林玉姣　魏凱峰　付麗媛

南京中醫(yī)藥大學(xué)(南京 210029)

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·學(xué)術(shù)探討·

清熱解毒法對(duì)2型糖尿病炎癥因子的干預(yù)研究*

林玉姣魏凱峰△付麗媛

南京中醫(yī)藥大學(xué)(南京 210029)

摘要目的：探討清熱解毒治法在2型糖尿病炎癥學(xué)說(shuō)中的應(yīng)用進(jìn)展。方法：通過(guò)對(duì)近年來(lái)2型糖尿病炎癥學(xué)說(shuō)發(fā)病機(jī)制、清熱解毒治法的抗炎治療及中藥復(fù)方在2型糖尿病中的運(yùn)用予以綜述。結(jié)論：2型糖尿病是一種慢性低度炎癥性疾病。在病程中多伴有炎癥因子水平的升高，是炎癥過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因子。中醫(yī)藥在治療T2DM方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，清熱解毒法可以降低體內(nèi)炎癥因子，改善慢性炎癥狀態(tài)，為T(mén)2DM的治療提供了新的理論與方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。

主題詞糖尿病，2型/中醫(yī)藥療法清熱解毒劑/治療應(yīng)用炎癥因子

糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康的最重要的非傳染性疾病之一，據(jù)估計(jì)到2030年全球?qū)⒂?.5億糖尿病患者，其中90%為2型糖尿病(T2DM)[1]，其特征是胰島素抵抗和進(jìn)行性胰島β細(xì)胞衰竭?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，T2DM的發(fā)病機(jī)制與炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，是多種炎癥介質(zhì)及炎癥因子參與的慢性炎癥反應(yīng)，是一種自然免疫和亞臨床性的炎癥疾病[2-3]?，F(xiàn)代藥理研究表明抗炎治療可以改善T2DM患者糖代謝異常，運(yùn)用抗炎藥物控制慢性、亞臨床性炎癥已成為治療T2DM的新途徑，在降低炎癥因子水平上有一定的優(yōu)勢(shì)，但此類藥物的作用靶點(diǎn)單一，且毒副作用大，療效尚不能讓人滿意。而中醫(yī)藥治療本病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，通過(guò)辨證論治，從整體觀出發(fā)，多靶點(diǎn)、多途徑治療糖尿病，具有經(jīng)濟(jì)、方便、副作用少等優(yōu)勢(shì)，具有廣闊前景和應(yīng)用價(jià)值。梅君[4]通過(guò)分析總結(jié)60篇中醫(yī)藥治療T2DM的文獻(xiàn)，共涉及藥味134，其中清熱藥有19味，占總藥味比為14.18，居第二位，表明清熱解毒藥在T2DM治療方面占有重要地位。筆者現(xiàn)將近來(lái)清熱解毒治法對(duì)2型糖尿病炎癥因子干預(yù)研究進(jìn)展概述如下。

1炎癥因子致T2DM的作用機(jī)制T2DM是一種慢性炎癥性疾病，致炎因子持續(xù)存在并且損傷組織是發(fā)生慢性炎癥的根本原因。T2DM患者血液中常伴有C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子(TNF-ɑ)、白介素系列(IL-6)、瘦素、脂聯(lián)素[5]等炎癥因子水平的升高，而胰島素抵抗和糖耐量低減可歸咎于炎癥因子阻礙胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，也是導(dǎo)致糖脂代謝紊亂的主要原因，是胰島素抵抗的觸發(fā)因素。目前研究相對(duì)較多的炎癥致胰島素抵抗的途徑分別是IKK/NF-kB、JNK、SOCS-3通路[6-7]。炎癥因子致胰島素抵抗的關(guān)鍵部位是胰島素受體底物(IRS)，通過(guò)阻礙IRS酪氨酸磷酸酸化，致使胰島素的合成和分泌減少；同時(shí)可引起胰島β細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能障礙。而胰島素抵抗引起的糖脂代謝紊亂亦能反作用于胰島β細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，促進(jìn)炎癥因子分泌，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生[8]。因此，通過(guò)降低炎癥標(biāo)志物的分泌和表達(dá)，改善其對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響，目前已成為T(mén)2DM的重要治療手段。

2從“熱毒”論治糖尿病糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，在世界醫(yī)學(xué)史中，中醫(yī)學(xué)對(duì)其認(rèn)識(shí)最早，消渴病名首見(jiàn)于《素問(wèn)·奇病論》，文中有“此肥美之所發(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者，令人內(nèi)熱，甘者，令人中滿，幫其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”。這是最早關(guān)于 “熱”是消渴發(fā)病重要因素的記載，患者在病程中常表現(xiàn)出燥熱偏盛的特點(diǎn)?！鹅`樞·五臟》說(shuō)“五臟皆柔弱者，善病消瘴”，五臟虛弱，過(guò)食肥甘，情志失調(diào)，是引起消渴的原因，其中以陰虛體質(zhì)最易罹患，而內(nèi)熱是其主要病機(jī)。因此，傳統(tǒng)認(rèn)為 “陰虛為本，燥熱為標(biāo)”是消渴病的基本病機(jī)。根據(jù)消渴本虛標(biāo)實(shí)的病理基礎(chǔ)，其患者通常具有“熱”、“毒”的病理特點(diǎn)[9]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有“甘美肥胖，易患消渴”之說(shuō)。隨著現(xiàn)代生活水平的提高，人體嗜食肥甘，飲食不節(jié)，勞逸失調(diào)，脾失健運(yùn)，內(nèi)生濕熱，膏濁瘀結(jié)，毒邪郁積而成。韓永明等認(rèn)為熱火赤盛，郁結(jié)成毒是糖尿病的基本病機(jī)。周仲瑛教授認(rèn)為消渴病機(jī)可概括為邪盛為毒，邪久入深為毒，體虛邪張為毒，當(dāng)治以清熱解毒、化痰解毒，祛濕解毒等。

馮建華教授[10]認(rèn)為，炎癥因子屬中醫(yī)“內(nèi)生之毒”范疇，系因臟腑失調(diào)和氣血運(yùn)行不暢，未能及時(shí)、有效排除代謝產(chǎn)物使其留于體內(nèi)，造成人身?yè)p害的一類毒性物質(zhì)。T2DM患者多有肥胖，肥人多痰濕，而痰濕是低度炎癥發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ)[11]。脂肪組織對(duì)人體的糖脂代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用，脂肪細(xì)胞作為一種新型的內(nèi)分泌細(xì)胞，能分泌諸多種炎癥因子如白介素、瘦素、脂聯(lián)素等，能導(dǎo)致胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞損傷。同時(shí)，肥胖使血液中糖脂無(wú)從轉(zhuǎn)化而大量堆積于血液中，亦屬于中醫(yī)“毒邪”范疇。“熱毒”是貫穿T2DM始終的重要因素，既是致病之因，又是病理之果[12]。因此中醫(yī)臨床中將清熱解毒法作為T(mén)2DM及其并發(fā)癥的重要治法。

3清熱解毒法與抗炎治療清熱解毒法是用寒涼解毒作用的藥物為主方，以治療各種熱毒病癥的治法。清熱解毒方藥在治療中醫(yī)熱證范疇的感染性疾病中具有廣泛應(yīng)用，具有抗菌、抗病毒、抗內(nèi)毒素、提高免疫力等作用。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，臨床中對(duì)清熱解毒治法的運(yùn)用不再局限于感染性疾病，而逐步深入到許多慢性疾病中去，如代謝性疾病、腫瘤、慢性自身免疫性疾病等，其作用機(jī)理不僅在于抗菌抗病毒，更在于拮抗炎性細(xì)胞因子，抗氧自由基損傷和保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞，從而改善機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)[13]。運(yùn)用清熱解毒治法，可以起到祛除病邪的作用，使邪無(wú)所居，毒無(wú)從聚，諸多清熱解毒方藥可以降低體內(nèi)的炎癥因子，有效提高胰島素敏感指數(shù)，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，從而減輕T2DM的發(fā)生與發(fā)展。

綜上，我們認(rèn)為控制慢性、亞臨床炎癥，調(diào)節(jié)炎癥因子分泌和改善胰島素抵抗，可能是清熱解毒治法與炎癥學(xué)說(shuō)治療T2DM的共同作用機(jī)制。

4清熱解毒方藥在T2DM中的應(yīng)用周仲瑛教授治療T2DM的經(jīng)典方清消三熱飲(藥物組成：黃連、佩蘭、生地黃、天花粉、赤芍、丹參、澤蘭、鬼箭羽、太子參等)，主要藥物皆為清熱藥，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，清消三熱飲能降低糖尿病大鼠體重及空腹血糖，且其降糖作用無(wú)計(jì)量依賴性，能改善炎癥細(xì)胞因子C反應(yīng)蛋白及脂聯(lián)素的表達(dá)，改善胰島素表達(dá)。清消三熱飲中尤其重用黃連，清熱燥濕，瀉火解毒。黃連用于治療消渴最早見(jiàn)于孫思邈《千金方》，該書(shū)消渴門(mén)中應(yīng)用黃連的有10余處，其中的黃連丸、豬肚丸沿用至今[14]。現(xiàn)代藥理表明，黃連中含量最高的小檗堿(商品名是黃連素)具有顯著降低膽固醇、改善胰島素抵抗、抗炎作用[15]。其作用機(jī)理可能有以下幾方面：①黃連素有降低高胰島素血癥，增加胰島素生物活性的作用，可以提高機(jī)體抗氧化能力，清除自由基。②黃連素有抗升糖激素作用，能促進(jìn)胰島β細(xì)胞再生及修復(fù)。③黃連素具有與二甲雙胍相似的增加胰島素敏感性作用。④黃連素可以抑制線粒體功能，加速糖原分解并且激活A(yù)MPK信號(hào)通路[16]。

黃連作為諸多以清熱解毒為主要作用復(fù)方的主藥，對(duì)治療T2DM，降低炎癥因子起著重要作用。黃連解毒湯是清熱解毒法代表方，李麗等[17]通過(guò)觀察黃連解毒湯加味與二甲雙胍對(duì)初發(fā)T2DM患者胰島素抵抗及血清炎癥因子的影響得出，黃連解毒湯在降血糖、改善胰島素抵抗及降低血清炎癥因子(如IL-1β、IL-6、TNF-ɑ)方面具有更顯著的優(yōu)勢(shì)，表明黃連解毒湯有抗炎、改善胰島素抵抗的作用。此外，黃芩、葛根、苦瓜等有清熱解毒作用的單味中藥在治療2型糖尿上亦起著重要作用。

以上研究表明，清熱解毒法在中醫(yī)藥治療T2DM方面臨床應(yīng)用廣泛，效果較為顯著，為T(mén)2DM的治療開(kāi)辟了新的思路與方法。

5問(wèn)題與展望清熱解毒方藥在T2DM的治療中起到了一定的作用，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，毒副作用小，具有多靶點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)，適合糖尿病這種多系統(tǒng)損害的長(zhǎng)期治療，豐富了中醫(yī)藥治療T2DM的理論學(xué)說(shuō)。但目前研究尚有諸多不足，一方面，中醫(yī)藥對(duì)T2DM、炎癥及胰島素抵抗機(jī)制研究尚不夠深入，在今后的實(shí)驗(yàn)及臨床研究中需進(jìn)一步闡明炎癥發(fā)生及引起T2DM的具體分子機(jī)制。另一方面，以黃連素的臨究為例，娜仁其木格等[18]采用Cochne評(píng)價(jià)方法，篩選已發(fā)表的10篇關(guān)于黃連素治療T2DM的文獻(xiàn)，提示黃連素治療T2DM的研究例數(shù)少，許多實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施不規(guī)范，納入標(biāo)本不合格，為我們的研究敲響警鐘，今后應(yīng)合理實(shí)驗(yàn)，規(guī)范操作，實(shí)現(xiàn)大樣本、長(zhǎng)周期的臨床研究，明確中醫(yī)藥干預(yù)的臨床療效，體現(xiàn)中醫(yī)藥治療T2DM的特色與優(yōu)勢(shì)。

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(收稿2015-06-16；修回2015-07-20)

Heat-clearing detoxifying method and inflammation factors in Type 2 diabetes interwention study

Nanjing University of Chinese Medicine(nanjing 210029)Lin YujiaoWei KaifengFu Liyuan

ABSTRACTObjective:Carambola detoxification treatment in Type 2 diabetes mellitus inflammation theory application in progress.Methods:Based on the pathogenesis of Type 2 diabetes inflammation doctrine in recent years,heat-clearing and detoxifying treatment of anti- inflammatory treatment,and the application of traditional Chinese medicine compound in type 2 diabetes mellitus to be reviewed.Conclusion:Type 2 diabetes mellitus is a chronic low-grade inflammatory disease.In the course of disease often accompanied by higher levels of inflammatory markers,is an important regulatory factor of the inflammatoryprocess.Has the unique superiority of traditional Chinese medicine in treating type 2 diabetes mellitus,recent studies have shown that heat-clearing and detoxifying method can reduce body inflammation factors improve the state of chronic inflammation,for the treatment of type 2 diabetes has provided a new theory and method ,has broad application prospects.

KEY WORDSType 2 diabetes mellitus/Inflammation factorHeat-clearing and detoxifying prescription/therapeutic use

【中圖分類號(hào)】R587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.01.046

*江蘇省中醫(yī)藥管理局課題(LZ090961)

△通訊作者