胰島素、血清和海馬組織Aβ含有量（±s，n＝12）

注：與正常組比較，▲▲P＜0.01；與模型組比較，**P＜0.01；與荔枝核提取物低劑量組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別　　劑量/（g·kg-1）　　血糖值/ （mmo1·L-1）胰島素/ （μIU·mL-1）Aβ血清/（pg·mg-1）海馬組織/（nmo1·mg prot-1）正常組　　—6.34±2.81　8.94±2.95　1.66±0.35　0.12±0.03模型組　　—　24.35±3.30▲▲　42.41±4.88▲▲　10.36±1.54▲▲　0.65±0.03▲▲多奈派齊組　4.2×10-5　15.60±1.77**　36.19±3.95**　5.45±0.58**　0.51±0.04**荔枝核提取物低劑量組　0.69　14.74±1.50**　23.09±6.54**　4.65±0.60**　0.25±0.03**荔枝核提取物中劑量組　1.39　13.19±2.57**　20.04±4.93**　3.73±0.45**△　0.22±0.02**荔枝核提取物高劑量組　2.78　12.33±2.46**△　16.09±3.00**△△　2.54±0.59**△△　0.19±0.03**△

2.5 荔枝核提取物對(duì)大鼠血糖、血清胰島素水平、血清Aβ及海馬組織Aβ的影響 與正常組比較，模型組血糖值及血清胰島素含有量明顯增加（P＜0.01），血清Aβ含有量及海馬組織Aβ含有量明顯升高（P＜0.01）；模型組與各劑量給藥組比較，后者均能顯著降低大鼠血糖及血清胰島素含有量（P＜0.01），各劑量荔枝核提取物組大鼠血清Aβ含有量及海馬組織Aβ均降低（P＜0.01）。荔枝核提取物組與多奈派齊組相比，高、中劑量組降血糖作用更為明顯（P＜0.01）。荔枝核提取物組與正常組相比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表3。

2.6 大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷情況 光鏡（×400）下，正常組大鼠海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞排列整齊，細(xì)胞核核仁清晰可見，核大而圓。未見明顯的核固縮等神經(jīng)元變性受損的現(xiàn)象（圖3A）；模型組大鼠的海馬CA1區(qū)，細(xì)胞排列雜亂，細(xì)胞稀少，細(xì)胞形態(tài)呈不規(guī)則型或梭形，大量細(xì)胞出現(xiàn)胞體體積縮小，不同層度的核固縮的現(xiàn)象（圖3B）；各劑量給藥組組隨著荔枝核提取物劑量的增加，細(xì)胞排列越來越緊密有序，且數(shù)目增多，形態(tài)接近正常，胞核大而圓，核仁清晰（圖3C～F）。

2.7 大鼠海馬神經(jīng)元Tau表達(dá) Tau蛋白在光鏡下陽性表達(dá)判定標(biāo)準(zhǔn)為胞漿出現(xiàn)棕黃色顆粒。高倍鏡下，正常組大鼠海馬CA1區(qū)（圖4A），細(xì)胞胞漿有很少量棕黃色顆粒沉積，模型組大鼠海馬CA1區(qū)（圖4B），細(xì)胞胞漿呈強(qiáng)陽性表達(dá)明顯，出現(xiàn)大量棕黃色顆粒。各給藥組細(xì)胞胞漿棕黃色顆粒沉積均減少，尤其高劑量荔枝核提取物組減少的最為明顯（圖4C～F）。

模型組與正常組大鼠相比，模型組大鼠海馬神經(jīng)元Tau蛋白陽性表達(dá)的平均積分光密度值（IOD）明顯升高（P＜0.01），各用藥組與模型組相較，各用藥組海馬神經(jīng)元Tau蛋白陽性表達(dá)的平均積分光密度值明顯降低（P＜0.05）。見圖5。

3 討論

2型糖尿病作為一種慢性疾病可以引起機(jī)體多種改變，包括組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能等均可發(fā)生病變，而認(rèn)知障礙被認(rèn)為是慢性并發(fā)癥之一［10］。盡管2型糖尿病引起認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有大量的研究發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病的胰島素抵抗密切相關(guān)，胰島素抵抗導(dǎo)致Aβ的沉積和tau蛋白的磷酸化［11］。胰島素抵抗導(dǎo)致Aβ的沉積有以下幾種學(xué)說。一種認(rèn)為，Aβ的生成和清除受到胰島素抵抗的影響，胰島素抵抗可以通過Akt介導(dǎo)的磷酸化的糖元合成酶β-7激酶增加Aβ聚集和減少細(xì)胞外分泌物，從而使Aβ在細(xì)胞體內(nèi)聚集［12］。另外一種研究認(rèn)為，胰島素降解酶（insu1in degrading enzyme，IDE）是Aβ和胰島素的主要降解酶，當(dāng)胰島素抵抗時(shí)，胰島素和Aβ共同競爭IDE，使Aβ降解明顯受到抑制，從而加重Aβ沉積［13］。除此之外還有一種研究認(rèn)為，胰島素信號(hào)因?yàn)槭艿綋p傷而對(duì)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的糖原合酶激酶-3α（GSK-3α）的抑制作用減弱，從而使GSK-3增加，激活的GSK-3可激活淀粉前體樣蛋白γ分泌酶（APPγ），APPγ分泌酶可以使Aβ產(chǎn)生增加。胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路抑制Akt，從而增加GSK-3β的活性，從而導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化［14］。異常磷酸化的Tau蛋白喪失了與微管結(jié)合的生物學(xué)活性，并在神經(jīng)元內(nèi)異常聚集最終形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，增加氧化應(yīng)急反應(yīng)從而引發(fā)認(rèn)知功能障礙。荔枝核可改善胰島素抵抗、降血糖、抗氧化，因此，我們提出：荔枝核可能通過改善胰島素抵抗改善T2DM患者的認(rèn)知障礙。

圖3 各組大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元損傷情況（×400）

圖4 各組大鼠海馬Tau表達(dá)的變化

圖5 大鼠海馬Tau表達(dá)陽性表達(dá)的平均積光密度值（I0D）（±s，n＝12）

鑒于以上原因，本實(shí)驗(yàn)復(fù)制T2DM胰島素抵抗的認(rèn)知障礙大鼠模型，以荔枝核提取物干預(yù)，結(jié)果顯示：各劑量組的荔枝核提取物均能使大鼠的逃避潛伏期縮短（P＜0.05，P＜0.01），并且均能使T2DM大鼠在平臺(tái)象限所停留的時(shí)間延長（P＜0.05），2.78 g/kg荔枝核提取物組可增加T2DM大鼠跨越平臺(tái)的次數(shù)，增大在平臺(tái)象限游程所占總游程的百分比（P＜0.05）；各劑量荔枝核提取物均可降低海馬Aβ的含有量以及血清的胰島素和Aβ含有量，不同程度改善海馬神經(jīng)元損傷；高、中劑量荔枝核提取物組可減少神經(jīng)元Tau沉積。提示：荔枝核提取物可明顯改善T2DM大鼠認(rèn)知障礙。其機(jī)制可能與其改善胰島素抵抗，減輕高胰島素血癥所海馬神經(jīng)元損傷、Aβ沉積及Tau蛋白異常磷酸化有關(guān)。但荔枝核對(duì)T2DM大鼠認(rèn)知障礙的改善作用是否與其抗氧化、影響胰島素信號(hào)通路有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

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*通信作者：秦大蓮（1965—），女，教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向?yàn)槔夏晷约膊∷幬锖Y選。Te1：13518376093；E-mai1：qinda1ian@ sohu.com

作者簡介：曾 媛（1989—），女，碩士，研究方向?yàn)槔夏晷约膊∷幬锖Y選。Te1：18015757177，E-mai1：646450178@qq.com

基金項(xiàng)目：四川省科技廳資助項(xiàng)目（2008SZ0050）

收稿日期：2015-05-22

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.03.042

中圖分類號(hào)：I285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1001-1528（2016）03-0672-05